Мониторинг микроальбуминурии как критерий эффективности коррекции "мягкой" артериальной гипертонии

Российский государственный медицинский университет, кафедра пропедевтики внутренних болезней п/ф.

Городская клиническая больница №4 г. Москвы.

В последние годы стало очевидно, что прогноз относительно жизни у больного с артериальной гипертонией (АГ) регламентируется не только уровнем подъемы артериального давления (АД), но и в значительной степени вовлеченностью в процесс органов-мишеней. На ранних этапах развития болезни речь идет о развитии клубочковой дисфункции, проявляющейся микроальбуминурией (МАУ). Клинический манифест дисфункции почечного кровотока (альбуминурия) предполагает адекватное назначение ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ), мочегонных, антагонистов рецепторов к ангиотензину II (АА II) и других препаратов, хорошо изученных в ходе многоцентровых исследований. Однако ранние стадии развития болезни, когда почечный кровоток еще далек от проявления клиническими признаками и выявляются только специальными функциональными методами исследования не изучены и не имеют четких рекомендаций по медикаментозной коррекции состояния.

В руководстве American College of Cardiology 1995 г. указано, что '... можно ожидать положительный эффект при назначении иАПФ, ?-блокаторов, антагонистов кальция". Официального руководства по коррекции МАУ в доступной литературе встретить не удалось.

Поэтому представляется интересным оценить органопротективный эффект терапии иАПФ или антагонистами кальция у больных "мягкой" АГ на начальных этапах развития болезни.

Материалы и методы.

Дизайн исследования. Исследование рандомизированное, открытое, трехэтапное, когортное (рис. 1).

Этап 1. Формирование популяции пациентов. Имеющих признаки "мягкой" АГ (контроль АД в положении сидя), отвечающих следующим требованиям:

Критерии включения:

Наличие "мягкой" АГ
Отсутствие клинических проявлений органной патологии
Эпизодическое медикаментозное лечение
Сохраненная работоспособность
Возраст 18-60 лет
Продолжительность подъемов АД более 1 года и менее трех лет
Неэффективные попытки коррекции стиля жизни

Критерии невключения:

Манифест органной патологии
Инвалидность
Регулярная терапия иАПФ или антагонистами кальция
Наличие сахарного диабета (СД)
Гломерулонефрит в анамнезе
Пиелонефрит в анамнезе
Инфаркт миокарда в анамнезе
Нарушение мозгового кровообращения в анамнезе
Гипертонические кризы

За период с 10.01.97 по 10.04.97 была сформирована популяция из 327 пациентов, отвечающих приведенным критериям.

Этап II. У всех пациентов, включенных в популяцию, определялся уровень МАУ за сутки.

Критерии включения:

20 мг/сут < Уровень МАУ < 300 мг/сут

Критерии невключения:

Отсутствие стойкой МАУ

Приведенным критериям соответствовали 97 пациентов с клинически значимым уровнем МАУ.

Этап III. В течение 120 часов больные не получали никакой гипотензивной терапии. При необходимости экстренного приема препарата пациент переводился на повторное прохождение 120-часового "чистого" периода.

Через 120 часов пациент рандомизировался в одну из 2-х клинических групп.

Рандомизация осуществлялась по таблице случайных чисел. Четное число соответствовало включению пациента в группу получавших Эналаприла малеат (Ренитек) 48 пациентов; нечетное число -- включение в группу получавших фелодипин (Плендил) -- 49 пациентов. Целью гипотензивной терапии был уровень АД < 138/83 мм.рт.ст., который достигался пошаговой титрацией дозы препарата.

Титрация дозы. Титрация Эналаприла. Первая ступень -- стартовая доза соответствовала 5 мг препарата и назначалась 1 раз в день вечером. Вторая ступень -- 10 мг (5 мг препарата 2 раза в сутки). Третья ступень -- 10 мг (5 мг 2 раза в сутки) и 12,5 мг гипотиазида однократно в сутки. Четвертая ступень -- 15 мг Эналаприла (10 мг утро и 5 мг вечер) и 12,5 мг гипотиазида.

Титрация Фелодипина. Первая ступень -- стартовая доза 5 мг однократно в сутки утром. Вторая ступень -- 5 мг препарата утром и 12,5 мг гипотиазида. Третья ступень -- 10 мг Фелодипина утром и 12,5 мг гипотиазида.

Интервал между ступенями -- 5-7 суток.

Пациенты. Не достигшие в ходе титрации стойкого уровня АД < 140/85 мм.рт.ст. из исследования исключались.

Динамическое наблюдение. По завершению периода титрации наблюдение проводилось на 3, 6, 12 месяц терапии и включало в себя физикальный осмотр, определение уровня МАУ. Пациенты, имеющие комплаенс препарата менее 80% исключались из исследования.

Суммарно наблюдение составило 92 пациенто-лет. Идея проведения исследования одобрена Этическим Комитетом РГМУ.

Инструментально-лабораторное обследование.

МАУ определяли по стандартной методике иммунохимическим методом.

Измерение АД проводилось ртутным манометром в положении больного сидя после пятиминутного отдыха на рабочей руке трижды с интервалами в 2 минуты и вычислением среднего АД.

Клиническая характеристика исследуемой когорты представлена в таблице 1.

Таблица №1. Клиническая характеристика исследуемой когорты.

Данные, приведенные в таблице 1, показывают, что подавляющим большинством пациентов были мужчины. Курение и ожирение (оценивалось по индексу массы тела) суммарно отмечены у 64 пациентов. Обращает на себя внимание, что чаще всего использовались препараты Клофеллин и Адельфан, а 11 пациентов с гипотензивной целью принимали Но-шпу.

Первичная конечная точка исследования -- сопоставить эффективность органо-протективного действия иАПФ Эналаприла и антагониста кальция Фелодипина у больных с начальными этапами "мягкой" АГ на фоне стабильно нормального АД.

Вторичная конечная точка исследования -- сопоставить безопасность проводимого лечения.

Результаты исследования.

Результаты скрининга. В искусственно сформированной популяции пациентов, имеющих начальные проявления "мягкой" АГ (n= 327), МАУ была обнаружена у 97 пациентов (39%). Выраженность МАУ представлена в таблице 2.

Таблица №2. Выраженность МАУ.

Данные таблицы указывают, что у абсолютного большинства пациентов изменения носили невыраженный характер. В ИК сохранилась характерная для исходной когорты выраженность дисфункции органа. Результаты титрации доз представлены в таблице 3.

Таблица №3. Результаты титрации доз.

Главным итогом периода титрации явилось то, что у всех пациентов удалось добиться стойкого снижения АД до уровня > 138/83 мм.рт.ст.

Динамика МАУ (результаты приведены в таблице 4) оценивалась на фоне стабильного АД. Дневник с уровнем АД (трижды в сутки) пациент предоставлял вместе с суточной мочой. Параллельно с определением МАУ определялся уровень лейкоцитов. При воспалительных изменениях МАУ определяли повторно при нормализации показателей общего анализа мочи.

Между 6 и 12 месяцем самостоятельно прекратили прием препарата 3 пациента.

Таблица №4. Уровень МАУ в динамике.

Данные, приведенные в этой таблице, показывают, что у 17 пациентов на фоне стабильного АД уровень теряемого альбумина практически не изменился. Снижение уровня теряемого альбумина более эффективно происходил в группе регулярного приема Эналаприла, чем в группе Фелодипина. Так, снижение более 50% уровня МАУ встречалось в 2.5 раза чаще в группе Эналаприла.

Распределение МАУ в популяции пациентов через 12 месяцев представлено в таблице 5.

Таблица №5. Уровень МАУ в популяции пациентов через 12 месяцев.

Таким образом, несмотря на стабильное АД, стойко регистрируемая МАУ, имеющая клиническое значение, сохранилась у 19 больных (19,6%).

Сопоставление исходного значения МАУ в ИК и зафиксированного через 12 месяцев, показало, что средние уровни достоверно различаются -- 83,9±16,7 мг/24 часа исходно и 38,3±9,7 мг/24 часа при р=0,053) Различия по группе получавших Эналаприл (79,1± 14,8 мг/24 часа исходно и 32,1±7,9 мг/24 часа через 12 месяцев при р= 0,052) и Фелодипин (84,7± 16,3 мг/24 часа исходно и 44,3± 10,2 мг/24 часа через 12 месяцев при р= 0,063).

Ни в одном случае прием препарата не был прекращен. Комплаенс менее 80% зафиксирован у 4 больных, исключенных из исследования на 6 месяце наблюдения.

Обсуждение результатов.

Последние годы ознаменованы формированием многогранного подхода к пониманию проблем лечения больных с АГ. Помимо уровня снижения АД дебатируются вопросы стоимости лечения, качества жизни пациента, органопротективный эффект лечения.

Непреходящее значение органопротекции очевидно, однако ее реальное осуществление крайне сложно, хотя бы потому, что вмешиваться необходимо до периода выраженных морфологических изменений, когда идея органопротекции лишается всякого смысла.

Таким образом, осуществление органопротекции требует проведения скрининга по выявлению пациентов с повышенным уровнем АД и патологии органов-мишеней на стадии функциональных изменений. Однако в профессиональном сознании врача как правило органная патология связана с высоким, значительно превышающим параметры "мягкая" АГ, уровнем АД. Но если оценить распространенность АГ в популяции, то станет очевидным, что пациенты с "мягкой" АГ составляют примерно 3/5 всей популяции, а потому являются областью первоочередного интереса в плане борьбы за радикальное снижение не только числа больных АГ, но и числа осложнений данной болезни, таких, как НК, хроническая почечная недостаточность и многих других. Сегодня можно констатировать, что подъем АД в пределах "мягкой" АГ в сознании врача не связан с развитием органной патологии, а в сознании пациента -- с развитием состояния, требующего обязательной длительной коррекции.

Вышеперечисленное создает значительные сложности в проведении адекватного лечения АГ.

Таким образом, анализ истинной распространенности патологии органов-мишеней в популяции больных "мягкой" АГ и разработка путей эффективной органопротекции стали актуальной задачей.

У 39% пациентов выявлена МАУ, в основе которой лежит нарушение клубочкового кровотока, обусловленное повышенным АД и изменением тонуса эфферентной артерии. Патофизиологический процесс, запущенный дисфункцией почечного кровотока, приводит к развитию нефросклероза и формированию ХПН.

Следовательно, можно утверждать, что при внешнем благополучии у значительного количества пациентов с начальной стадией АГ запущен процесс органодеструкции.

В свете разбираемой проблемы важно ответить на ключевой вопрос -- достаточно ли для полной безопасности только нормализовать АД?

С точки зрения медицины клинических доказательств многоцентровое исследование НОТ ответило на этот вопрос, показав, что при уровне АД 138/83 мм.рт.ст. достоверно уменьшается количественное проявление осложнений АГ и в первую очередь смертность. Но популяция, сформированная в исследовании НОТ, отличалась от многочисленной популяции больных с "мягкой" АГ, особенно пациентов, находящихся в начале патологической перестройки организма.

Анализ сформированной когорты в нашем исследовании показал, что через 12 месяцев стабильно нормального уровня АД примерно у 1/3 пациентов сохраняется дисфункция органов-мишеней т.е. сохраняется МАУ.

Бесспорно, сопоставление с исходными данными показало, что нормализация АД в популяции достоверно улучшало средние показатели, характеризующие состояние органа-мишени, однако средние показатели по популяции по сути завуалировали проблему -- проблему отсутствия органопротекции у отдельных пациентов с нормальными значениями АД.

В этой связи возникают две проблемы:

1. Что делать с пациентами с нормальным уровнем АД, но сохранившейся дисфункцией органов-мишеней?
2. Внедрение в повседневную практику мониторинга состояния органов-мишеней как маркеров подлинной эффективности гипотензивной терапии. Ответа на первый вопрос пока нет. Можно предположить, что блокада апоптоза в миокарда будет клинически перспективна, а потому АА II могут пробоваться на роль препаратов первой линии для этой категории больных. Можно так же предположить, что более полная блокада повышенного нейрогормонального уровня у этих больных за счет добавления Р-блокаторов будет клинически перспективна. Ответ на этот вопрос можно получить при проведении новых рандомизированных исследований.

Возвращаясь к нашей работе, подчеркнем, что внимание к начальному этапу "мягкой" АГ продиктовано во многом и тем, что в повседневной практике врач располагает опытом коррекции клинического манифеста органной патологии, подтвержденном в многочисленных клинических исследованиях. Речь идет о лечении НК и ХПН. Но отработанных схем лечения МАУ начальных этапах болезни нет.

МАУ отражает не только разную степень, но и этапы морфофункциональной перестройки клубочка почки -- от простого увеличения скорости кровотока до развития склероза клубочка. Таким образом МАУ на начальном и последующих этапах развития болезни не идентичны, хотя бы потому, что отражают разное морфофункциональное состояние органов.

В свете сказанного не может быть осуществлен простой перенос медикаментозных схем лечения манифестировавшей болезни на начальные этапы, характеризующиеся только функциональными нарушениями.

Эффект коррекции МАУ был более выраженным у больных, принимавших Эналаприл.

Таким образом, и Эналаприл, и Фелодипин можно рассматривать как препараты первой линии при лечении начального этапа "мягкой" АГ.

Однако подчеркнем, что это не означает равнозначности препаратов в каждом конкретном случае. Индивидуальный выбор препарата основывается на предварительной оценке состояния органов-мишеней.

Выводы:

1. Выбор препарата для лечения начального этапа "мягкой" АГ должен носить строго индивидуальный характер. Критерием выбора является превалирование конкретной органной патологии, определяемой по результатам оценки функционального состояния органов-мишеней.

2. Мониторинг функционального состояния организма является критерием оценки полноценности проводимой терапии.

3. В популяции больных с начальными проявлениями "мягкой" АГ дисфункция органов-мишеней встречается в 40-60% случаев.

4. Коррекция МАУ более эффективна при применении иАПФ.

5. Не решен вопрос о медикаментозной терапии больных с нормализованным АД и сохраняющейся дисфункцией органов мишеней.

РЕЗЮМЕ

К статье Мелентьева А.С. и соавт. "Мониторинг микроальбуминурии как критерий эффективности коррекции "мягкой" артериальной гипертонии".

Статья посвящается сравнению органопротективного эффекта иАПФ Эналаприла (Ренитека) и антагониста кальция Фелодипина (Плендила) у больных с начальными проявлениями "мягкой" АГ.

Изучалось влияние этих препаратов на МАУ.

Выявлено, что нормализация уровня АД "138/83 мм.рт.ст.) не означает нормализации нарушений функционального состояния органов-мишеней примерно у 1/3 пациентов. Определено большее влияние иАПФ на коррекцию МАУ. В статье сформулирована новая проблема -- поиск путей коррекции сохраняющихся функциональных нарушений органов-мишеней при стойкой нормализации АД.