Резюме. Определенный комплекс симптомов позволяет предположить наиболее вероятную причину боли: повреждение нерва (нейропатическая боль), мышц или костей (соматическая ноцицептивная боль), или заболевания внутренних органов (висцеральная ноцицептивная боль). К лекарственным средствам, способным эффективно воздействовать на боль и воспаление любого генеза, относятся нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), которые, благодаря уникальному сочетанию противовоспалительных, анальгетических, жаропонижающих и антитромботических свойств перекрывают почти весь спектр основных симптомов.
Заболевания опорно-двигательного аппарата воспалительной или дегенеративной этиологии, патологии мягких тканей, сопровождающей эти процессы, характеризуются наличием острой или хронической боли в суставах, позвоночнике, мышцах, которая приводит к потере трудоспособности и ухудшает качество жизни больных. Международная ассоциация по изучению боли дает определение боли как «неприятного физического и эмоционального ощущения, вызванного реальным или потенциальным повреждением тканей, а также описанием этого повреждения». К сожалению, не всегда удается точно установить патофизиологические механизмы, лежащие в основе специфического болевого синдрома, Однако, определенный комплекс симптомов позволяет предположить наиболее вероятную причину боли: повреждение нерва (нейропатическая боль), мышц или костей (соматическая ноцицептивная боль), или заболевания внутренних органов (висцеральная ноцицептивная боль) [1].
Способность НПВП оказывать противовоспалительное и анальгезирующее воздействие обусловлена блокированием фермента циклооксигеназы.
Лечение болевого синдрома является важной медицинской проблемой. На фоне хронической боли, сопровождающей заболевания суставов и позвоночника, наблюдаются различные патологические состояния, например, депрессия, бессонница, ухудшение течения сердечнососудистых заболеваний [2, 3]. К лекарственным средствам, способным эффективно воздействовать на боль и воспаление любого генеза, относятся нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), которые, благодаря уникальному сочетанию противовоспалительных, анальгетических, жаропонижающих и антитромботических свойств перекрывают почти весь спектр основных симптомов, характерных для заболеваний ревматической природы. [4].
Способность НПВП оказывать противовоспалительное и анальгезирующее воздействие обусловлена блокированием фермента циклооксигеназы (ЦОГ), который превращает арахидоновую кислоту, являющуюся обязательным компонентом мембраны любой клетки, в предшественник простагландинов (ПГ). ЦОГ существует в виде двух изоформ ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Блокада ЦОГ-1, влияющей на большинство физиологических процессов в организме, сопровождается развитием побочных реакций на фоне терапии НПВП. Воспалительный процесс сопровождается повышением продукции ЦОГ-2. Под влиянием ЦОГ-2 образуются ПГ, принимающие участие в развитии и прогрессировании острого и хронического воспаления, активирующие болевые рецепторы. Влияние НПВП на ЦОГ-2 обеспечивает противовоспалительный эффект.
НПВП, блокируя синтез ПГ на периферическом уровне, уменьшают чувствительность болевых рецепторов, отек тканей в очаге воспаления, ослабляют механическое сдавление ноцицепторов. Данные лекарственные средства угнетают синтез ПГ, образующиеся и в центральной нервной системе и участвующие в передаче болевого сигнала. Помимо этого, под воздействием НПВП подавляется функция нейтрофилов, взаимодействие лейкоцитов с эндотелием сосудов, наблюдается ингибиция активации фактора транскрипции NF-kВ, регулирующего синтез противовоспалительных медиаторов, или даже опиоподобные эффекты [5].
Уменьшение концентрации ПГ Е2 ведет к снижению степени активации простаноидных рецепторов ЕР-типа, что выражается в анальгезирующих и противовоспалительных эффектах.
Нимесулид - представитель НПВП, синтезированный в 1976 г, и широко применяющийся в медицинской практике с 1985 г . В 1994 г была доказана селективность нимесулида в отношении преимущественного ингибирования ЦОГ-2 при значительно меньшем влиянии на ЦОГ-1, что обеспечивает низкую гастротоксичность препарата.
Под воздействием нимесулида обратимо подавляется образование ПГ Е2, как в очаге воспаления, так и в восходящих путях ноцицептивной системы, снижается концентрация короткоживущего ПГ Н2, из которого под действием простагландин-изомеразы образуется ПГ Е2. Уменьшение концентрации ПГ Е2 ведет к снижению степени активации простаноидных рецепторов ЕР-типа, что выражается в анальгезирующих и противовоспалительных эффектах. Этот препарат способствует увеличению внутриклеточного содержания циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), ингибируя синтез фактора агрегации тромбоцитов и высвобождение лейкотриена В4 из нейтрофилов. Нимесулид снижает синтез эндопероксидов и тромбоксана А2, что приводит к ингибиции агрегации тромбоцитов. Препарат также подавляет высвобождение фактора некроза опухоли альфа, стимулирующего образование провоспалительных цитокинов. Показано, что нимесулид снижает синтез интерлейкина-6 и урокиназы, =препятствуя разрушению хрящевой ткани. Также он влияет на синтез металлопротеаз (эластазы, коллагеназы), предотвращая разрушение протеогликанов и коллагена хрящевой ткани. Нимесулид обладает антиоксидантными свойствами, тормозит образование токсических продуктов распада кислорода за счет уменьшения активности миелопероксидазы, взаимодействует с глюкокортикоидными рецепторами, активируя их путем фосфориляции, что также усиливает противовоспалительное действие препарата [6, 7].
При приеме внутрь препарат быстро всасывается и распределяется. Енр максимальная концентрация (Cmax) составляет от 2,86 до 6,50 мг/л, время до достижения максимальной концентрации (tmax) составляет 1,22–2,75 ч после применения. Средний период полувыведения – от 1,80 до 4,73 ч. Стабильный уровень концентрации достигается в течение 24–48 часов при ежедневном пероральном или ректальном приеме 2 раза в сутки [8]. Нимесулид обладает коротким периодом полужизни в плазме человека. Это - один из факторов, определяющих гастроинтестинальную безопасность и низкую ренальную токсичность препарата.
Нимесулид, как и другие селективные ингибиторы ЦОГ-2, к которым относятся также мелоксикам и коксибы, более безопаснен, но оказывает влияние на желудочно-кишечный тракт и другие органы. Для исключения побочного действия рекомендуется применять НПВП локально в виде мази и геля. Степень проникновения препарата зависит от его липофильности и правильного увлажнения рогового слоя эпидермиса, а также от барьерной функции кожных покровов (перепад градиентов рН) [9]. Клинический эффект данных средств определяется концентрацией действующего вещества, оптимальной терапевтической дозой, обеспечивающей анальгетический и противовоспалительный эффекты. Гели, по сравнению с мазями, являются более перспективной лекарственной формой, так как имеют рН близкий к рН кожи, не закупоривают поры кожи, быстро и равномерно распределяются. При их использовании создается высокая концентрация действующего вещества в периартикулярных тканях, а в кровоток препарат поступает в минимальной концентрации, не вызывающей какие-либо системных нежелательных реакций [10].
Эффективность локальной терапии нимесулидом при заболеваниях опорно-двигательного аппарата была изучена в различных исследованиях. Противовоспалительный эффект локального применения нимесулида в виде геля и таких же лекарственных форм диклофенака и пироксикама был изучен на экспериментальных животных (белых крыс линии Wistar) с искусственно вызванным артритом. В течение 14 дней ежедневно подопытным животным проводились аппликации одинакового количества геля, содержащего нимесулид, диклофенак и пироксикам. Согласно полученным данным, в случае острой фазы артрита (первые 18 часов), как и в случае хронической фазы артрита (14 дней), гель нимесулид оказался эффективнее, чем гели диклофенак и пироксикам [11].
Клиническое исследование, продемонстрировавшее эффективность геля нимесулида, было проведено также с участием здоровых добровольцев, у которых вызывался болевой синдром. В параллельных группах сравнивался обезболивающий эффект гелевой формы нимесулида (10 мг чистого вещества) с такой же лекарственной формой, содержащей плацебо, диклофенак и пироксикам в той же концентрации. В плазме крови определялся уровень боли и концентрация нимесулида. При применении нимесулида было отмечено более быстрое наступление лечебного эффекта. Пик анальгетического эффекта наблюдался на 120 минуте после нанесения лечебного средства, что коррелирует с фармакокинетическим свойствами препарата. Был сделан вывод, что хороший анальгетический эффект нимесулид геля позволяет применять препарат локально, что может быть более безопасным и эффективным методом лечения, чем назначение внутрь или ректально [12].
В 2006 г были опубликованы результаты исследования, в котором у больных, страдающих остеоартрозом коленных суставов, на фоне лечения гелем нимесулид определялась концентрация препарата в синовиальной жидкости, полученной при артроскопии, и в плазме. Гель наносился на поверхность кожи коленного сустава 3 раза в сутки, в количестве, примерно равном размеру зерна чечевицы (около 0,4 мг/10 см2), и втирался в течение не более 1 минуты. Лечение данным препаратом начиналось не менее чем за 4 дня до артроскопии, и последний раз гель применялся за 1–2 часа до артроскопии. Во время артроскопического обследования у пациента забирался, как минимум, 1 мл синовиальной жидкости одновременно с 10 мл крови. Оказалось, что при местном нанесении нимесулид проникает трансдермально и присутствует в синовиальной жидкости в концентрации 22,1±10,5 нг/мл.
Средняя концентрация нимесулида в плазме крови после местного нанесения составила почти 50% от концентрации нимесулида в синовиальной жидкости (11,8±3,0 нг/мл). В группе перорального приема нимесулида (таблетки нимесулида принимались дважды в сутки по 100 мг (200 мг/сут.) прием начинался= за 4 дня (4–7 дней) до и с последней дозой за 1–2 часа до артроскопии, концентрация препарата оказалась в 300 раз выше в плазме крови (3631,9 нг/мл) и в 100 раз выше в синовиальной жидкости. (2080,7 нг/мл). Эти результаты подтверждают, что при местном нанесении концентрация препарата в плазме очень мала по сравнению с пероральным введением, что, видимо, объясняет редкость возникновения системных побочных эффектов при местном лечении. Помимо этого, при местном применении геля у 63 больных остеоартрозом наблюдалось значительное улучшение всех составляющих индекса WOMAC (Western Ontario and Mc-Master Universities Arthrose), в частности, уменьшение боли, скованности и улучшение функции суставов. Все пациенты завершили исследование, серьезных побочных эффектов отмечено не было, только один больной сообщил о местном раздражении кожи в месте нанесения геля, что не повлияло на общую удовлетворенность лечением этого пациента. Учитывая полученные данные, можно сделать вывод, что при местном применении нимесулид проникает трансдермально и достигает синовиальной жидкости в достаточной для производства его главной фармакологической активности (ингибирование ЦОГ) концентрации и, следовательно, оказывает положительное клиническое воздействие на болевой синдром, ограничение подвижности суставов и физическое функционирование [13].
Локальные НПВП эффективны и при ревматоидном артрите (РА). Основанием для проведения открытого сравнительного исследования геля диклофенак и геля нимесулид (Найз) при РА послужил дискутируемый в литературе вопрос о выраженности анальгетического эффекта неселективных и селективных по отношению к ЦОГ-2 НПВП [14]. В течение 14 дней пациент трижды в день наносил полоску геля 4–5 см на кожу наиболее пораженного коленного сустава и круговыми движениями втирал в кожу по всей поверхности сустава. В результате оказалось, что анальгезирующий эффект обоих препаратов сопоставим. Выраженность боли в исследуемом коленном суставе достоверно уменьшалась как при ходьбе по ровной местности, так и при подъеме/спуске по лестнице в обеих группах. Скорость наступления эффекта была различной, в среднем составляла 30 мин., длительность аналгезии сохранялась от 4 до 6 часов, что свидетельствует о необходимости трехразового нанесения геля на пораженный сустав в течение суток. Несмотря на то, что при локальной накожной терапии в полость сустава попадает крайне мало действующего вещества, по данным сонографии сустава выявлено уменьшение выпота, размеров кист Бейкера и толщины синовиальной оболочки, что свидетельствует в пользу противовоспалительного эффекта исследуемых локальных форм, хотя и слабовыраженного. Уменьшение выраженности боли позитивно сказалось на способности выполнить обычные ежедневные манипуляции (движение, одевание, туалет, выполнение легкой, тяжелой работы) у 60% больных, применявших гель нимесулид и 66% – на фоне лечения гелем диклофенак. Общая оценка состояния здоровья, которая оценивалась пациентом по ВАШ, показала достоверность различий до и после лечения. На фоне лечения нимесулидом показатели улучшились с 64,1±19,7 до 51,8±19,1(p<0,005), в группе сравнения – c 53,57±17,3 до 41,22±16,9 (p<0,005).
Эффект локальной терапии оценили как хороший 37,9% больных, применявших гель нимесулид и 33,3% - лечившихся гелем диклофенак, как удовлетворительный – 48,3 и 50% соответственно. Не отметили эффекта трое больных, получавших Найз и пятеро – диклофенак. Переносимость гелевых форм была хорошей, побочных реакций (местных и системных) отмечено не было. Исследователи сделали вывод, что усиление анальгетического эффекта комплексной терапии РА возможно при включении локальных гелевых форм НПВП. По анальгетическому эффекту Найз гель не уступает «классическому» НПВП – диклофенаку и может использоваться в качестве аддитивного средства для усиления анальгетического эффекта у больных РА. Препарат Найз гель также обладает хорошим противовоспалительным эффектом.
Локальная терапия гелем Найз безопасна в отношении развития нежелательных явлений. Так, у больных, страдающих артериальной гипертензией, не наблюдалось повышение АД, и не было больных с развитием гастралгий.
Согласно результатам метаанализа 86 исследований, в которых НПВП для местного применения сравнивались с плацебо, другими НПВП для местного использования или НПВП для перорального приема, локальные НПВП значимо превосходят плацебо по эффективности [10]. В этот обзор были включены исследованиях, в которых боль являлась клиническим исходом при острых (травма мягких тканей, растяжения и вывихи) или хронических заболеваниях (остеоартрит и ревматизм). Было показано, что при острых болях местное лечение эффективнее плацебо уже на 1-й неделе, при хронических — через 2 недели терапии. Нежелательные явления, как местные (3,6%), так и системные (0,5%), встречались редко и были сопоставимы с плацебо. В 2004 г. Mason L. и соавт. провели анализ различных плацебо-контролируемых исследований локальной терапии НПВП хронической боли. Согласно полученным данным, местное применение НПВП достоверно эффективнее плацебо, а число локальных (6%) и системных (3%) нежелательных явлений, и количество больных, прервавших лечение из-за побочных реакций, было сопоставимым среди больных, получавших наружно НПВП, и на фоне лечения плацебо [15].
В результате проведения оценки качества лечения больных остеоартрозом методом анкетирования исследователи выявили, что больные выполняют рекомендации врача главным образом в части проведения симптоматической терапии и широко используют местное лечение НПВП [16].
Локальная терапия, заключающаяся в наружном применении найз геля, применяется при наличии болевого синдрома, вызванного остеоартрозом, ревматоидным артритом, тендовагинитами, бурситами, при болях в области шеи и спины, посттравматическом воспалении сухожилий и мышц. Гель (столбик геля длиной приблизительно 3 см) наносят на пораженный участок тела тонким слоем 2–3 раза в сутки и слегка втирают. Не рекомендуется применять гель более 10 дней. При местном применении найз вызывает ослабление или исчезновение болей в месте нанесения геля, в том числе болей в суставах в покое и при движении, а также способствует уменьшению припухлости суставов и увеличению объема движений.
Найз гель не следует применять при повышенной чувствительности к составляющим препарата; тяжелых нарушениях функции печени и почек; язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, при дерматитах и инфекционных заболеваниях кожи, беременности; в период кормления грудью.
Таким образом, локальная терапия является эффективным дополнительным методом лечения мышечно-скелетных заболеваний, так какействующее вещество проникает подкожно и обнаруживается как в синовиальной жидкости, так и в плазме. По сравнению с пероральным приемом отмечается более низкое содержание препарата в крови пациентов,что обусловливает хорошую переносимость и отсутствие системных нежелательных реакций, свойственных НПВП.
Литература
1. Portenoy R.K., Kanner R.M. Definition Of and assessment of pain. In Portenoy R.K., Kanner R.M. (eds): Pain Management: Theory and Practice. Philadelphia, F.A. Davis, 1996: 3-18.
2. Phillips DM. JCAHO pain standart are unveiled. JAMA 2000;284:428-29.
3. ClarkJD. Chronic pain prevalence and analgestic prescribing in a general medical population. J Pain Symp Manag 2002; 23: 131-37.
4. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты. Русский медицинский журнал; 1999, 7: 125-129.
5. Воробьева О.В. Нимесулид: фармакологические свойства и терапевтическая эффективность. Фармакотерапия; 2011; 2: 20-24.
6. Bennet A. Nimesulide a well established cyclooxygenase-2 inhibitor with many other pharmacological properties relevant to inflammatory disease. Therapeutic roles of selective COX-2 inhibitors. Ed. by J.R. Vein, R.M. Botting. London: William Harvey Press, 2001: 524-540.
7. Reinsford K.D. Nimesulide – a multifactorial approach to inflammation and pain: scientific and clinical consensus. Curr Med Res Opin. 2006; 22: 1161-1170.
8. Bernareggi A. Clinical pharmacokinetics of nimesulide. Clin Pharamacokinetic. 1998; 35:247–274.
9. Хитров Н.А., Цурко В.В., Семочкина Е.Н. Локальная терапия остеоартроза. Лечащий врач. 2002; 3: 48-55.
10. Moore R.A., Tramer M.R., Carall D. et al. Quantative systemic review of topically applied NSAID–s. Brit. Med. J., 1998, 316, 333–338.
11. Gupta S.K., Prakash J., Awor L. et al. Anti-inflammatory activity of topical nimesulide gel in various experimental models. Inflamm Res. 1996; 45(12): 590-592.
12. Sengupta S, Velpandian T, Kabir SR, et al. Analgesic efficacy and pharmacokinetics of topical nimesulide gel in healthy human volunteers: double-blind comparison with piroxicam, diclofenac and placebo. Eur J Clin Pharmacol. 1998; 54(7): 541-547.
13. Erdogan F., Erdun H., Gokay N.S. et al. The diffusion of nimesulide gel synovial fluid: a comparision between administration routes. Internat J Clin Pharmacol&Therapeut. 2006; 44: 270—275.
14. Балабанова Р.М., Федина Т.П., Запрягаева М.Е., и соавт. Эффективность геля Найз (нимесулид) в качестве аддитивной терапии у больных ревматоидным артритом. РМЖ. 2008; 16(10): 684-687.
15. Mason L., Moore R.A., Derry S., Edwards J.E., McQuay H.J. Systematic review of topical for the treatment of chronic pain. BMJ. 2004, 328: 991—994.
16. Замятина Е.А., Багирова Г.Г. Как лечатся больные остеоартрозом? Тезисы II Всероссийского конгресса ревматологов России. 2011: 27, №98.