Н.В. ЧИЧАСОВА, д.м.н., профессор, ФБГУ "«НИИР им. В.А. Насоновой" » РАМН
Статья посвящена возможностям применения препарата из группы ингибиторов фактора некроза опухоли альфа этанерцепта у пациентов с тяжелой формой ревматоидного артрита. Автор рассматривает различные аспекты терапии генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП), в частности, вопросы эффективности и безопасности, возможность применения в режиме монотерапии, антидеструктивное действие препарата и др.
По современным стандартам целью фармакотерапии ревматоидного артрита (РА) является достижение ремиссии. Несмотря на то, что рациональное применение синтетических базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) позволило улучшить прогноз при РА и отсрочить развитие инвалидности, более чем у половины больных не удается достигнуть надежного контроля болезни и остановить ее прогрессирование [1]. Внедрение в практику лечения РА генно-инженерных биологических агентов (ГИБП) открыло новые возможности в контроле течения этого тяжелого заболевания. В настоящее время в Российской Федерации зарегистрировано 8 ГИБП, из них 5 ингибиторов фактора некроза альфа (ФНО-). Естественно, перед клиницистом стоит нелегкая задача выбора препарата.
По современным стандартам целью фармакотерапии ревматоидного артрита (РА) является достижение ремиссии. Несмотря на то, что рациональное применение синтетических базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) позволило улучшить прогноз при РА и отсрочить развитие инвалидности, более чем у половины больных не удается достигнуть надежного контроля болезни и остановить ее прогрессирование [1]. Внедрение в практику лечения РА генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) открыло новые возможности в контроле течения этого тяжелого заболевания. В настоящее время в Российской Федерации зарегистрировано 8 ГИБП, из них 5 ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (ФНО-). Естественно, перед клиницистом стоит нелегкая задача выбора препарата.
Вопросы, связанные с выбором препарата, касаются как непосредственно эффективности и безопасности данного лекарственного средства (ЛС), так и оценки его эффективности в сравнении с другими ЛС, используемыми в лечении РА. Кроме того, возникает вопрос о месте того или иного препарата в стратегическом планировании лечения больного РА. Специалисту необходимо ответить на целый ряд вопросов: одинакова ли эффективность данного ГИБП при разной длительности РА? Возможно ли применение препарата в режиме а ли монотерапиия препаратом? Возможно ли длительное лечение им ГИБП без так. называемого. «ускользания эффекта»? Каково антидеструктивное действие препарата? Имеет ли он преимущества перед другими ингибиторами ФНО-, как в эффективности, так и в безопасности?
Этанерцепт – ингибитор ФНО-α, который в отличие от других препаратов этого класса, являющихся моноклональными антителами к ФНО-α (инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб и цертолизумаб пэгол), представляет собой рецептор к этому цитокину (рис. 1). Фармакокинетика препарата изучена хорошо, что позволило определить оптимальную дозу и режим введения препарата: введение ЭТЦ в дозе 25 мг 2 раза в нед.елю или 50 мг 1 раз в нед.елю позволяет достичь равновесной концентрации препарата, которая сохраняется в течение всего периода лечения (рис. 2) [2]. Это определяет практически отсутствие в необходимости эскалации дозы ЭТЦ, тогда как при использовании моноклональных антител необходимость увеличения дозы была отмечена чаще (до 53,2% среди больных, получавших инфликсимаб) [3].
Эффективность ЭТЦ в зависимости от длительности РА
При сравнении результатов двух рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), проведенных у больных с развернутым РА при средней длительности заболевания 6 лет (исследование TEMPO) [4] и у больных с ранним РА при длительности заболевания от 3 месяцев. до 2 лет (исследование COMET) [5], можно констатировать, что эффективность ЭТЦ не уменьшается при увеличении длительности РА (рис. 3). Частота развития эффекта по критериям ACR20, ACR50 и ACR70 [6] практически одинакова через 1 год лечения при использовании комбинации ЭТЦ и метотрексатом (МТ) и достоверно выше, чем при монотерапии МТ. Данные исследования TEMPO свидетельствуют, что через 1 и 2 года терапии использование ЭТЦ без метотрексата не имеет достоверных преимуществ перед монотерапией МТ.
Интересны данные 2-й фазы исследования COMET (рис. 4). Каждая группа больных, завершивших 1-й год исследования, была разделена еще на 2 группы. 1-я группа изначально получала комбинацию ЭТЦ и МТ и продолжала ее получать; 2-я группа больных вместо комбинации ЭТЦ и МТ стала получать монотерапию МТ; 3-я группа была переведена с монотерпии МТ на комбинацию его с ЭТЦ; 4-я группа, получавшая в течение 1 года монотерапию МТ, в дальнейшем продолжала ее получать. Это позволяет оценить, возможно ли достижение большего эффекта при задержке с назначением ЭТЦ, а также, удается ли сохранить достигнутое улучшение при отмене ЭТЦ и продолжении приема только МТ. Как видно из рис.унка 5, добавление ЭТЦ к монотерапии МТ позволяет в течение 2-го года лечения добиться равной частоты достижения ремиссии по DAS28 в сравнении с группой больных, оба года получавших ЭТЦ+МТ (58% и 57% соответственно), и достоверного отличия от частоты достижения ремиссии при использовании монотерапии МТ (р = 0,003-–0,002 соответственно). Однако число пациентов с отсутствием рентгенологического прогрессирования было достоверно больше в группе больных, оба года получавших комбинацию ЭТЦ и МТ, чем во 2 – 4 группах: 90% против 75%, 75% и 68% соответственно (p < 0,01 во всех случаях). Присоединение ЭТЦ к МТ приводило к снижению темпов рентгенологического прогрессирования, но средний счет Шарпа [7] через 2 года все же достоверно был выше по сравнению с группой больных, изначально получавших ЭТЦ+МТ (рис. 6).
Оценка результатов 4-х летнего наблюдения больных в открытой фазе исследования TEMPO также показала, что при переводе больных с монотерапии МТ на комбинированный прием МТ+ЭТЦ препаратов частота достижения ремиссии увеличилась с 23,6% до 41,8% (p < 0,01), при переводе с монотерапии ЭТЦ на комбинацию его с МТ – с 26,7% до 36,8% (p > 0,05), а в группе пациентов, продолжавших получать комбинацию ЭТЦ и МТ, частота достижения ремиссии увеличилась с 37,6% до 50% (p < 0,01) [8].
Относительно недавно были представлены данные по долгосрочному применению ЭТЦ у больных РА – до 10 лет [9]. Полученные результаты свидетельствуют об устойчивости эффекта ЭТЦ в течение 10 лет, как при раннем, так и при развернутом РА (рис.7).
Сравнительная эффективность ЭТЦ и других ингибиторов ФНО-α
Сравнение эффективности различных ингибиторов ФНО- затруднительно ввиду отсутствия РКИ. Прямое сравнение клинической эффективности ингибиторов ФНО- можно сделать на основании национальных регистров. Так, в датском регистре DANBIO [10]: среди 2 326 больных первым ингибитором ФНО-α адалимумаб (АДА) был у 675 (29%), ЭТЦ – у 517 (22%) и инфликсимаб (ИНФ) – у 1 134 (49%). Средняя длительность лечения составила 20, 21 и 16 месяцев.; общее число пациенто-лет составило 1 349, 1 161 и 2 286 соответственно. Негативно влияли на возможность 70%-процентного улучшения по критериям ACR старший возраст, большая функциональная недостаточность и применение глюкокортикоидов. Прямое сравнение 3-х препаратов показало преимущество ЭТЦ и АДА перед ИНФ (соотношение шансов 1,78 и 2,05 соответственно) в достижении 50% и 70% улучшения (ACR критерии), хорошего и умеренного эффекта по критериям EULAR [11] и в достижении ремиссии по индексам DAS и CDAI. Результаты одного из мета-анализов [12] показали, что три ингибитора ФНО-α были одинаково эффективны при РА, результаты другого продемонстрировали преимущества ЭТЦ по сравнению с ИНФ [13] или АДА [14]. Следует отметить, что применение АДА и особенно ИНФ требуют эскалации дозы за 18 мес.яцев лечения в 9,6% и 35% случаев соответственно, а ЭТЦ только в 2,5% [15].
Все 3 ингибитора ФНО-α достоверно лучше, чем МТ, подавляют рентгенологическое прогрессирование, что отражено на рисунке. 8 (по данным РКИ) – и при раннем [5, 14, 16], и при развернутом РА [4, 17, 18]. При оценке процента больных без рентгенологического прогрессирования в РКИ различных ГИБП можно заключить, что при применении ЭТЦ, АДА и тоцилизумаба (в сравнении с группой плацебо-контроля) отсутствие прогрессирования отмечается чаще, чем при применении других ГИБП (таблица. 1) [19-–23].
Безопасность ЭТЦ
Инфекционные осложнения неизбежны при лечении любым ГИБП, тем более что все они в подавляющем большинстве случаев применяются в комбинации с метотрексатом. Предполагалось, что применение ингибиторов ФНО будет сопряжено с повышением риска развития инфекционных осложнений. Основанием для такого предположения являлись биологические эффекты, вызываемые ФНО-α. В то же время, по данным РКИ, частота инфекционных нежелательных явлений (НЯ) при лечении ГИБП с другими механизмами действия также была высокой (табл. 2): тоцилизумаб – около 30%, ритуксимаб – более 90% при первом применении, абатасепт – более 50%, что, однако, не отличалось от групп больных, получавших плацебо и метотрексат [24]. Частота развития серьезных инфекций по данным, приведенным в таблице 2, была низкой и варьировала от 2% до 5,7%, преимущественно регистрировались пневмонии, требующие госпитализации. При этом не только по данным РКИ, но и по данным открытой клинической практики, различий в частоте развития серьезной пневмонии между группами больных, получающих ингибиторы ФНО или только БПВП, не отмечено. Так, по данным Британского регистра, частота тяжелых пневмоний при использовании анти-ФНО составляла 21,0/100 пациенто-лет, а при использовании только БПВП – 24,6/100 пациенто-лет, наименьшая частота тяжелых пневмоний была отмечена при назначении ЭТЦ (16,4/100 пациенто-лет) по сравнению с ИНФ (25,1/100 пациенто-лет) и АДА (24,9/100 пациенто-лет).
При проведении мета-анализа исследований у больных ранним РА, которым ингибиторы ФНО назначались без предшествующей терапии синтетическими БПВП (включая МТ) [24], было показано, что относительный риск (OR) возникновения серьезных инфекций при использовании анти-ФНО препаратов по сравнению с метотрексатом составил 1,28 (95% доверительный интервал 0,82– - 2,00). Минимальный риск был отмечен для ЭТЦ (OR = 0,6; 95% доверительный интервал 0,20 – 1,87), а максимальный – для ИНФ (OR = 2,68; 95% доверительный интервал 1,12 – 6,39).
Наибольшие опасения вызывает возможность развития туберкулезной инфекции при использовании ГИБП. Уже в первых РКИ ингибиторов ФНО были выявлены случаи туберкулеза (ТБ), хотя и у единичных больных: у 14 – при использованиии инфликсимаба, у 13 больных, получавших адалимумаб, и ни одного случая на этом этапе (из 3 280 больных) при применении этанерцепта [25]. Однако с учетом того, что ФНО-α играет ключевую роль в образовании гранулемы путем индукции апоптоза инфицированных клеток и в ее сохранении, можно предположить, что подавление этого цитокина может привести к активации латентного туберкулеза или облегчить возникновение заболевания. По данным мета-анализа [24], применение ГИБП увеличивает риск реактивации ТБ в 4,68 раза (95% ДИ 1,18–-18,60).
Среди ингибиторов ФНО наибольшая частота случаев ТБ – как по данным РКИ (табл. 4), так и по данным национальных регистров (табл. 5) – зарегистрирована при лечении инфликсимабом [26, 27, 28, –29]. При длительном использовании адалимумаба в реальной клинической практике (до 7 лет – 5 720 пациенто-лет) (данные регистра DREAM (Нидерланды) и продленных открытых исследований DEO 19, DEO 05, DEO 37, STAR) было зарегистрировано только 2 случая заболевания ТБ [30]. В ряде стран наименьшая частота случаев ТБ отмечена при лечении этанерцептом [29].
В соответствии с современными рекомендациями перед назначением любого ГИБП необходимо проведение скрининга для выявления латентного ТБ с проведением превентивного лечения при положительных результатах скрининга, что позволяет существенно снизить развитие активных форм ТБ [31–-33].
В последнее время активно анализируется частота развития новообразо- ваний на фоне терапии ГИБП. По данным мета-анализа 9 клинических исследований применения ИНФ или АДА [34], показано увеличение риска малигнизации при лечении этими ингибиторами ФНО по сравнению с группами больных, получавших плацебо. Развитие злокачественных опухолей было отмечено у 0,9% больных, получивших, по крайней мере, одну дозу ингибитора ФНО-a, и у 0,2% больных группы плацебо; таким образом, при лечении этими ингибиторами ФНО- риск увеличился в 3 раза (OR = 3,3; 95% ДИ 1,2–9,1) [34]. Риск в основном повышался у больных, получавших препараты в более высоких дозах, чем предусмотрено инструкцией; при применении их в более низких дозах увеличения риска развития злокачественных опухолей не выявлено [35]. В ряде эпидемиологических исследований зарегистрировано отсутствие риска увеличения малигнизации в целом или частоты развития солидных раков при лечении ингибиторами ФНО в сравнении с больными, не получающими анти-ФНО терапию или получающими МТ [36–-38]. По данным 10-летнего опыта применения этанерцепта, отмечено 8 случаев развития рака (0,11%; в контрольной группе 0,11%): 3 случая рака груди и 1 случай рака простаты, по 1 случаю хронической лимфоцитарной лейкемии, плоскоклеточного рака языка, базальноклеточной карциномы, болезни Боуэна [39]. По данным мета-анализа, [24], среди ингибиторов ФНО- наибольший риск развития злокачественных опухолей отмечен у ИНФ (OR = 3,52; 95% ДИ 0,19-–65,67) по сравнению с АДА (OR = 0,71; 95% ДИ 0,20-–2,53) и ЭТЦ (OR = 0,98; 95% ДИ 0,24-–3,95).
Большинство исследователей, по данным РКИ, отмечали, что лечение рядом ГИБП связано с увеличением риска развития лимфомы [34, 38], однако при проведении больших эпидемиологических исследований эти данные не подтвердились [39]. По результатам РКИ, включенных в мета-анализ Cochrane Library [24], относительный риск развития лимфомы при использовании ГИБП составил 0,53 (95% ДИ 0,17-–1,66). В открытых исследованиях при использовании абатасепта, инфликсимаба и тоцилизумаба не отмечено развития лимфом, при использовании адалимумаба частота лимфом составила 0,2%, этанерцепта – 0,4%, цертолизумаба пэгола и ритуксимаба – 0,1%. В крупном когортном исследовании у больных РА оценивали независимые факторы риска развития лимфомы. Основным фактором риска была высокая воспалительная активность, а не лечение (ни один больной не получал биологические агенты, т.ак к.ак исследование проводилось в 1964 – 1995 гг.) [40]. Эти данные подтверждают гипотезу о том, что нарушения иммунной функции при РА повышают риск лимфомы независимо от медикаментозной терапии. Таким образом, подавление активности воспаления при РА должно уменьшать или, по крайней мере, не увеличивать риск развития лимфомы, что и подтверждается эпидемиологическим исследованиями и данными национальных регистров [41].
Хорошо известно, что в ходе лечения ингибиторами ФНО-α могут образовываться иммунные комплексы, отрицательное действие которых зависит от молекулярного веса. Так, при лечении ИНФ иммунные комплексы имеют наибольший молекулярный вес – 120 000 Кда, при лечении АДА вес иммунных комплексов составляет 54 000 Кда, цертолизумаба пэголом – 1 500 Кда и ЭТЦ – 1 000 Кда, что согласуется с наблюдаемым стабильным эффектом ЭТЦ. При выявлении нейтрализующих антител к ИНФ или АДА рекомендуется перевод этих больных на ЭТЦ [42].
Хотя среди противопоказаний к использованию ингибиторов ФНО имеется выраженная сердечная недостаточность, сведений о риске развития или ухудшении течения сердечно-сосудистых заболеваний при использовании ЭТЦ нет. Более того, в рамках исследования ETRA, результаты которого были представлены на конгрессе EULAR в 2010 г.оду [43], у пациентов, получавших ЭТЦ и достигших умеренного или хорошего ответа по критериям EULAR , отмечалось улучшение липидного профиля (Apo A1; ApoB/Apo A1) через 4 и 12 месяцев. терапии.
В настоящее время актуальным является вопрос о возможности монотерапии ГИБП. Так, согласно данным национальных регистров и данным РКИ, довольно большое число пациентов не принимают МТ по тем или иным причинам (противопоказания, развитие НЯ). Среди исследуемых 1 500 больных РА 45% пациентов принимают МТ в более низких дозах, чем предписано доктором [44]. Среди 6 744 канадских пациентов, принимавших первый ГИБП более 6 мес.яцев, 45% не получили по своим рецептам БПВП (58% из них не получили МТ); среди больных, получавших ГИБП более 24 месяцев., 41% не получили по рецептам БПВП (54% – МТ) [45]. Независимый опрос врачей и пациентов показал, что примерно половина пациентов не получаеют МТ, но продолжаеют лечиться ГИБП. При этом, по данным опроса, доктора предписывают БПВП при лечении ГИБП 80 – 90% больных [44]. Другой анализ 1 652 канадских пациентов (2009 – 2010 гг.) [46] показал, что доктора назначали монотерапию ГИБП только в 12% случаев, но 29% больных не получили свои БПВП (43% из них МТ) в течение 6 месяцев. после начала лечения ГИБП. По данным национальных регистров, от 12% (Италия) до 35% (Франция) больных получают ГИБП в виде монотерапии [47]. По результатам РКИ, 10 – 36% больных в ходе исследования перестали получать МТ из-за НЯ, таким образом, до трети больных РА нуждаются в монотерапии ГИБП.
Данные о возможностях монотерапии ЭТЦ противоречивы. В сравнении с монотерапией сульфасалазином ЭТЦ продемонстрировал достоверное превосходство в уменьшении проявлений активности РА [48]. В исследовании ERA монотерапия ЭТЦ имела достоверные преимущества перед МТ, как в подавлении активности РА, так и в уменьшении признаков рентгенологического прогрессирования в течение 24 мес.яцев у больных, ранее не получавших МТ [22, 49]. В исследовании TEMPO, в котором участвовали больные со средней длительностью РА около 6 лет, некоторые показатели активности и признаки рентгенологического прогрессирования продемонстрировали несколько лучшую динамику на ЭТЦ, чем на МТ [3], но комбинация ЭТЦ и МТ была достоверно более эффективна, чем оба режима монотерапии. Комбинация ЭТЦ и МТ также была более эффективна и по данным исследования JESRM [50]. А по данным исследования ADORE, напротив, через 16 недель. клинический эффект монотерапии ЭТЦ был сопоставим с эффектом комбинации ЭТЦ и МТ [51]. По данным шведского исследования SSAT [52], длительность использованияи ЭТЦ при комбинации его с МТ увеличивается (рис. 9). Крупное постмаркетинговое исследование, проведенное в Японии с участием 13 861 пациента, показало, что эффективность монотерапии ЭТЦ одинакова с его комбинацией с БПВП (не МТ), но при совместном назначении ЭТЦ и МТ эффективность увеличивается, при этом отмечена положительная корреляция усиления эффекта с увеличением дозы МТ [53]. Так, при монотерапии ЭТЦ (1 873 пациента) хороший ответ по критериям EULAR отмечался у 27,2% больных и умеренный ответ – у 55% больных (суммарно ответчиков 823,2%). При использовании ЭТЦ в комбинации с МТ в недельной дозе до 10 мг хороший ответ был у 37,4% и умеренного – у 49,2% больных (суммарно ответчиков 86,6%), а при увеличении дозы МТ в комбинации более 10 мг/неделю хороший ответ зарегистрирован у 46,7% больных и умеренный – у 44,1% (суммарно ответчиков 910,8%). Эти данные, полученные на очень большой группе больных, свидетельствуют, что ЭТЦ ив виде монотерапии вызывает эффект более чем у 80% больных.
Комбинация ЭТЦ и МТ дает отчетливое увеличение эффективности только при повышении дозы МТ (что не всегда возможно). Увеличение эффективности комбинации ЭТЦ и МТ по мере повышения дозы последнего было показано и при дальнейшем изучении результатов исследования COMET [54] (рис. 10). При этом отмечено, что комбинация ЭТЦ с МТ (так же как и с другими БПВП) не увеличивала риск нежелательных явлений, в т.ом числе. и серьезных инфекций. Факторами риска развития серьезных нежелательных явлений и тяжелых инфекций в группе больных, получавших комбинацию ЭТЦ и МТ, были: мужской пол, старший возраст, 4-й функциональный класс по Steinbrocker, сопутствующая патология, использование глюкокортикоидов, большая продолжительность болезни. Сопутствующие несерьезные инфекции увеличивали риск развития серьезных инфекций (HR 2,79; 95% ДИ 1,20–-6,44).
По всей видимости, необходимы дополнительные исследования для определения возможностей монотерапии ЭТЦ в связи с реальными потребностями пациентов РА.
Заключение
ЭТЦ является высокоэффективным препаратом в лечении как раннего, так и развернутого РА. Эффект препарата проявляется в течение первых недель после начала терапии и остается стабильным весь период лечения (до 10 лет). ЭТЦ может использоваться в виде монотерапии, в комбинации с МТ. Препарат ЭТЦ не уступает по эффективности другим ингибиторам ФНО- и превосходит по эффективности инфликсимаб. Оказывает выраженное антидеструктивное действие, подавляя рентгенологическое прогрессирование, как при использовании в комбинации с МТ, так и в виде монотерапии. ЭТЦ реже других ингибиторов ФНО- вызывает развитие инфекционных осложнений, особенно оппортунистических инфекций, и обладает в целом хорошей переносимостью.
Список литературы:
1. Генно-инженерные препараты в лечении ревматоидного артрита. / пПод ред. Аакадемика РАМН Е.Л. Насонова. М.:осква ИМАПРЕСС, 2013,. ИМАПРЕСС.547 стр.
2. Korth-Bradley J.M., Rubin A.S., Hanna R.K. et. al. The pharmacokinetics of etanercept in healthy volunteers. // Ann. Pharmacother. 2000;. No103:. Р. 161-–164.
3. Ariza-Ariza R., Navarro-Sarabia F., Hernandez-Cruz B. et. al. Dose escalation of the anti-TNF- agents in patients with rheumatoid arthritis. A systematic review //. Rheumatology (Oxford). 2007,. No46:. Р. 529-–532.
4. Van der Heijde D., Klareskog L., Rodrigues-Valvelde V. et. al. Comparison of etanercept and methotrexate, alone and combined, in the treatment of rheumatoid arthritis. Two-year clinical and radiographic results from the TEMPO study, a double-blind, randomized trial. // Arthr. Rheum. 2006;. No54:. Р. 1063-–1074.
5. Emery P., Breedveld F.C., Hall S. et. al. Comparison of methotrexate monotherapy with a combination of methotrexate and etanercept in active early, moderate to severe rheumatoid arthritis (COMET): a randomized, double-blind, parallel treatment trial. // Lancet. 2008;. No372:. Р. 375-–382.
6. Felson D.T., Anderson J.J., Boers M. et. al. American College of rheumatology preliminary definition of improvement in rheumatoid arthritis //. Arthr. Rheum. 1995;. No38:. Р. 727-–735.
7. Sharp J.T. Radiologic assessment as an outcome measure in rheumatoid arthritis. // Arthr. Rheum. 1989;. No41:. Р. 221-–229.
8. Van der Heijde D., Burmester G., Melo-Gomes J. et .al. “The safety and efficacy of adding etanercept to methotrexate or methotrexate to etanercept in moderately active rheumatoid arthritis patients previously treated with monotherapy //. Ann. Rheum. Dis. 2008;. No67:. Р. 182–-188.
9. Klareskog L., Moreland L.W., Cohen S.B. et .al. Safety and efficacy of over 10 years of continuous etanercept therapy in patients with rheumatoid arthritis in North America and Europe. // Ann. Rheum. Dis. 2008;. No67 (Suppl. II):. Р. 175.
10. Hetland M.L., Christensen J., Tarp U. et. al. Direct comparison of treatment responses, remission rates and drug adherence in patients with rheumatoid arthritis treated with adalimumab, etanercept, or infliximab. Results from eight years of surveillance of clinical practice in the nationwide Danish DANBIO registry //. Arthr. Rheum. 2010;. No62:. Р. 22-–32.
11. Van Gestel A.M., Prevoo M.L., van t’Hof M.A. et. al. Development and validation of the European League Against Rheumatism response kriteria for rheumatoid arthritis. Comparison with the preliminary American College of Rheumatology and the World Health Organisation/International League against Rheumatism. // Arthr. Rheum. 1996;. No39:. Р. 34-–40.
12. Hochberg M.C., Tracy J.K., Hawkins-Holt M., Flores R.H. Comparison of the efficacy of the tumour necrosis factor alpha blocking agents adalimumab, etanercept, and infliximab when added to methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis //. Ann. Rheum. Dis. 2003;. No62 (Suppl,. 2).: iiР. 13-–16.
13. Reynolds A., Bacon P.A. The efficacy of etanercept and infliximab in patients with rheumatoid arthritis who have failed treatment with DMARDs: a meta-analysis //. Arthr. Rheum. 2002;. No46:. sР. 332.
14. Reynolds A., Bacon P.A. The efficacy of etanercept and adalimumab in patients with rheumatoid arthritis who have failed treatment with DMARDs: a meta-analysis. // Rheumatology. 2003;. No42:. Р. 91.
15. R.J.Moots R.J., B.Haraoui B., M.Matucci-Cerinic M. et. al. Difference in biologic dose-escalation, non-biologic and steroid intensification among three anti-TNF agents: evidence from clinical practice //. Clin. Exp. Rheum., 2011,. No29:. Р. 26-–34.
16. Ferdinand C. Breedveld, Michael H. Weisman, Arthur F. Kavanaugh et. al. The PREMIER study: A multicenter, randomized, double-blind clinical trial of combination therapy with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not had previous methotrexate treatment //. Arthr. Rheum. 2006;. No54:. Р. 26-–37.
17. St Clair E.W., van der Heijde D., Smolen J. et. al. Combination of infliximab and methotrexate therapy for early rheumatoid arthritis //. Arthr. Rheum. 2004;. No50:. Р. 3432-–3443.
18. Maini R., CtClair E.W., Breedveld F. et .al. Infliximab (chimeric anti-timour necrosis factor monoclonal antibody versus placebo in rheumatoid arthritis patients receiving concomitant methotrexate: a randomised phase III trial //. Lancet. 1999;. No354:. Р. 1932-–1939.
19. Keystone E.C., et al. Arthritis Rheum 2004;50:1400–11 Radiographic, clinical, and functional outcomes of treatment with adalimumab (a human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody) in patients with active rheumatoid arthritis receiving concomitant methotrexate therapy: a randomized, placebo-controlled, 52 week trial. // Arthr. Rheum. 2004;. No50:. Р. 1400-–1411.
20. Kremer J., Fleischmann R., Brzezicki J. et. al. Tocilizumab inhibits structural joint damage, improves physical function, and increases DAS28 remission rates in RA patients who respond inadequately to methotrexate: the LITHE study //. Ann. Rheum. Dis. 2009;. No68 (Suppl. 3):. Р. 122.
21. Cohen S.B., Emery P., Greenwald M.W. et .al. Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor therapy. Results of multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating primary efficacy and safety of twenty-four weeks. // Arthr. Rheum. 2006;. No54:. Р. 2793-–2806.
22. Van Vollenhoven R.F., Keystone W.C., Furst D.E. et. al. Long term efficacy and safety of adalimumab plus methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: ARMADA 4 year extended study. // Ann. Rheum. Dis., 2005,. No64 (suppl.):. S432.
23. Genant H.K., Peterfy C.G., Westhovens R. et. al. Abatacept inhibits structural damage progression in rheumatoid arthritis: results from the long-term extension of the AIM trial. // Ann. Rheum. DDis. 2008;. No67:. Р. 1084-–1089.
24. Singh J,.A., Wells G.A., Cristensen R. et. al. “Adverse effects of biologics: a network meta-analysis and Cochrane overview (Review) //” The Cochrane Library,. 2011,. iIssue. 2 (http://www.thecochranelibrary.com)
25. Bathon J.M., Martin R.W., Fleschmann R.M. et. al. Comparison of etanercept and methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis //. N. Engl. J. Med. 2000;. No343:. Р. 1586-–1593.
26. Van Vollenchoven R.F., Ernestam S., Geborek P. et .al. Addition of infliximab compared with addition of sulfasalazine and hydrochloroquine to methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis (SWEFOT trial): 1-year results of a randomized trial //. Lancet. 2009;. No374:. Р. 459-–466.
27. Thompson A.E., Rieder S.W., Pope J.E. Tumor necrosis factor therapy and the risk of serious infection and malignancy in patients with early rheumatoid arthritis //. Arthr. Rheum. 2011;. No63:. Р. 1479-–1485.
28. Е.Л. Насонов Е.Л., Р.С. Козлов Р.С., С.Б. Якушин С.Б. Инфекционные осложнения терапии блокаторами фактора некроза опухоли: предупрежден – значит, вооружен. // Клин. Микробиол. Антимикробн. Химиотер. 2006;. №8:. С. 1-–11.
29. Tubach F., Salmon D., Ravaud P. et. al. Risk of tuberculosis is higher with anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody therapy than with soluble tumor necrosis factor receptor therapy: The tree-year prospective french research axed tolerance of biotherapy registry. // Arthr. Rheum. 2009 ;. No60 :. Р. 1884-–1894.
30. Favalli E.G., Desiati F., Atzeni F. et. al. Serious infections during anti-TNFα treatment in rheumatoid arthritis patients //. Autoimm. Rev. 2009;. No8:. Р. 266-–273.
31. Gomez- Reino J.J., Carmona L., Descalzo M.A. Tumor necrosis factor antagonists due to incomplete prevention of reactivation of latent infection //. Arthr. Rheum. (Arthritis Care & Research). 2007;. No57:. Р. 756–761.
32. Dixon W.G., Hyrich K.L., Watson K.D. et. al. Drug-specific risk of tuberculosis in patients with rheumatoid arthritis treated with anti-TNF therapy : results from British Socioety for Rheumatology Biologic Register (BSRB) //. Ann. Rheum. Dis. 2010;. No69:. Р. 522-–528.
33. Schiff M.H., Burmester G.R., Kent J.D. et al. Safety analysis of adalimumab (Humira) in global clinical trials and US post marketing surveillance of patients with rheumatoid arthritis. // Ann. Rheum. Dis. 2006;. No65:. Р. 889-–894.
34. Bongartz T., Sutton A.J., Sweeting M.J.et. al. Anti-TNF antibody terapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies. Systematic review and meta-analysis of rare harmful effects in randomized controlled trials //. JAMA. 2006 ;. No295:. Р. 2275-–2285.
35. Dixon W., Silman A. Is there an association between anti-TNF monoclonal antibody therapy in rheumatoid arthritis and risk of malignancy and serious infection? Commentary on the meta-analysis by Bongartz et al. // Arthritis. Res. Ther. 2006,. No8:. Р. 111.
36. Wolfe F., Michaud K. Biologic treatment of the rheumatoid arthritis and the risk of malignancy //. Arthr. Rheum. 2007 ;. No56:. Р. 2886-–2895.
37. Askling J., Fored C.M., Drandt L.et. al. Risks of solid cancers in patients with rheumatoid arthritis and after treatment with timour nacrosis factor antagonists. // Ann. Rheum. Dis. 2005 ;. No64:. Р. 1421-–1426.
38. Geborek P., Bladstrom A., Turesson C., et. al. Tumour nacrosis factor blokers do not increase overall tumour risk in patients with rheumatoid arthritis, but may be associated with an increased risk of lymphomas. // Ann. Rheum. Dis. 2005;. No64:. Р. 699-–703.
39. Weinblatt M.E., Genovese M.C., Kremer J.M. et. al. Safety and efficacy of Etanercept (Enbrel) treatment in North American patients with earle and long-standing rheumatoid arthritis : 1 year of clinical experience //. ACR presentation, 2008.
40. Baecklund E., Iliadou A., Askling J. et al. “Association of chronic inflammation, not its treatment, with increased lymphoma risk in rheumatoid arthritis” // Arthritis. Rheum. 2006,. No54:. Р. 692-–701.
41. Askling J., Fored C.M., Drandt L. et. al. « Risks of solid cancers in patients with rheumatoid arthritis and after treatment with timour nacrosis factor antagonists » // Ann. Rheum. Dis., 2005,. No64 :. Р. 1421-–1426.
42. Jamnitsli A., Bartelds G.M., Nurmohamed M.T. et .al. The presence or absence of antibodies to infliximab or adalimumab determines the outcome of switching to etanercept. // Ann. Rheum. Dis. 2011;. No70. Р. :284-–288.
43. Jamnitski et al. Beneficial effect of one year Etanercept treatment on the lipid profile in patients with rheumatoid arthritis -– ETRA study. // EULAR, 2010,. THU0173.
44. DeNoon D. Survey: the lies we tell our doctors: 45% of WebMD readers don’t tell their doctors the (whole) truth. 21 Sept. 2004. http:/www.medicinet.com/script/main/art.asp?articlekey=46985 (accessed 1 Feb 2013).
45. Choquette D., Arundine M., Thomas O.C. Large discrepancy between exprcted and observed ratios of biologic treated rheumatoid arthritis patients also compliant on DMARDS //. Ann. Rheum. Dis. 2011;. No70:. Р. 197.
46. Choquette D., Thomas O., Arundine M. Lower expected levels of DMARD acquisition immediately pre and post biologic initiation in rheumatoid arthritis patients. // Arthr. Rheum. 2012;. No64:. S783.
47. Emery P., Sebba A., Huizinga T.W.J. Biologic and oral disease-modifying antirheumatic drug monotherapy in rheumatoid arthritis //. Ann. Rheum. Dis. 2013;. No10:. Р. 1-–8.
48. Combe B., C Codreanu C., Fiocco U. Etanercept and sulfasalazine, alone and combined, in patients with active rheumatoid arthritis despite receiving sulfasalazine: a double-blind comparison. // Ann. Rheum. Dis. 2006;. No65:. Р. 1357-–1362.
49. Genovese M.C., Bathon J.M., Fleischmann R.M. et. al. Etanercept versus methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis: two-year radiographic and clinical outcomes. // Arthr. Rheum. 2002;. No46:. Р. 1443-–1450.
50. Kameda H., Kanbe K., Sato E. et. al. Continuation of methotrexate resulted in better clinical and radiographic outcome than discontinuation upon starting etanercept in patients with rheumatoid arthritis: 52-week results from JESRM study. // J. Rheum. 2011;. No38:. Р. 1585-–1592.
51. Van Riel P.L.C.M., Taggart A.J., Sany J., et .al. Efficacy and safety of combination etanercept and methotrexate versus etanercept alone in patients with rheumatoid arthritis with an inadequate response to methotrexate: the ADORE study //. Ann. Rheum. Dis. 2006;. No65:. Р. 1478-–1483.
52. Kristensen L.E., Saxne T., Nilsson J.-A. et .al. Impact of concomitant DMARD therapy on adherence to treatment etanercept and infliximab in rheumatoid arthritis. Results from a six-year observation study in southern Sweden //. Arthr. Rs. Ther. 2006;. No8:. R174.
53. Koike T., Harigai M., Inokuma S. et .al. Safety and effectiveness of 6 months’ Etanercept monotherapy and combination therapy in Japanese patients with rheumatoid arthritis: effect of concomitant disease-modifying antirheumatic drugs //. J. Rheum. 2013;. No40:. Р. 1658-–1668.
54. Fleischmann R., Koenig A.S., Pedersen R. et .al. Treatment outcomes based on methotrexate dose range in patients with rheumatoid arthritis receiving etanercept plus methotrexate versus methotrexate alone //. Arthr. Rheum. 2011;. No63 (Suppl. 10). Р.: 441.
Статья посвящена возможностям применения препарата из группы ингибиторов фактора некроза опухоли альфа этанерцепта у пациентов с тяжелой формой ревматоидного артрита. Автор рассматривает различные аспекты терапии генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП), в частности, вопросы эффективности и безопасности, возможность применения в режиме монотерапии, антидеструктивное действие препарата и др.
По современным стандартам целью фармакотерапии ревматоидного артрита (РА) является достижение ремиссии. Несмотря на то, что рациональное применение синтетических базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) позволило улучшить прогноз при РА и отсрочить развитие инвалидности, более чем у половины больных не удается достигнуть надежного контроля болезни и остановить ее прогрессирование [1]. Внедрение в практику лечения РА генно-инженерных биологических агентов (ГИБП) открыло новые возможности в контроле течения этого тяжелого заболевания. В настоящее время в Российской Федерации зарегистрировано 8 ГИБП, из них 5 ингибиторов фактора некроза альфа (ФНО-). Естественно, перед клиницистом стоит нелегкая задача выбора препарата.
По современным стандартам целью фармакотерапии ревматоидного артрита (РА) является достижение ремиссии. Несмотря на то, что рациональное применение синтетических базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) позволило улучшить прогноз при РА и отсрочить развитие инвалидности, более чем у половины больных не удается достигнуть надежного контроля болезни и остановить ее прогрессирование [1]. Внедрение в практику лечения РА генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) открыло новые возможности в контроле течения этого тяжелого заболевания. В настоящее время в Российской Федерации зарегистрировано 8 ГИБП, из них 5 ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (ФНО-). Естественно, перед клиницистом стоит нелегкая задача выбора препарата.
Вопросы, связанные с выбором препарата, касаются как непосредственно эффективности и безопасности данного лекарственного средства (ЛС), так и оценки его эффективности в сравнении с другими ЛС, используемыми в лечении РА. Кроме того, возникает вопрос о месте того или иного препарата в стратегическом планировании лечения больного РА. Специалисту необходимо ответить на целый ряд вопросов: одинакова ли эффективность данного ГИБП при разной длительности РА? Возможно ли применение препарата в режиме а ли монотерапиия препаратом? Возможно ли длительное лечение им ГИБП без так. называемого. «ускользания эффекта»? Каково антидеструктивное действие препарата? Имеет ли он преимущества перед другими ингибиторами ФНО-, как в эффективности, так и в безопасности?
Этанерцепт – ингибитор ФНО-α, который в отличие от других препаратов этого класса, являющихся моноклональными антителами к ФНО-α (инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб и цертолизумаб пэгол), представляет собой рецептор к этому цитокину (рис. 1). Фармакокинетика препарата изучена хорошо, что позволило определить оптимальную дозу и режим введения препарата: введение ЭТЦ в дозе 25 мг 2 раза в нед.елю или 50 мг 1 раз в нед.елю позволяет достичь равновесной концентрации препарата, которая сохраняется в течение всего периода лечения (рис. 2) [2]. Это определяет практически отсутствие в необходимости эскалации дозы ЭТЦ, тогда как при использовании моноклональных антител необходимость увеличения дозы была отмечена чаще (до 53,2% среди больных, получавших инфликсимаб) [3].
Эффективность ЭТЦ в зависимости от длительности РА
При сравнении результатов двух рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), проведенных у больных с развернутым РА при средней длительности заболевания 6 лет (исследование TEMPO) [4] и у больных с ранним РА при длительности заболевания от 3 месяцев. до 2 лет (исследование COMET) [5], можно констатировать, что эффективность ЭТЦ не уменьшается при увеличении длительности РА (рис. 3). Частота развития эффекта по критериям ACR20, ACR50 и ACR70 [6] практически одинакова через 1 год лечения при использовании комбинации ЭТЦ и метотрексатом (МТ) и достоверно выше, чем при монотерапии МТ. Данные исследования TEMPO свидетельствуют, что через 1 и 2 года терапии использование ЭТЦ без метотрексата не имеет достоверных преимуществ перед монотерапией МТ.
Интересны данные 2-й фазы исследования COMET (рис. 4). Каждая группа больных, завершивших 1-й год исследования, была разделена еще на 2 группы. 1-я группа изначально получала комбинацию ЭТЦ и МТ и продолжала ее получать; 2-я группа больных вместо комбинации ЭТЦ и МТ стала получать монотерапию МТ; 3-я группа была переведена с монотерпии МТ на комбинацию его с ЭТЦ; 4-я группа, получавшая в течение 1 года монотерапию МТ, в дальнейшем продолжала ее получать. Это позволяет оценить, возможно ли достижение большего эффекта при задержке с назначением ЭТЦ, а также, удается ли сохранить достигнутое улучшение при отмене ЭТЦ и продолжении приема только МТ. Как видно из рис.унка 5, добавление ЭТЦ к монотерапии МТ позволяет в течение 2-го года лечения добиться равной частоты достижения ремиссии по DAS28 в сравнении с группой больных, оба года получавших ЭТЦ+МТ (58% и 57% соответственно), и достоверного отличия от частоты достижения ремиссии при использовании монотерапии МТ (р = 0,003-–0,002 соответственно). Однако число пациентов с отсутствием рентгенологического прогрессирования было достоверно больше в группе больных, оба года получавших комбинацию ЭТЦ и МТ, чем во 2 – 4 группах: 90% против 75%, 75% и 68% соответственно (p < 0,01 во всех случаях). Присоединение ЭТЦ к МТ приводило к снижению темпов рентгенологического прогрессирования, но средний счет Шарпа [7] через 2 года все же достоверно был выше по сравнению с группой больных, изначально получавших ЭТЦ+МТ (рис. 6).
Оценка результатов 4-х летнего наблюдения больных в открытой фазе исследования TEMPO также показала, что при переводе больных с монотерапии МТ на комбинированный прием МТ+ЭТЦ препаратов частота достижения ремиссии увеличилась с 23,6% до 41,8% (p < 0,01), при переводе с монотерапии ЭТЦ на комбинацию его с МТ – с 26,7% до 36,8% (p > 0,05), а в группе пациентов, продолжавших получать комбинацию ЭТЦ и МТ, частота достижения ремиссии увеличилась с 37,6% до 50% (p < 0,01) [8].
Относительно недавно были представлены данные по долгосрочному применению ЭТЦ у больных РА – до 10 лет [9]. Полученные результаты свидетельствуют об устойчивости эффекта ЭТЦ в течение 10 лет, как при раннем, так и при развернутом РА (рис.7).
Сравнительная эффективность ЭТЦ и других ингибиторов ФНО-α
Сравнение эффективности различных ингибиторов ФНО- затруднительно ввиду отсутствия РКИ. Прямое сравнение клинической эффективности ингибиторов ФНО- можно сделать на основании национальных регистров. Так, в датском регистре DANBIO [10]: среди 2 326 больных первым ингибитором ФНО-α адалимумаб (АДА) был у 675 (29%), ЭТЦ – у 517 (22%) и инфликсимаб (ИНФ) – у 1 134 (49%). Средняя длительность лечения составила 20, 21 и 16 месяцев.; общее число пациенто-лет составило 1 349, 1 161 и 2 286 соответственно. Негативно влияли на возможность 70%-процентного улучшения по критериям ACR старший возраст, большая функциональная недостаточность и применение глюкокортикоидов. Прямое сравнение 3-х препаратов показало преимущество ЭТЦ и АДА перед ИНФ (соотношение шансов 1,78 и 2,05 соответственно) в достижении 50% и 70% улучшения (ACR критерии), хорошего и умеренного эффекта по критериям EULAR [11] и в достижении ремиссии по индексам DAS и CDAI. Результаты одного из мета-анализов [12] показали, что три ингибитора ФНО-α были одинаково эффективны при РА, результаты другого продемонстрировали преимущества ЭТЦ по сравнению с ИНФ [13] или АДА [14]. Следует отметить, что применение АДА и особенно ИНФ требуют эскалации дозы за 18 мес.яцев лечения в 9,6% и 35% случаев соответственно, а ЭТЦ только в 2,5% [15].
Все 3 ингибитора ФНО-α достоверно лучше, чем МТ, подавляют рентгенологическое прогрессирование, что отражено на рисунке. 8 (по данным РКИ) – и при раннем [5, 14, 16], и при развернутом РА [4, 17, 18]. При оценке процента больных без рентгенологического прогрессирования в РКИ различных ГИБП можно заключить, что при применении ЭТЦ, АДА и тоцилизумаба (в сравнении с группой плацебо-контроля) отсутствие прогрессирования отмечается чаще, чем при применении других ГИБП (таблица. 1) [19-–23].
Безопасность ЭТЦ
Инфекционные осложнения неизбежны при лечении любым ГИБП, тем более что все они в подавляющем большинстве случаев применяются в комбинации с метотрексатом. Предполагалось, что применение ингибиторов ФНО будет сопряжено с повышением риска развития инфекционных осложнений. Основанием для такого предположения являлись биологические эффекты, вызываемые ФНО-α. В то же время, по данным РКИ, частота инфекционных нежелательных явлений (НЯ) при лечении ГИБП с другими механизмами действия также была высокой (табл. 2): тоцилизумаб – около 30%, ритуксимаб – более 90% при первом применении, абатасепт – более 50%, что, однако, не отличалось от групп больных, получавших плацебо и метотрексат [24]. Частота развития серьезных инфекций по данным, приведенным в таблице 2, была низкой и варьировала от 2% до 5,7%, преимущественно регистрировались пневмонии, требующие госпитализации. При этом не только по данным РКИ, но и по данным открытой клинической практики, различий в частоте развития серьезной пневмонии между группами больных, получающих ингибиторы ФНО или только БПВП, не отмечено. Так, по данным Британского регистра, частота тяжелых пневмоний при использовании анти-ФНО составляла 21,0/100 пациенто-лет, а при использовании только БПВП – 24,6/100 пациенто-лет, наименьшая частота тяжелых пневмоний была отмечена при назначении ЭТЦ (16,4/100 пациенто-лет) по сравнению с ИНФ (25,1/100 пациенто-лет) и АДА (24,9/100 пациенто-лет).
При проведении мета-анализа исследований у больных ранним РА, которым ингибиторы ФНО назначались без предшествующей терапии синтетическими БПВП (включая МТ) [24], было показано, что относительный риск (OR) возникновения серьезных инфекций при использовании анти-ФНО препаратов по сравнению с метотрексатом составил 1,28 (95% доверительный интервал 0,82– - 2,00). Минимальный риск был отмечен для ЭТЦ (OR = 0,6; 95% доверительный интервал 0,20 – 1,87), а максимальный – для ИНФ (OR = 2,68; 95% доверительный интервал 1,12 – 6,39).
Наибольшие опасения вызывает возможность развития туберкулезной инфекции при использовании ГИБП. Уже в первых РКИ ингибиторов ФНО были выявлены случаи туберкулеза (ТБ), хотя и у единичных больных: у 14 – при использованиии инфликсимаба, у 13 больных, получавших адалимумаб, и ни одного случая на этом этапе (из 3 280 больных) при применении этанерцепта [25]. Однако с учетом того, что ФНО-α играет ключевую роль в образовании гранулемы путем индукции апоптоза инфицированных клеток и в ее сохранении, можно предположить, что подавление этого цитокина может привести к активации латентного туберкулеза или облегчить возникновение заболевания. По данным мета-анализа [24], применение ГИБП увеличивает риск реактивации ТБ в 4,68 раза (95% ДИ 1,18–-18,60).
Среди ингибиторов ФНО наибольшая частота случаев ТБ – как по данным РКИ (табл. 4), так и по данным национальных регистров (табл. 5) – зарегистрирована при лечении инфликсимабом [26, 27, 28, –29]. При длительном использовании адалимумаба в реальной клинической практике (до 7 лет – 5 720 пациенто-лет) (данные регистра DREAM (Нидерланды) и продленных открытых исследований DEO 19, DEO 05, DEO 37, STAR) было зарегистрировано только 2 случая заболевания ТБ [30]. В ряде стран наименьшая частота случаев ТБ отмечена при лечении этанерцептом [29].
В соответствии с современными рекомендациями перед назначением любого ГИБП необходимо проведение скрининга для выявления латентного ТБ с проведением превентивного лечения при положительных результатах скрининга, что позволяет существенно снизить развитие активных форм ТБ [31–-33].
В последнее время активно анализируется частота развития новообразо- ваний на фоне терапии ГИБП. По данным мета-анализа 9 клинических исследований применения ИНФ или АДА [34], показано увеличение риска малигнизации при лечении этими ингибиторами ФНО по сравнению с группами больных, получавших плацебо. Развитие злокачественных опухолей было отмечено у 0,9% больных, получивших, по крайней мере, одну дозу ингибитора ФНО-a, и у 0,2% больных группы плацебо; таким образом, при лечении этими ингибиторами ФНО- риск увеличился в 3 раза (OR = 3,3; 95% ДИ 1,2–9,1) [34]. Риск в основном повышался у больных, получавших препараты в более высоких дозах, чем предусмотрено инструкцией; при применении их в более низких дозах увеличения риска развития злокачественных опухолей не выявлено [35]. В ряде эпидемиологических исследований зарегистрировано отсутствие риска увеличения малигнизации в целом или частоты развития солидных раков при лечении ингибиторами ФНО в сравнении с больными, не получающими анти-ФНО терапию или получающими МТ [36–-38]. По данным 10-летнего опыта применения этанерцепта, отмечено 8 случаев развития рака (0,11%; в контрольной группе 0,11%): 3 случая рака груди и 1 случай рака простаты, по 1 случаю хронической лимфоцитарной лейкемии, плоскоклеточного рака языка, базальноклеточной карциномы, болезни Боуэна [39]. По данным мета-анализа, [24], среди ингибиторов ФНО- наибольший риск развития злокачественных опухолей отмечен у ИНФ (OR = 3,52; 95% ДИ 0,19-–65,67) по сравнению с АДА (OR = 0,71; 95% ДИ 0,20-–2,53) и ЭТЦ (OR = 0,98; 95% ДИ 0,24-–3,95).
Большинство исследователей, по данным РКИ, отмечали, что лечение рядом ГИБП связано с увеличением риска развития лимфомы [34, 38], однако при проведении больших эпидемиологических исследований эти данные не подтвердились [39]. По результатам РКИ, включенных в мета-анализ Cochrane Library [24], относительный риск развития лимфомы при использовании ГИБП составил 0,53 (95% ДИ 0,17-–1,66). В открытых исследованиях при использовании абатасепта, инфликсимаба и тоцилизумаба не отмечено развития лимфом, при использовании адалимумаба частота лимфом составила 0,2%, этанерцепта – 0,4%, цертолизумаба пэгола и ритуксимаба – 0,1%. В крупном когортном исследовании у больных РА оценивали независимые факторы риска развития лимфомы. Основным фактором риска была высокая воспалительная активность, а не лечение (ни один больной не получал биологические агенты, т.ак к.ак исследование проводилось в 1964 – 1995 гг.) [40]. Эти данные подтверждают гипотезу о том, что нарушения иммунной функции при РА повышают риск лимфомы независимо от медикаментозной терапии. Таким образом, подавление активности воспаления при РА должно уменьшать или, по крайней мере, не увеличивать риск развития лимфомы, что и подтверждается эпидемиологическим исследованиями и данными национальных регистров [41].
Хорошо известно, что в ходе лечения ингибиторами ФНО-α могут образовываться иммунные комплексы, отрицательное действие которых зависит от молекулярного веса. Так, при лечении ИНФ иммунные комплексы имеют наибольший молекулярный вес – 120 000 Кда, при лечении АДА вес иммунных комплексов составляет 54 000 Кда, цертолизумаба пэголом – 1 500 Кда и ЭТЦ – 1 000 Кда, что согласуется с наблюдаемым стабильным эффектом ЭТЦ. При выявлении нейтрализующих антител к ИНФ или АДА рекомендуется перевод этих больных на ЭТЦ [42].
Хотя среди противопоказаний к использованию ингибиторов ФНО имеется выраженная сердечная недостаточность, сведений о риске развития или ухудшении течения сердечно-сосудистых заболеваний при использовании ЭТЦ нет. Более того, в рамках исследования ETRA, результаты которого были представлены на конгрессе EULAR в 2010 г.оду [43], у пациентов, получавших ЭТЦ и достигших умеренного или хорошего ответа по критериям EULAR , отмечалось улучшение липидного профиля (Apo A1; ApoB/Apo A1) через 4 и 12 месяцев. терапии.
В настоящее время актуальным является вопрос о возможности монотерапии ГИБП. Так, согласно данным национальных регистров и данным РКИ, довольно большое число пациентов не принимают МТ по тем или иным причинам (противопоказания, развитие НЯ). Среди исследуемых 1 500 больных РА 45% пациентов принимают МТ в более низких дозах, чем предписано доктором [44]. Среди 6 744 канадских пациентов, принимавших первый ГИБП более 6 мес.яцев, 45% не получили по своим рецептам БПВП (58% из них не получили МТ); среди больных, получавших ГИБП более 24 месяцев., 41% не получили по рецептам БПВП (54% – МТ) [45]. Независимый опрос врачей и пациентов показал, что примерно половина пациентов не получаеют МТ, но продолжаеют лечиться ГИБП. При этом, по данным опроса, доктора предписывают БПВП при лечении ГИБП 80 – 90% больных [44]. Другой анализ 1 652 канадских пациентов (2009 – 2010 гг.) [46] показал, что доктора назначали монотерапию ГИБП только в 12% случаев, но 29% больных не получили свои БПВП (43% из них МТ) в течение 6 месяцев. после начала лечения ГИБП. По данным национальных регистров, от 12% (Италия) до 35% (Франция) больных получают ГИБП в виде монотерапии [47]. По результатам РКИ, 10 – 36% больных в ходе исследования перестали получать МТ из-за НЯ, таким образом, до трети больных РА нуждаются в монотерапии ГИБП.
Данные о возможностях монотерапии ЭТЦ противоречивы. В сравнении с монотерапией сульфасалазином ЭТЦ продемонстрировал достоверное превосходство в уменьшении проявлений активности РА [48]. В исследовании ERA монотерапия ЭТЦ имела достоверные преимущества перед МТ, как в подавлении активности РА, так и в уменьшении признаков рентгенологического прогрессирования в течение 24 мес.яцев у больных, ранее не получавших МТ [22, 49]. В исследовании TEMPO, в котором участвовали больные со средней длительностью РА около 6 лет, некоторые показатели активности и признаки рентгенологического прогрессирования продемонстрировали несколько лучшую динамику на ЭТЦ, чем на МТ [3], но комбинация ЭТЦ и МТ была достоверно более эффективна, чем оба режима монотерапии. Комбинация ЭТЦ и МТ также была более эффективна и по данным исследования JESRM [50]. А по данным исследования ADORE, напротив, через 16 недель. клинический эффект монотерапии ЭТЦ был сопоставим с эффектом комбинации ЭТЦ и МТ [51]. По данным шведского исследования SSAT [52], длительность использованияи ЭТЦ при комбинации его с МТ увеличивается (рис. 9). Крупное постмаркетинговое исследование, проведенное в Японии с участием 13 861 пациента, показало, что эффективность монотерапии ЭТЦ одинакова с его комбинацией с БПВП (не МТ), но при совместном назначении ЭТЦ и МТ эффективность увеличивается, при этом отмечена положительная корреляция усиления эффекта с увеличением дозы МТ [53]. Так, при монотерапии ЭТЦ (1 873 пациента) хороший ответ по критериям EULAR отмечался у 27,2% больных и умеренный ответ – у 55% больных (суммарно ответчиков 823,2%). При использовании ЭТЦ в комбинации с МТ в недельной дозе до 10 мг хороший ответ был у 37,4% и умеренного – у 49,2% больных (суммарно ответчиков 86,6%), а при увеличении дозы МТ в комбинации более 10 мг/неделю хороший ответ зарегистрирован у 46,7% больных и умеренный – у 44,1% (суммарно ответчиков 910,8%). Эти данные, полученные на очень большой группе больных, свидетельствуют, что ЭТЦ ив виде монотерапии вызывает эффект более чем у 80% больных.
Комбинация ЭТЦ и МТ дает отчетливое увеличение эффективности только при повышении дозы МТ (что не всегда возможно). Увеличение эффективности комбинации ЭТЦ и МТ по мере повышения дозы последнего было показано и при дальнейшем изучении результатов исследования COMET [54] (рис. 10). При этом отмечено, что комбинация ЭТЦ с МТ (так же как и с другими БПВП) не увеличивала риск нежелательных явлений, в т.ом числе. и серьезных инфекций. Факторами риска развития серьезных нежелательных явлений и тяжелых инфекций в группе больных, получавших комбинацию ЭТЦ и МТ, были: мужской пол, старший возраст, 4-й функциональный класс по Steinbrocker, сопутствующая патология, использование глюкокортикоидов, большая продолжительность болезни. Сопутствующие несерьезные инфекции увеличивали риск развития серьезных инфекций (HR 2,79; 95% ДИ 1,20–-6,44).
По всей видимости, необходимы дополнительные исследования для определения возможностей монотерапии ЭТЦ в связи с реальными потребностями пациентов РА.
Заключение
ЭТЦ является высокоэффективным препаратом в лечении как раннего, так и развернутого РА. Эффект препарата проявляется в течение первых недель после начала терапии и остается стабильным весь период лечения (до 10 лет). ЭТЦ может использоваться в виде монотерапии, в комбинации с МТ. Препарат ЭТЦ не уступает по эффективности другим ингибиторам ФНО- и превосходит по эффективности инфликсимаб. Оказывает выраженное антидеструктивное действие, подавляя рентгенологическое прогрессирование, как при использовании в комбинации с МТ, так и в виде монотерапии. ЭТЦ реже других ингибиторов ФНО- вызывает развитие инфекционных осложнений, особенно оппортунистических инфекций, и обладает в целом хорошей переносимостью.
Список литературы:
1. Генно-инженерные препараты в лечении ревматоидного артрита. / пПод ред. Аакадемика РАМН Е.Л. Насонова. М.:осква ИМАПРЕСС, 2013,. ИМАПРЕСС.547 стр.
2. Korth-Bradley J.M., Rubin A.S., Hanna R.K. et. al. The pharmacokinetics of etanercept in healthy volunteers. // Ann. Pharmacother. 2000;. No103:. Р. 161-–164.
3. Ariza-Ariza R., Navarro-Sarabia F., Hernandez-Cruz B. et. al. Dose escalation of the anti-TNF- agents in patients with rheumatoid arthritis. A systematic review //. Rheumatology (Oxford). 2007,. No46:. Р. 529-–532.
4. Van der Heijde D., Klareskog L., Rodrigues-Valvelde V. et. al. Comparison of etanercept and methotrexate, alone and combined, in the treatment of rheumatoid arthritis. Two-year clinical and radiographic results from the TEMPO study, a double-blind, randomized trial. // Arthr. Rheum. 2006;. No54:. Р. 1063-–1074.
5. Emery P., Breedveld F.C., Hall S. et. al. Comparison of methotrexate monotherapy with a combination of methotrexate and etanercept in active early, moderate to severe rheumatoid arthritis (COMET): a randomized, double-blind, parallel treatment trial. // Lancet. 2008;. No372:. Р. 375-–382.
6. Felson D.T., Anderson J.J., Boers M. et. al. American College of rheumatology preliminary definition of improvement in rheumatoid arthritis //. Arthr. Rheum. 1995;. No38:. Р. 727-–735.
7. Sharp J.T. Radiologic assessment as an outcome measure in rheumatoid arthritis. // Arthr. Rheum. 1989;. No41:. Р. 221-–229.
8. Van der Heijde D., Burmester G., Melo-Gomes J. et .al. “The safety and efficacy of adding etanercept to methotrexate or methotrexate to etanercept in moderately active rheumatoid arthritis patients previously treated with monotherapy //. Ann. Rheum. Dis. 2008;. No67:. Р. 182–-188.
9. Klareskog L., Moreland L.W., Cohen S.B. et .al. Safety and efficacy of over 10 years of continuous etanercept therapy in patients with rheumatoid arthritis in North America and Europe. // Ann. Rheum. Dis. 2008;. No67 (Suppl. II):. Р. 175.
10. Hetland M.L., Christensen J., Tarp U. et. al. Direct comparison of treatment responses, remission rates and drug adherence in patients with rheumatoid arthritis treated with adalimumab, etanercept, or infliximab. Results from eight years of surveillance of clinical practice in the nationwide Danish DANBIO registry //. Arthr. Rheum. 2010;. No62:. Р. 22-–32.
11. Van Gestel A.M., Prevoo M.L., van t’Hof M.A. et. al. Development and validation of the European League Against Rheumatism response kriteria for rheumatoid arthritis. Comparison with the preliminary American College of Rheumatology and the World Health Organisation/International League against Rheumatism. // Arthr. Rheum. 1996;. No39:. Р. 34-–40.
12. Hochberg M.C., Tracy J.K., Hawkins-Holt M., Flores R.H. Comparison of the efficacy of the tumour necrosis factor alpha blocking agents adalimumab, etanercept, and infliximab when added to methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis //. Ann. Rheum. Dis. 2003;. No62 (Suppl,. 2).: iiР. 13-–16.
13. Reynolds A., Bacon P.A. The efficacy of etanercept and infliximab in patients with rheumatoid arthritis who have failed treatment with DMARDs: a meta-analysis //. Arthr. Rheum. 2002;. No46:. sР. 332.
14. Reynolds A., Bacon P.A. The efficacy of etanercept and adalimumab in patients with rheumatoid arthritis who have failed treatment with DMARDs: a meta-analysis. // Rheumatology. 2003;. No42:. Р. 91.
15. R.J.Moots R.J., B.Haraoui B., M.Matucci-Cerinic M. et. al. Difference in biologic dose-escalation, non-biologic and steroid intensification among three anti-TNF agents: evidence from clinical practice //. Clin. Exp. Rheum., 2011,. No29:. Р. 26-–34.
16. Ferdinand C. Breedveld, Michael H. Weisman, Arthur F. Kavanaugh et. al. The PREMIER study: A multicenter, randomized, double-blind clinical trial of combination therapy with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not had previous methotrexate treatment //. Arthr. Rheum. 2006;. No54:. Р. 26-–37.
17. St Clair E.W., van der Heijde D., Smolen J. et. al. Combination of infliximab and methotrexate therapy for early rheumatoid arthritis //. Arthr. Rheum. 2004;. No50:. Р. 3432-–3443.
18. Maini R., CtClair E.W., Breedveld F. et .al. Infliximab (chimeric anti-timour necrosis factor monoclonal antibody versus placebo in rheumatoid arthritis patients receiving concomitant methotrexate: a randomised phase III trial //. Lancet. 1999;. No354:. Р. 1932-–1939.
19. Keystone E.C., et al. Arthritis Rheum 2004;50:1400–11 Radiographic, clinical, and functional outcomes of treatment with adalimumab (a human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody) in patients with active rheumatoid arthritis receiving concomitant methotrexate therapy: a randomized, placebo-controlled, 52 week trial. // Arthr. Rheum. 2004;. No50:. Р. 1400-–1411.
20. Kremer J., Fleischmann R., Brzezicki J. et. al. Tocilizumab inhibits structural joint damage, improves physical function, and increases DAS28 remission rates in RA patients who respond inadequately to methotrexate: the LITHE study //. Ann. Rheum. Dis. 2009;. No68 (Suppl. 3):. Р. 122.
21. Cohen S.B., Emery P., Greenwald M.W. et .al. Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor therapy. Results of multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating primary efficacy and safety of twenty-four weeks. // Arthr. Rheum. 2006;. No54:. Р. 2793-–2806.
22. Van Vollenhoven R.F., Keystone W.C., Furst D.E. et. al. Long term efficacy and safety of adalimumab plus methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: ARMADA 4 year extended study. // Ann. Rheum. Dis., 2005,. No64 (suppl.):. S432.
23. Genant H.K., Peterfy C.G., Westhovens R. et. al. Abatacept inhibits structural damage progression in rheumatoid arthritis: results from the long-term extension of the AIM trial. // Ann. Rheum. DDis. 2008;. No67:. Р. 1084-–1089.
24. Singh J,.A., Wells G.A., Cristensen R. et. al. “Adverse effects of biologics: a network meta-analysis and Cochrane overview (Review) //” The Cochrane Library,. 2011,. iIssue. 2 (http://www.thecochranelibrary.com)
25. Bathon J.M., Martin R.W., Fleschmann R.M. et. al. Comparison of etanercept and methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis //. N. Engl. J. Med. 2000;. No343:. Р. 1586-–1593.
26. Van Vollenchoven R.F., Ernestam S., Geborek P. et .al. Addition of infliximab compared with addition of sulfasalazine and hydrochloroquine to methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis (SWEFOT trial): 1-year results of a randomized trial //. Lancet. 2009;. No374:. Р. 459-–466.
27. Thompson A.E., Rieder S.W., Pope J.E. Tumor necrosis factor therapy and the risk of serious infection and malignancy in patients with early rheumatoid arthritis //. Arthr. Rheum. 2011;. No63:. Р. 1479-–1485.
28. Е.Л. Насонов Е.Л., Р.С. Козлов Р.С., С.Б. Якушин С.Б. Инфекционные осложнения терапии блокаторами фактора некроза опухоли: предупрежден – значит, вооружен. // Клин. Микробиол. Антимикробн. Химиотер. 2006;. №8:. С. 1-–11.
29. Tubach F., Salmon D., Ravaud P. et. al. Risk of tuberculosis is higher with anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody therapy than with soluble tumor necrosis factor receptor therapy: The tree-year prospective french research axed tolerance of biotherapy registry. // Arthr. Rheum. 2009 ;. No60 :. Р. 1884-–1894.
30. Favalli E.G., Desiati F., Atzeni F. et. al. Serious infections during anti-TNFα treatment in rheumatoid arthritis patients //. Autoimm. Rev. 2009;. No8:. Р. 266-–273.
31. Gomez- Reino J.J., Carmona L., Descalzo M.A. Tumor necrosis factor antagonists due to incomplete prevention of reactivation of latent infection //. Arthr. Rheum. (Arthritis Care & Research). 2007;. No57:. Р. 756–761.
32. Dixon W.G., Hyrich K.L., Watson K.D. et. al. Drug-specific risk of tuberculosis in patients with rheumatoid arthritis treated with anti-TNF therapy : results from British Socioety for Rheumatology Biologic Register (BSRB) //. Ann. Rheum. Dis. 2010;. No69:. Р. 522-–528.
33. Schiff M.H., Burmester G.R., Kent J.D. et al. Safety analysis of adalimumab (Humira) in global clinical trials and US post marketing surveillance of patients with rheumatoid arthritis. // Ann. Rheum. Dis. 2006;. No65:. Р. 889-–894.
34. Bongartz T., Sutton A.J., Sweeting M.J.et. al. Anti-TNF antibody terapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies. Systematic review and meta-analysis of rare harmful effects in randomized controlled trials //. JAMA. 2006 ;. No295:. Р. 2275-–2285.
35. Dixon W., Silman A. Is there an association between anti-TNF monoclonal antibody therapy in rheumatoid arthritis and risk of malignancy and serious infection? Commentary on the meta-analysis by Bongartz et al. // Arthritis. Res. Ther. 2006,. No8:. Р. 111.
36. Wolfe F., Michaud K. Biologic treatment of the rheumatoid arthritis and the risk of malignancy //. Arthr. Rheum. 2007 ;. No56:. Р. 2886-–2895.
37. Askling J., Fored C.M., Drandt L.et. al. Risks of solid cancers in patients with rheumatoid arthritis and after treatment with timour nacrosis factor antagonists. // Ann. Rheum. Dis. 2005 ;. No64:. Р. 1421-–1426.
38. Geborek P., Bladstrom A., Turesson C., et. al. Tumour nacrosis factor blokers do not increase overall tumour risk in patients with rheumatoid arthritis, but may be associated with an increased risk of lymphomas. // Ann. Rheum. Dis. 2005;. No64:. Р. 699-–703.
39. Weinblatt M.E., Genovese M.C., Kremer J.M. et. al. Safety and efficacy of Etanercept (Enbrel) treatment in North American patients with earle and long-standing rheumatoid arthritis : 1 year of clinical experience //. ACR presentation, 2008.
40. Baecklund E., Iliadou A., Askling J. et al. “Association of chronic inflammation, not its treatment, with increased lymphoma risk in rheumatoid arthritis” // Arthritis. Rheum. 2006,. No54:. Р. 692-–701.
41. Askling J., Fored C.M., Drandt L. et. al. « Risks of solid cancers in patients with rheumatoid arthritis and after treatment with timour nacrosis factor antagonists » // Ann. Rheum. Dis., 2005,. No64 :. Р. 1421-–1426.
42. Jamnitsli A., Bartelds G.M., Nurmohamed M.T. et .al. The presence or absence of antibodies to infliximab or adalimumab determines the outcome of switching to etanercept. // Ann. Rheum. Dis. 2011;. No70. Р. :284-–288.
43. Jamnitski et al. Beneficial effect of one year Etanercept treatment on the lipid profile in patients with rheumatoid arthritis -– ETRA study. // EULAR, 2010,. THU0173.
44. DeNoon D. Survey: the lies we tell our doctors: 45% of WebMD readers don’t tell their doctors the (whole) truth. 21 Sept. 2004. http:/www.medicinet.com/script/main/art.asp?articlekey=46985 (accessed 1 Feb 2013).
45. Choquette D., Arundine M., Thomas O.C. Large discrepancy between exprcted and observed ratios of biologic treated rheumatoid arthritis patients also compliant on DMARDS //. Ann. Rheum. Dis. 2011;. No70:. Р. 197.
46. Choquette D., Thomas O., Arundine M. Lower expected levels of DMARD acquisition immediately pre and post biologic initiation in rheumatoid arthritis patients. // Arthr. Rheum. 2012;. No64:. S783.
47. Emery P., Sebba A., Huizinga T.W.J. Biologic and oral disease-modifying antirheumatic drug monotherapy in rheumatoid arthritis //. Ann. Rheum. Dis. 2013;. No10:. Р. 1-–8.
48. Combe B., C Codreanu C., Fiocco U. Etanercept and sulfasalazine, alone and combined, in patients with active rheumatoid arthritis despite receiving sulfasalazine: a double-blind comparison. // Ann. Rheum. Dis. 2006;. No65:. Р. 1357-–1362.
49. Genovese M.C., Bathon J.M., Fleischmann R.M. et. al. Etanercept versus methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis: two-year radiographic and clinical outcomes. // Arthr. Rheum. 2002;. No46:. Р. 1443-–1450.
50. Kameda H., Kanbe K., Sato E. et. al. Continuation of methotrexate resulted in better clinical and radiographic outcome than discontinuation upon starting etanercept in patients with rheumatoid arthritis: 52-week results from JESRM study. // J. Rheum. 2011;. No38:. Р. 1585-–1592.
51. Van Riel P.L.C.M., Taggart A.J., Sany J., et .al. Efficacy and safety of combination etanercept and methotrexate versus etanercept alone in patients with rheumatoid arthritis with an inadequate response to methotrexate: the ADORE study //. Ann. Rheum. Dis. 2006;. No65:. Р. 1478-–1483.
52. Kristensen L.E., Saxne T., Nilsson J.-A. et .al. Impact of concomitant DMARD therapy on adherence to treatment etanercept and infliximab in rheumatoid arthritis. Results from a six-year observation study in southern Sweden //. Arthr. Rs. Ther. 2006;. No8:. R174.
53. Koike T., Harigai M., Inokuma S. et .al. Safety and effectiveness of 6 months’ Etanercept monotherapy and combination therapy in Japanese patients with rheumatoid arthritis: effect of concomitant disease-modifying antirheumatic drugs //. J. Rheum. 2013;. No40:. Р. 1658-–1668.
54. Fleischmann R., Koenig A.S., Pedersen R. et .al. Treatment outcomes based on methotrexate dose range in patients with rheumatoid arthritis receiving etanercept plus methotrexate versus methotrexate alone //. Arthr. Rheum. 2011;. No63 (Suppl. 10). Р.: 441.