Н.М. НЕНАШЕВА, д.м.н., профессор кафедры клинической аллергологии ГБОУ ДПО РМАПО, Москва
Настоящая статья посвящена современному пониманию тяжелой бронхиальной астмы, подходам к ее верификации, выявленным фенотипам и эндотипам тяжелой астмы. Рассматриваются существующие возможности терапии этой формы заболевания, а также наиболее изученные варианты будущего лечения тяжелой астмы.
Бронхиальная астма (БА) – гетерогенное по природе и вариабельное по течению заболевание, имеющее высокую распространенность среди всех возрастных групп во всем мире. Большинство пациентов, страдающих БА, хорошо отвечают на традиционную терапию и при условии соблюдения оптимальной приверженности и правильной техники ингаляции достигают и поддерживают контроль заболевания. Однако существует не очень большая (5−10%) часть больных [1], которые имеют т. н. трудную БА. Эти пациенты, как правило, рефрактерны к традиционной терапии, у них отмечается высокая частота обострений, незапланированных визитов к врачу и обращений за неотложной медицинской помощью, госпитализаций. Именно трудная, тяжелая БА поглощает 50% всех экономических затрат, предназначенных на заболевание в целом.
Термины «трудная для лечения» и «тяжелая БА» часто используются как синонимы, однако не все пациенты с астмой, трудно поддающейся лечению, имеют тяжелую БА. В случае неконтролируемых симптомов, частых обострений БА, персистирующей фиксированной обструкции, несмотря на максимальную стандартную терапию, необходимо ответить на следующие вопросы:
• Действительно ли пациент имеет БА?
• Устранены ли (или минимизированы) все возможные триггеры?
• Учтены ли все коморбидные состояния?
• Привержен ли пациент назначенному лечению и правильная ли у него техника ингаляции?
И только при утвердительном ответе на все вышеозначенные вопросы можно думать о тяжелой БА у пациента, ибо систематизированная оценка больных с «трудной» БА зачастую выявляет альтернативные диагнозы, коморбидные состояния, плохую приверженность лечению и неадекватную терапию.
Современное определение тяжелой бронхиальной астмы
Ранние рекомендации Европейского респираторного общества (ERS) [2] и Американского торакального общества (ATS) [3] предлагали применять термин «тяжелая БА» для тех пациентов, которые имеют рефрактерную, неконтролируемую БА, несмотря на всесторонний пересмотр диагноза и лечения, и длительный период наблюдения (по крайней мере, 6 мес.) врачом-специалистом по БА. В 1999 г. ERS определило тяжелую БА как БА, которая остается неконтролируемой, несмотря на высокие дозы ингаляционных кортикостероидов (ИГКС) с или без системных ГКС (неконтролируемая = персистирующие симптомы или повторяющиеся обострения) [2]. В 2000 г. ATS, используя то же определение тяжелой БА, представило главные и второстепенные признаки рефрактерной БА (табл. 1) [3].
За последние 10 лет было проведено несколько крупных клинических исследований по изучению тяжелой БА, в частности европейское исследование ENFUMOSA [4] и американское исследование TENOR [5]. Результаты этих исследований позволили лучше охарактеризовать этих пациентов и послужили основой для унифицированного определения тяжелой БА, предложенного группой мировых экспертов по инициативе ВОЗ в 2009 г. [1]. Это определение тяжелой БА основывается не только на определении уровня клинического контроля и получаемой терапии, но также на определении ответа на терапию и оценке будущего риска. Соответственно данному подходу выделяется три типа тяжелой БА:
o Нелеченая тяжелая БА.
o БА, трудно поддающаяся лечению вследствие плохой приверженности лечению или неадекватной терапии (или коморбидностей).
o Резистентная тяжелая БА.
• БА, контроль которой может поддерживаться только на максимально высоком уровне терапии.
• БА, контроль которой не достигается, несмотря на максимально высокий уровень терапии: рефрактерная БА и ГКС-резистентная БА.
На рисунке 1 представлен алгоритм определения тяжелой и трудно поддающейся терапии БА, предложенный в этом же документе [1].
Таким образом, истинно тяжелая БА – это та астма, контроль которой может быть достигнут только на максимально высоком уровне терапии, т. е. лечении, соответствующем 4-й или даже 5-й ступени терапии БА по GINA (Глобальная инициатива по лечению и профилактике БА), или не достигается, несмотря на максимально возможный уровень терапии (табл. 2) [6]. При этом важным условием верификации тяжелой БА является исключение низкой приверженности назначенной терапии и неправильной техники ингаляции.
Фенотипы и эндотипы тяжелой бронхиальной астмы
Тяжелая БА, как, впрочем, и вся БА, неоднородна. Среди пациентов с тяжелой БА можно выделить больных с частыми, остро развивающимися обострениями; больных с фиксированной персистирующей обструкцией бронхов (ОФВ1 < 75% после максимальной бронходилатации), несмотря на традиционную противоастматическую терапию; пациентов резистентных к ГКС-препаратам. Анализ неинвазивных маркеров воспаления (клеточный состав индуцированной мокроты, уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе (NOex)) у этой категории больных позволяет говорить о различных биологических фенотипах тяжелой БА: эозинофильном, нейтрофильном и малогранулоцитарном. Фенотипы, определяемые типом воспаления, выявляются на основании процентного содержания клеток в индуцированной мокроте. При эозинофильном фенотипе – эозинофилов > 3%, при нейтрофильном – нейтрофилов > 61%, при малогранулоцитарном – эозинофилы и нейтрофилы обнаруживаются в нормальном процентном содержании [7].
Идентификация фенотипов БА с помощью кластерного анализа, проведенная в нескольких исследованиях за последнее время, также позволяет выделить несколько фенотипов тяжелой БА [8–10]. Например, ранняя атопическая БА, характеризующаяся тяжелым течением изначально, или поздняя БА с выраженным эозинофильным воспалением и высоким риском развития тяжелых обострений, или поздняя БА, ассоциированная с ожирением (табл. 3).
Вместе с тем все эти фенотипы, выделенные на основании кластерного анализа или клинических/биологических характеристик, не отражают патобиологического механизма, приводящего к их формированию, тогда как знание этого механизма позволит создавать и проводить патогенетическую целевую терапию БА. Выявление патобиологических механизмов, лежащих в основе формирования фенотипов БА, или т. н. эндотипов БА, является самой насущной задачей в оптимизации терапии тяжелой БА [11]. Согласно определению Anderson G.P., эндотип заболевания – это субтип болезни, определяемый уникальным или отличительным функциональным или патофизиологическим механизмом [12]. Один эндотип БА может включать несколько фенотипов и специфический фенотип может присутствовать в нескольких эндотипах. В недавней публикации Wenzel S. была представлена интегральная характеристика эндотипов тяжелой БА (табл. 4) [11].
Характеристика эндотипов БА была дана в консенсусе PRACTALL (PRACtical ALLergy), созданном европейскими и американскими экспертами [13]. Было предложено 6 эндотипов БА, 4 из которых имеют отношение к тяжелой БА и совпадают с предложенными S. Wenzel: тяжелая аллергическая БА; поздняя БА с персистирующей эозинофилией; респираторные заболевания, обострения которых связаны с аспирином (аспириновая триада); аллергические бронхолегочные микозы. И хотя в большинстве случаев истинный патобиологический механизм этих эндотипов малопонятен, а некоторые характеристики, предложенные для описания патобиологического механизма, совпадают с характеристиками, присущими фенотипу БА, тем не менее этот подход может в последующем способствовать определению молекулярных основ энлотипов тяжелой БА и совершенствованию патогенетической терапии.
Современная терапия тяжелой бронхиальной астмы
Довольно большое количество молекул и лекарственных препаратов изучаются в настоящее время в качестве противоастматических средств для терапии тяжелой БА, однако не так много лекарственных препаратов доступно для реальной клинической практики. Согласно международным рекомендациям, терапия, одобренная на 4-й и 5-й ступенях (табл. 2), включает применение средних или высоких доз ИГКС в комбинации с длительно действующими β2-агонистами (ДДБА) и/или антилейкотриеновыми препаратами и теофиллином замедленного высвобождения, системные ГКС и единственный биологический препарат, одобренный в настоящее время для клинического применения, гуманизированные антитела против IgE (омализумаб).
Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС)
ИГКС составляют основу базисной терапии персистирующей БА, обеспечивающей длительный контроль заболеваний. При тяжелой БА рекомендуются высокие, а иногда ультравысокие (>2 000 мкг флутиказона пропионата или эквивалентные дозы других ИГКС) дозы ИГКС. Однако проведенные исследования не продемонстрировали преимуществ таких высоких дозировок в отношение эффективности терапии [14], зато существуют обширные доказательства роста нежелательных побочных эффектов, как локальных, так и системных, с увеличением дозы ИГКС [15, 16]. Поэтому более приемлимой является стратегия добавления к ИГКС препаратов другого класса (ДДБА, антилейкотриеновых препаратов или теофиллина замедленного высвобождения), что зачастую позволяет достичь контроль даже тяжелой БА, не применяя сверхвысокие дозы ИГКС.
Практически все существующие молекулы ИГКС доступны и применяются в нашей стране: беклометазона дипропионат, будесонид, флутиказона пропионат, циклесонид и мометазона фуроат. Два последних (циклесонид и мометазона фуроат) являются наиболее современными ИГКС, обладающими высокой эффективностью при благоприятном профиле безопасности при персистирующей, в т. ч. тяжелой, БА [17–19]. Особенность молекулы циклесонида заключается в том, что она неактивна, т. е. является пролекарством и активируется в фармакологически активный метаболит – дезциклесонид эстеразами легких, что позволяет избежать как локальных, так и системных побочных эффектов [20], тем самым делая возможным применение высоких доз у больных тяжелой БА. Мометазона фуроат обладает самой высокой аффинностью к глюкокортикоидному рецептору при сравнении с другими ИГКС, что обуславливает выраженный противовоспалительный эффект препарата при низкой свободной концентрации в плазме крови за счет 98%-ного связывания с альбумином [21]. Фармакологические и фармакокинетические свойства мометазона фуроата предполагают возможность и эффективность применения высоких доз у больных тяжелой БА.
Длительно действующие β2-агонисты (ДДБА)
Два ДДБА одобрены для лечения БА: салметерол и формотерол. Длительность их бронхолитического эффекта составляет 12 ч в отличие от ультра ДДБА – индакатерола, продолжительность эффекта которого составляет 24 ч, но его применение одобрено только при ХОБЛ. Важно то, что монотерапия ДДБА категорически не применяется при БА из-за риска развития тяжелых жизнеугрожающих обострений БА вследствие активации персистирующего неконтролируемого воспаления [22]. Поэтому ДДБА применяют только в комбинации с ИГКС.
Комбинированные препараты ИГКС + ДДБА
Эффективность комбинированной терапии ИГКС и ДДБА среднетяжелой и тяжелой БА доказана многочисленными обширными рандомизированными клиническими исследованиями. Применение комбинации ИГКС и ДДБА снижает риск тяжелых обострений БА и способствует лучшему контролю заболевания [23–26]. Комбинация ИГКС и ДДБА положительно влияет на соотношение «эффективность – безопасность», ибо практически в два раза увеличивает клиническое действие ГКС без увеличения частоты нежелательных побочных эффектов, что особенно убедительно показано для подростков и взрослых, страдающих персистирующей БА [27].
В нашей стране доступно абсолютное большинство существующих фиксированных комбинаций ИГКС и ДДБА: флутиказона пропионат/салметерол (ФП/САЛ), будесонид/формотерол (БУД/ФОР), беклометазона дипропионат/формотерол (БДП/ФОР) и новый препарат мометазона фуроат/формотерол (МФ/ФОР). Кроме фиксированных комбинаций, доступна свободная комбинация будесонида и формотерола. Подавляющее большинство пациентов с тяжелой БА подучают базисную постоянную терапию этими комбинированными препаратами, к которым при необходимости добавляют антагонисты лейкотриеновых рецепторов, системные ГКС или омализумаб.
Антилейкотриеновые препараты
Наиболее изученными и широко применяемыми препаратами из этой группы являются антагонисты лейкотриеновых рецепторов (монтелукаст, зафирлукаст и пранлукаст). Монтелукаст давно и успешно применяется в нашей стране для лечения БА и аллергического ринита у детей и взрослых. Вместе с тем клинических исследований по изучению эффективности этих препаратов при тяжелой БА очень немного. В одном небольшом рандомизированном исследовании не было отмечено значимого позитивного эффекта антагониста ЛТ-рецепторов у больных тяжелой БА, получавших ИГКС и ДДБА [28]. Возможно, необходимы более высокие дозы антилейкотриеновых препаратов [29], либо, что более вероятно, требуется строгая стратификация больных и определение пациентов с БА, в патогенезе которой цис-ЛН доминируют. У больных аспириновой тяжелой БА и поздней БА, ассоциированной с ожирением, скорее всего, возможно ожидать эффект аддитивной терапии антагонистами лейкотриеновых рецепторов. К сожалению, отсутствуют рандомизированные исследования по эффективности антилейкотриеновых препаратов при данных фенотипах БА, в т. ч. тяжелой.
АнтиIgE-терапия (омализумаб)
Моноклональные антитела против IgE (омализумаб), по сути, являются единственным видом терапии, одобренным именно для лечения тяжелой аллергической БА. Омализумаб, связываясь с Fc-фрагментом IgE, препятствует таким образом активации высокоаффинных рецепторов к IgE (FcεRI) на тучных клетках, базофилах и дендритных клетках, а также низкоаффинных рецепторов к IgE (FcεRII), экспрессированных на иммунных и воспалительных клетках, таких как макрофаги, Т- и В-лимфоциты, эозинофилы. Таким образом, связывая молекулы свободно циркулирующего IgE, омализумаб снижает экспрессию специфических, прежде всего высокоаффинных, рецепторов к IgE на воспалительных клетках, тем самым предотвращая их активацию и развитие ранней и поздней фаз аллергической реакции.
Эффективность омализумаба при тяжелой аллергической БА продемонстрирована в целом ряде обширных рандомизированных клинических исследований [30−35]. Во всех исследованиях показано снижение (на 19–58%) частоты тяжелых обострений БА, улучшение качества жизни пациентов, снижение гормональной нагрузки за счет уменьшения дозы кортикостероидных препаратов, уменьшение симптомов и потребности в скоропомощных препаратах. Омализумаб, как правило, хорошо переносится, и частота побочных эффектов на омализумаб не отличается от плацебо. Однако в нескольких исследованиях зарегестрирована анафилактическая реакция, развившаяся в ответ на инъекцию омализумаба [33, 36], что обуславливает необходимость проведения терапии подготовленным персоналом в условиях медицинского учреждения.
Терапия омализумабом в настоящее время показана взрослым больным и детям с 6 лет, страдающим тяжелой IgE-обусловленной аллергической БА, неконтролируемой высокими дозами ИГКС в сочетании с ДДБА, и имеющим уровень общего IgE в сыворотке от 30 до 1 500 МЕ/мл до начала терапии.
Перспективы терапии тяжелой бронхиальной астмы
Фармакотерапия
Глюкокортикостероиды
Создание т. н. диссоциированных ГКС, в которых сохраняется противовоспалительная активность и отсутствуют побочные эффекты, позволит применять эти препараты в высоких дозах и даже per os без риска развития осложнений. Теоретическим обоснованием создания таких стероидов является то, что побочные эффекты ГКС опосредуются трансактивацией и связыванием ГК-рецепторов с ДНК (геномный эффект), тогда как противовоспалительный эффект преимущественно обусловлен трансрепрессией транскрипционных факторов, т. е. внегеномным эффектом [37]. Поэтому создание селективного агониста ГК-рецептора (ZK 216348), индуцирующего преимущественно трансрепрессию с отсутствием или минимальным влиянием на трансактивацию, может позволить безопасное применение высоких доз препарата [38]. В стадии клинических разработок находятся нестероидные селективные активаторы ГК-рецепторов [39].
ДДБА и комбинация ИГКС/ДДБА
Несколько новых ультраДДБА, включая уже применяющийся при ХОБЛ индакатерол, исследуются в отношение эффективности при БА: кармотерол (carmoterol), вилантерол (vilanterol), олодатерол (olodaterol), прежде всего в составе комбинированных с ИГКС препаратах. Такие фиксированные комбинации, как флутиказона фуроат/вилантерол и мометазона фуроат/индакатерол для однократного применения в день, активно изучаются в клинических исследованиях для терапии персистирующей БА различной степени тяжести [40].
Антихолинергические препараты длительного действия (тиотропия бромид)
Антихолинергические (антимускариновые) препараты короткого действия (ипратропия бромид и окситропия бромид) применяются в качестве бронхолитических средств у больных БА, как правило, в случаях непереносимости β2-агонистов либо в комбинации с короткодействующими β2-агонистами. Последняя комбинация особенно эффективна при обострении БА.
Тиотропия бромид является антихолинергическим препаратом длительного (24 ч) действия и одним из основных бронхолитических препаратов в терапии ХОБЛ. На сегодняшний день тиотропий не одобрен для лечения БА. Однако за последние несколько лет было проведено несколько рандомизированных клинических исследований по изучению эффективности тиотропия бромида при БА (табл. 5). Обоснованием для их проведения являлись результаты in vitro-исследований и испытаний на животных, продемонстрировавшие бронхолитический и противовоспалительный эффект тиотропия, причем последний как в отношении эозинофильного, так и нейтрофильного воспаления [41].
Как видно из таблицы 5, добавление тиотропия бромида (ТИО) к ИГКС и ДДБА у больных тяжелой неконтролируемой БА приводит к улучшению функции легких и снижению риска обострений при благоприятном профиле безопасности. У пациентов с Arg16/Arg16-генотипом β2-адренорецептора (ген ADRB2), которые имеют сниженный ответ на β2-агонисты, применение тиотропия один раз в день оказалось не менее эффективным, чем применение салметерола (САЛ) 2 раза в день.
Таким образом, результаты проведенных клинических исследований свидетельствуют, что добавление тиотропия бромида к терапии ИГКС и ДДБА у больных тяжелой неконтролируемой БА может быть эффективной стратегией, особенно у пожилых пациентов; пациентов, страдающих одновременно БА и ХОБЛ; у больных с персистирующей фиксированной обструкцией, а также у курящих больных.
Ингибиторы Тh2-цитокинов
Несколько основных цитокинов Тh2-профиля активно изучаются в качестве цели терапии при резистентной тяжелой БА: ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13.
ИЛ-5 – ключевой цитокин, определяющий эозинофильное воспаление при БА, уровень которого коррелирует с активностью воспаления и тяжестью БА [42]. Эффективность гуманизированных моноклональных антител к ИЛ-5 (меполизумаб) была изучена в нескольких плацебо-контролируемых рандомизированных клинических исследованиях [43–47], оценивавших влияние меполизумаба на эозинофилию крови и легких, частоту обострений БА, функцию легких, контроль БА и качество жизни больных. Во всех исследованиях отмечено значимое уменьшение эозинофилии крови и числа эозинофилов в мокроте, однако клинические эффекты оказались не столь выражены и однозначны.
Анализ результатов исследований показывает, что не все пациенты с резистентной БА одинаково отвечают на меполизумаб. По-видимому, пациенты с определенным фенотипом/эндотипом «БА – поздняя БА с персистирующей эозинофилией» (табл. 4) будут иметь оптимальный ответ на антиИЛ-5-терапию. В исследованиях Nair P. et al. [45] и Haldar P. et al. [46] показано, что меполизумаб уменьшает частоту обострений БА среди строго выбранных пациентов с персистирующей эозинофилией, несмотря на высокие дозы ИГКС, хотя заметного улучшения в симптомах, легочной функции и бронхиальной гиперреактивности (БГР) не отмечалось. В обширном исследовании DREAM [47], в которое были включены только пациенты с тяжелой эозинофильной БА, все изучаемые дозы меполизумаба (75, 250 и 750 мг) привели к значимому снижению частоты обострений БА, а мультивариантный анализ выявил только два признака, связанных с эффективностью препарата: эозинофилия крови и частота обострений БА в предыдущий год. Другой препарат моноклональных антител против ИЛ-5 (reslizumab) проявляет аналогичные эффекты [48].
ИЛ-13 и ИЛ-4 – Тh2-цитокины, включающие В-лимфоциты в продукцию IgE. ИЛ-13 способствует выживаемости и миграции эозинофилов, а также влияет на гладкие мышцы бронхов, повышая их сократимость в ответ на ацетилхолин и снижая бронходилатационный ответ β2-агонистов [49]. Продукция ИЛ-13 повышена у больных БА, а у пациентов с тяжелой резистентной БА повышенный уровень ИЛ-13 в мокроте и биопсийном материале бронхов определяют, несмотря на ГКС-терапию [50]. ИЛ-13 влияет на различные клетки, в т. ч. эпителиальные, стимулируя их к секреции матриклеточных протеинов, одним из которых является периостин. Периостин стимулирует эпителиальные клетки и фибробласты, снижает эластичность бронхиального эпителия и, по-видимому, является важным фактором в развитии ремоделирования дыхательных путей [51]. Гуманизированные моноклональные антитела против ИЛ-13 (лебрикизумаб) изучаются в настоящее время в терапии БА, но опубликованы результаты пока только двух исследований [52, 53]. В исследовании II фазы, включавшем 219 взрослых больных БА неконтролируемой ИГКС и ДДБА, был получен эффект препарата в отношении влияния на функцию легких (ОФВ1) (рис. 2) [52]. Причем пациенты, имеющие высокий уровень периостина в плазме крови до начала терапии, проявляли значимо больший эффект в ответ на лебрикизумаб (рис. 2), что позволяет предположить значение периостина в качестве биомаркера для определения популяции больных, у которых эффективность лечения антителами против ИЛ-13 будет наиболее эффективной. В настоящее время продолжаются клинические исследования III фазы по изучению эффективности лебрикизумаба у больных БА.
Несколько молекул, влияющих на ИЛ-4, изучаются в настоящее время в качестве возможной терапии БА. Питракинра (рitrakinra) представляет собой мутантную форму IL-4, который блокирует IL-4 рецептор α, общий рецептор для IL-4 и IL-13, а также значительно снижает поздний ответ на ингаляционные аллергены у пациентов со среднетяжелой БА при введении подкожно или ингаляционно [54]. Недавно опубликованные результаты клинического исследования эффективности дупилумаба (Dupilumab) – моноклональных антител к α-субъединице IL-4-рецептора у больных среднетяжелой и тяжелой эозинофильной БА – продемонстрировали обнадеживающие результаты [55]. Частота обострений БА, улучшение функции легких и редукция Th2-воспаления были значимо более выражены у пациентов, получавших дупилумаб, по сравнению с больными, принимающими плацебо.
Макролиды
Как известно, не все пациенты с тяжелой БА имеют эозинофильное воспаление в основе клинических симптомов, а у некоторых отмечается хроническое воспаление, обусловленное атипичными бактериями Mycoplasma pneumoniae и Chlamydia pneumonia [56]. Макролидные антибиотики, к которым чувствительны атипичные бактерии, кроме того обладают противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами [57, 58], что давно привлекает к ним внимание со стороны исследователей, в т. ч. в качестве терапии резистентной БА. Было проведено довольно много клинических исследований эффективности макролидов при БА. В только что опубликованный метаанализ эффективности макролидных антибиотиков, применявшихся на протяжении 3 и более недель при БА, было включено 12 исследований, в т. ч. при тяжелой БА [59]. Показано значимое улучшение пиковой скорости выдоха, симптомов, качества жизни и БГР в результате терапии макролидами по сравнению с плацебо, но значимого влияния на ОФВ1 отмечено не было. В исследовании эффективности азитромицина у больных тяжелой БА с частыми обострениями было выявленно снижение частоты обострений у пациентов с неэозинофильным фенотипом БА [60].
Резистентность к ГКС и эффективность теофиллина
Резистентность к ГКС может приводить к формированию тяжелой БА. Несколько молекулярных механизмов лежат в основе этой резистентности: повышенная экспрессия неактивной изоформы ГК-рецептора (ГКР-β), повышенная продукция фактора ингибирующего миграцию макрофагов (MIF), высокая активность р38 митоген-активированной протеинкиназы (р38 МАРК) и сниженная экспрессия деацетилазы гистонов (HDAC2) [41]. Последний механизм, по-видимому, является наиболее важным, ибо молекулярной основой торможения кортикостероидами экспрессии воспалительных генов является активация фермента деацетилазы, которая отвечает за уплотнение структуры хроматина, тем самым ограничивая доступ к ДНК факторов транскрипции. Сигаретный дым и оксидативный стресс снижают активность деацетилазы гистонов, что было показано в биопсийном материале бронхов и альвеолярных макрофагах больных ХОБЛ и курящих пациентов с БА. Это снижение делает ДНК доступной для факторов транскрипции, коррелирует с усилением индукции провоспалительных цитокинов и снижением ответа на ГКС in vitro [61].
Препараты, способные преодолеть ГКС-резистентность у больных тяжелой БА, могут оказаться эффективной стратегией терапии этих пациентов. Ингибиторы р38 МАРК находятся в стадии клинической разработки.
Как показали исследования, теофиллин вызывает 6-кратное увеличение активности деацетилазы гистонов альвеолярных макрофагов, полученных от больных ХОБЛ, и значительно усиливает супрессивную активность дексаметазона в отношении ИЛ-8 [62] . У больных тяжелой БА добавление низких доз орального теофиллина к средним дозам ИГКС оказалось эффективнее увеличения ИГКС до максимально возможных доз [63], а отмена теофиллина приводит к потере контроля заболевания у пациентов с тяжелой БА [64]. У курящих больных БА отмечается сниженный ответ на ГКС и низкие дозы теофиллина оказываются эффективными, когда добавляются к ИГКС [65]. Механизм действия теофиллина на HDAC2 не связан с ингибицией фосфодиэстеразы, а обусловлен подавлением активированной в результате оксидативного стресса фосфоинозитид-3-киназы (PI3Kδ) [66].
Заключение
Резистентная тяжелая БА занимает от 5 до 10% в общей структуре заболевания, но ее медико-социальное значение существенно, а экономическое бремя составляет половину всех затрат на заболевание в целом. К резистентной тяжелой БА следует относить астму, контроль которой может поддерживаться только на максимально высоком уровне терапии либо контроль которой не достигается, несмотря на максимально высокий уровень терапии. Тяжелая БА гетерогенна, выделяют несколько клинических и биологических фенотипов, однако для создания патогенетической терапии необходимо выявление эндотипов тяжелой БА. Существующая терапия тяжелой БА включает применение высоких доз ИГКС в сочетании с ДДБА и/или антагонистами лейкотриеновых рецепторов и теофиллином замедленного высвобождения. При отсутствии контроля добавляют пероральные ГКС в минимально возможных дозах. Применение антиIgE-терапии (омализумаб) является в настоящее время единственной фенотип-специфической терапией, одобренной для тяжелой IgE-обусловленной аллергической БА. Будущая терапия тяжелой БА требует строгой стратификации пациентов на основании биологических (эозинофилы крови и мокроты, периостин, IgE и, возможно, др.), генетических (выявление полиморфизма генов β2-адренорецепторов, ГК-рецепторов, рецепторов цис-ЛН и, возможно, др.) и клинико-функциональных маркеров с целью определения фенотипов/эндотипов заболевания и проведения персонализированного лечения.
Литература:
1. Bousqet J, Mantzouranis E, Cruz AA, et al. Uniform definition of asthma severity, control and exacerbations: document presented for the World Health Organization Consultation on Severe Asthma. J. Allergy Clin. Immunol., 2010;126:926-38.
2. Chung KF, Godard P, Adelroth E, et al. Difficult/therapy-resistant asthma: the need for an integrated approach to define clinical phenotypes, evaluate risk factors, understand pathophysiology and find novel therapies ERS Task Force on Difficult/Therapy-Resistant Asthma European Respiratory Society. Eur. Respir. J., 1999;13:1198-1208.
3. Proceedings of the ATS Workshop on Refractory Asthma. Am. J. Respir. Cri.t Care Med., 2000; 162:2341-51.
4. The ENFUMOSA cross-sectional European multicenter study of the clinical phenotype of chronic severe asthma. European Network for Understanding Mechanisms of Severe asthma. Eur. Respir. J., 2003;22:470-7.
5. Dolan CM, Fraher KE, Bleecker ER, et al. Design and baseline characteristics of epidemiology and natural history of asthma: Outcomes and treatment Regimens (TENOR) study: a large cohort of patients with severe or difficult-to-treat asthma. Ann. Allergy Asthma Immunol., 2004;92;32-9.
6. www.ginasthma.org.
7. Simpson JL, Scott R, Boyle MJ, et al. Inflammatory subtypes in asthma: assessment and identification using induced sputum. Respirology, 2006;11:54-61.
8. Moore WC, Meyers DA, Wenzel SE, et al. Identification of asthma phenotypes using cluster analysis in the Severe Asthma Research Program. Am. J. Respir. Crit. Care. Med., 2010;181:315-23.
9. Haldar P, Pavord ID, Shaw DE, et al. Cluster analysis and clinical asthma phenotypes. Am. J. Respi.r Cri.t Care. Med., 2008;178:218-24.
10. Siroux V, Basagana X, Boudier A, et al. Identifying adult asthma phenotypes using a clustering approach. Eur. Respir. J., 2011;38:310-7.
11. Wenzel S. Severe asthma: from characteristics to phenotypes to endotypes. Clinical and Experimental Allergy, 2012; 42:650-658.
12. Anderson GP. Endotyping asthma: new insights into key pathogenic mechanisms in a complex, heterogeneous disease. Lancet, 2008;372:1107-19.
13. Lötvall J, Akdis CA, Bacharier LB, Bjermer L, Casale TB, Custovic A, Lemanske RF, Jr, Wardlaw AJ, Wenzel SE, Greenberger PA. Asthma endotypes: a new approach to classification of disease entities within the asthma syndrome. J. Allergy. Clin. Immunol., 2011;127(2):355-60.
14. Adams NP, Bestall JC, Jones P, et al. Fluticasone at different doses for chronic asthma in adults and children. Cochrane Datebase Syst. Rev., 2008;4:CD003534.
15. Szefler SJ, Martin RJ, King TS, et al. Significant variability in response to inhaled corticosteroids for persistent asthma. J. Allergy. Clin. Immunol., 2002;109:410-8.
16. Tattersfield AE, Harrison TW, Hubbard RB, et al. Safety of inhaled corticosteroids. Proc Am Thorac Soc, 2004;1:171-5.
17. Colice GL. The newly developed inhaled corticosteroid ciclesonide for the treatment of asthma. Expert Opin Pharmacother, 2006;7:2107-17.
18. O’Connor BJ, Kilfeather S, Cheung D, et al. Efficacy and safety of ciclesonide in patients with severe asthma: a 12-week, double-blind, randomized, parallel-group study with long-term (1-year) follow-up. Expert Opin. Pharmacother, 2010:11(17):1-13.
19. Harnest U, Price D, Howes T, Sussman G. Comparison of mometasone furoate dry powder inhaler and fluticasone propionate dry powder inhaler in patients with moderate to severe persistent asthma requiring high-dose inhaled corticosteroid therapy: findings from a noninferiority trial. J Asthma. Apr, 2008;45(3):215-220.
20. Deeks ED, Perry CM Ciclesonide A Review of its use in the Management of Asthma. Drugs, 2008;68:1741-1770.
21. Sahasranaman S, Issar M, Hochhaus G. Metabolism of mometasone furoate and biological activity of the metabolites. Drug Metab Dispos, 2006;34:225-33.
22. Salpeter SR, Buckley NS, Ormiston TM, et al. Meta-analysis: effect of long-acting beta-agonists on severe asthma exacerbations and asthma-related deaths. Ann Intern Med, 2006;144:904-12.
23. Bateman ED, Boushey HA, Bousquet J, et al. Can guideline-defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma Control study. Am J Respir Crit care Med, 2004;170:836-44.
24. Pauwels RA, Lofdahl CG, Postma DS, et al. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. Formoterol and Corticosteroids Establishing Therapy (FACET) International study Group. N Engl J Med, 1997;337:1405-11.
25. Huchon G, Magnussen H, Chuchalin A, et al. Lung function and asthma control with beclomethasone and formoterol in single inhaler. Respir Medicine, 2009;103:41-49.
26. Meltzer EO, Kuna P, Nolte H, et al. Mometasone furoate/formoterol reduces asthma deteriorations and improves lung function. Eur Respir J, 2012;39(2):279-89.
27. Ducharme FM, Ni Chroinin M, Greenstone I, Lasserson TJ. Addition of long-acting beta2-agonists to inhaled steroids versus higher dose inhaled steroids in adults and children with persistent asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2010;(4):CD005533
28. Robinson DS, Campbell D, Barnes PJ. Addition of leukotriene antagonists to therapy in chronic persistent asthma: a randomized double-blind placebo-controlled trial. Lancet 2001;357(9273):2007-2011.
29. Storms W, Michele TM, Knorr B, et al. Clinical safety and tolerability of montelukast, a leukotriene receptor antagonist, in controlled clinical trials in patients aged > or ¼ 6 years. Clin Exp Allergy, 2001;31(1):77-87.
30. Busse W, Corren J, Lanier BQ, et al. Omalizumab, anti-IgE recombinant humanized monoclonal antibody, for the treatment of severe allergic asthma. J Allergy Clin Immunol, 2001;108: 84-190.
31. Lanier BQ, Corren J, Lumry W, Liu J, Fowler-Taylor A, Gupta N. Omalizumab is effective in the long-term control of severe allergic asthma. Ann Allergy Asthma Immunol, 2003;91:154-159.
32. Holgate S, Chuchalin AG, He´bert J, et al. Efficacy and safety of a recombinant anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) in severe allergic asthma. Clin Exp Allergy, 2004;34:632-638.
33. Humbert M, Beasley R, Ayres J, et al. Benefits of omalizumab as add-on therapy in patients with severe persistent asthma who are inadequately controlled despite best available therapy (GINA 2002 step 4 treatment): INNOVATE. Allergy, 2005;60(3):309-316.
34. Hanania NA, Alpan O, Hamilos DL, Condemi JJ, Reyes-Rivera I, Zhu J, et al. Omalizumab in severe allergic asthma inadequately controlled with standard therapy: a randomized trial. Ann Intern Med., 2011;154:573-582.
35. Rodrigo GJ, Neffen H, Castro-Rodriguez JA. Efficacy and safety of subcutaneous omalizumab vs placebo as add-on therapy to corticosteroids for children and adults with asthma: a systematic review. Chest., 2011;139:28-35.
36. Lanier B, Bridges T, Kulus M, Taylor AF, Berhane I, Vidaurre CF; Omalizumab for the treatment of exacerbations in children with inadequately controlled allergic (IgE-mediated) asthma. J Allergy Clin Immunol, 2009;1246:1210-1216.
37. Barnes PJ. Glucocorticosteroids: current and future directions. Br J Pharmacol., 2011;163:29-43.
38. Schacke H, Schottelius A, Docke WD, Strehlke P, Jaroch S, Schmees N, et al. Dissociation of transactivation from transrepression by a selective glucocorticoid receptor agonist leads to separation of therapeutic effects from side effects. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101:227-232.
39. De Bosscher K. Selective glucocorticoid receptor modulators. J Steroid Biochem Mol Biol. 2010;120:96-104.
40. Cazzola M, Calzetta L, Matera MG. Beta(2)-adrenoceptor agonists: current and future direction. Br J Pharmacol. 2011;163:4-17.
41. Barnes PJ Severe asthma: Advances in current management and future therapy. J Allergy and Clin Immunology 2012;129:48-59.
42. Humbert M, Corrigan CJ, Durham SR, et al. Relationship between bronchial mucosal IL-4 and IL-5 mRNA expression and disease severity in atopic asthma. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:704-708.
43. Flood-Page PT, Menzies-Gow AN, Kay AB, Robinson DS Eosinophil’s role remains uncertain as anti-interleukin-5 only partially depletes numbers in asthmatic airway. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:199-204.
44. Flood-Page P, Swenson C, Faiferman I, Matthews J, Williams M, et al. A study to evaluate safety and efficacy of mepolizumab in patients with moderate persistent asthma. Am J Respir Crit Care Med 2007;176: 1062-71.
45. Nair P, Pizzichini MM, Kjarsgaard M, Inman MD, Efthimiadis A, et al. Mepolizumab for prednisone-dependent asthma with sputum eosinophilia. N Engl J Med 2009;360:985-93.
46. Haldar P, Brightling CE, Hargadon B, Gupta S, Monteiro W, et al. Mepolizumab and exacerbations of refractory eosinophilic asthma. N Engl J Med 2009;360:973-84.
47. Pavord ID, Korn S, Howarth P, Bleecker ER, Buhl R, et al. Mepolizumab for severe eosinophilic asthma (DREAM): a multicentre, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2012;18 380: 651-9.
48. Castro M, Mathur S, Hargreave F, Boulet LP, Xie F, Young J, et al. Reslizumab for poorly controlled, eosinophilic asthma: a randomized, placebo-controlled study. Am J Respir Crit Care Med. 2011;[Epub ahead of print].
49. Wenzel SE. Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches. Nat Med. 2012;18(5):716-725.
50. Saha SK, Berry MA, Parker D, et al. Increased sputum and bronchial biopsy IL-13 expression in severe asthma. J Allergy Clin Immunol. 2008;121(3):685-691.
51. Sidhu SS, Yuan S, Innes AL, et al. Roles of epithelial cell-derived periostin in TGF-β activation, collagen production, and collagen gel elasticity in asthma. Proc Nat Acad Sci U S A. 2010;107(32):14170-14175.
52. Corren J, Lemanske RF, Hanania NA, et al. Lebrikizumab treatment in adults with asthma. N Engl J Med. 2011;365(12):1088-1098.
53. Scheerens H, Arron JR, Su Z, et al. Predictive and pharmacodynamic biomarkers of interleukin-13 blockade: effect of lebrikizumab on late phase asthmatic response to allergen challenge. J Allergy Clin Immunol. 2011;127(Suppl 2):AB164.
54. Wenzel S, Wilbraham D, Fuller R, Getz EB, Longphre M. Effect of an interleukin-4 variant on late phase asthmatic response to allergen challenge in asthmatic patients: results of two phase 2a studies. Lancet. 2007;370:1422-1431.
55. Wenzel S, Ford L, Pearlman D, et al. Dupilumab in Persistent Asthma with Elevated Eosinophil Levels. N Engl J Med. 2013;368(26):2455-2466.
56. Metz G, Kraft M. Effects of atypical infections with Mycoplasma and Chlamydia on asthma. Immunol Allergy Clin North Am. 2010;30:575-585.
57. Altenburg J, de Graaff CS, van der Werf TS, Boersma WG. Immunomodulatory effects of macrolide antibiotics - part 1: biological mechanisms. Respiration 2011;81:67-74.
58. Friedlander AL, Albert RK. Chronic macrolide therapy in inflammatory airways diseases. Chest 2010;138:1202-1212.
59. Reiter J, Demirel N, Mendy A, et al. Macrolides for the long-term management of asthma – a meta-analysis of randomized clinical trials. Allergy 2013; DOI: 10.1111/all.12199.
60. Brusselle G, VanderStichele C, Jordens P, et al. Azytromycin for prevention of exacerbations in severe asthma (AZYSAST): a multicenter randomized double-blinde placebo-controlled trial. Thorax 2013;68:322-329.
61. Barnes PJ, Ito K, Adcock IM. Corticosteroid resistance in chronic obstructive pulmonary disease: inactivation of histone deacetylase. Lancet 2004;363:731-733.
62. Cosio B, Tsaprouni L, Ito K, Jazrawi E, Adcock I, and Peter J. Barnes Theophylline Restores Histone Deacetylase Activity and Steroid Responses in COPD Macrophages. J Exp Med. 2004(6);200(5):689-695.
63. Evans DJ, Taylor DA, Zetterstrom O, Chung KF, O’Connor BJ, Barnes PJ. A comparison of low-dose inhaled budesonide plus theophylline and high-dose inhaled budesonide for moderate asthma. New Engl J Med. 1997;337:1412-1418.
64. Kidney J, Dominguez M, Taylor PM, Rose M, Chung KF, Barnes PJ. Immunomodulation by theophylline in asthma: demonstration by withdrawal of therapy. Am J Respir Crit Care Med. 1995;151:1907-1914.
65. Spears M, Donnelly I, Jolly L, Brannigan M, Ito K, McSharry C, et al. Effect of theophylline plus beclometasone on lung function in smokers with asthma—a pilot study. Eur Respir J. 2009;33:1010-1017.
66. To Y, Ito K, Kizawa Y, Failla M, Ito M, Kusama T, et al. Targeting phosphoinositide-3-kinase-d with theophylline reverses corticosteroid insensitivity in COPD. Am J Respir Crit Care Med. 2010;182:897-904.
Настоящая статья посвящена современному пониманию тяжелой бронхиальной астмы, подходам к ее верификации, выявленным фенотипам и эндотипам тяжелой астмы. Рассматриваются существующие возможности терапии этой формы заболевания, а также наиболее изученные варианты будущего лечения тяжелой астмы.
Бронхиальная астма (БА) – гетерогенное по природе и вариабельное по течению заболевание, имеющее высокую распространенность среди всех возрастных групп во всем мире. Большинство пациентов, страдающих БА, хорошо отвечают на традиционную терапию и при условии соблюдения оптимальной приверженности и правильной техники ингаляции достигают и поддерживают контроль заболевания. Однако существует не очень большая (5−10%) часть больных [1], которые имеют т. н. трудную БА. Эти пациенты, как правило, рефрактерны к традиционной терапии, у них отмечается высокая частота обострений, незапланированных визитов к врачу и обращений за неотложной медицинской помощью, госпитализаций. Именно трудная, тяжелая БА поглощает 50% всех экономических затрат, предназначенных на заболевание в целом.
Термины «трудная для лечения» и «тяжелая БА» часто используются как синонимы, однако не все пациенты с астмой, трудно поддающейся лечению, имеют тяжелую БА. В случае неконтролируемых симптомов, частых обострений БА, персистирующей фиксированной обструкции, несмотря на максимальную стандартную терапию, необходимо ответить на следующие вопросы:
• Действительно ли пациент имеет БА?
• Устранены ли (или минимизированы) все возможные триггеры?
• Учтены ли все коморбидные состояния?
• Привержен ли пациент назначенному лечению и правильная ли у него техника ингаляции?
И только при утвердительном ответе на все вышеозначенные вопросы можно думать о тяжелой БА у пациента, ибо систематизированная оценка больных с «трудной» БА зачастую выявляет альтернативные диагнозы, коморбидные состояния, плохую приверженность лечению и неадекватную терапию.
Современное определение тяжелой бронхиальной астмы
Ранние рекомендации Европейского респираторного общества (ERS) [2] и Американского торакального общества (ATS) [3] предлагали применять термин «тяжелая БА» для тех пациентов, которые имеют рефрактерную, неконтролируемую БА, несмотря на всесторонний пересмотр диагноза и лечения, и длительный период наблюдения (по крайней мере, 6 мес.) врачом-специалистом по БА. В 1999 г. ERS определило тяжелую БА как БА, которая остается неконтролируемой, несмотря на высокие дозы ингаляционных кортикостероидов (ИГКС) с или без системных ГКС (неконтролируемая = персистирующие симптомы или повторяющиеся обострения) [2]. В 2000 г. ATS, используя то же определение тяжелой БА, представило главные и второстепенные признаки рефрактерной БА (табл. 1) [3].
За последние 10 лет было проведено несколько крупных клинических исследований по изучению тяжелой БА, в частности европейское исследование ENFUMOSA [4] и американское исследование TENOR [5]. Результаты этих исследований позволили лучше охарактеризовать этих пациентов и послужили основой для унифицированного определения тяжелой БА, предложенного группой мировых экспертов по инициативе ВОЗ в 2009 г. [1]. Это определение тяжелой БА основывается не только на определении уровня клинического контроля и получаемой терапии, но также на определении ответа на терапию и оценке будущего риска. Соответственно данному подходу выделяется три типа тяжелой БА:
o Нелеченая тяжелая БА.
o БА, трудно поддающаяся лечению вследствие плохой приверженности лечению или неадекватной терапии (или коморбидностей).
o Резистентная тяжелая БА.
• БА, контроль которой может поддерживаться только на максимально высоком уровне терапии.
• БА, контроль которой не достигается, несмотря на максимально высокий уровень терапии: рефрактерная БА и ГКС-резистентная БА.
На рисунке 1 представлен алгоритм определения тяжелой и трудно поддающейся терапии БА, предложенный в этом же документе [1].
Таким образом, истинно тяжелая БА – это та астма, контроль которой может быть достигнут только на максимально высоком уровне терапии, т. е. лечении, соответствующем 4-й или даже 5-й ступени терапии БА по GINA (Глобальная инициатива по лечению и профилактике БА), или не достигается, несмотря на максимально возможный уровень терапии (табл. 2) [6]. При этом важным условием верификации тяжелой БА является исключение низкой приверженности назначенной терапии и неправильной техники ингаляции.
Фенотипы и эндотипы тяжелой бронхиальной астмы
Тяжелая БА, как, впрочем, и вся БА, неоднородна. Среди пациентов с тяжелой БА можно выделить больных с частыми, остро развивающимися обострениями; больных с фиксированной персистирующей обструкцией бронхов (ОФВ1 < 75% после максимальной бронходилатации), несмотря на традиционную противоастматическую терапию; пациентов резистентных к ГКС-препаратам. Анализ неинвазивных маркеров воспаления (клеточный состав индуцированной мокроты, уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе (NOex)) у этой категории больных позволяет говорить о различных биологических фенотипах тяжелой БА: эозинофильном, нейтрофильном и малогранулоцитарном. Фенотипы, определяемые типом воспаления, выявляются на основании процентного содержания клеток в индуцированной мокроте. При эозинофильном фенотипе – эозинофилов > 3%, при нейтрофильном – нейтрофилов > 61%, при малогранулоцитарном – эозинофилы и нейтрофилы обнаруживаются в нормальном процентном содержании [7].
Идентификация фенотипов БА с помощью кластерного анализа, проведенная в нескольких исследованиях за последнее время, также позволяет выделить несколько фенотипов тяжелой БА [8–10]. Например, ранняя атопическая БА, характеризующаяся тяжелым течением изначально, или поздняя БА с выраженным эозинофильным воспалением и высоким риском развития тяжелых обострений, или поздняя БА, ассоциированная с ожирением (табл. 3).
Вместе с тем все эти фенотипы, выделенные на основании кластерного анализа или клинических/биологических характеристик, не отражают патобиологического механизма, приводящего к их формированию, тогда как знание этого механизма позволит создавать и проводить патогенетическую целевую терапию БА. Выявление патобиологических механизмов, лежащих в основе формирования фенотипов БА, или т. н. эндотипов БА, является самой насущной задачей в оптимизации терапии тяжелой БА [11]. Согласно определению Anderson G.P., эндотип заболевания – это субтип болезни, определяемый уникальным или отличительным функциональным или патофизиологическим механизмом [12]. Один эндотип БА может включать несколько фенотипов и специфический фенотип может присутствовать в нескольких эндотипах. В недавней публикации Wenzel S. была представлена интегральная характеристика эндотипов тяжелой БА (табл. 4) [11].
Характеристика эндотипов БА была дана в консенсусе PRACTALL (PRACtical ALLergy), созданном европейскими и американскими экспертами [13]. Было предложено 6 эндотипов БА, 4 из которых имеют отношение к тяжелой БА и совпадают с предложенными S. Wenzel: тяжелая аллергическая БА; поздняя БА с персистирующей эозинофилией; респираторные заболевания, обострения которых связаны с аспирином (аспириновая триада); аллергические бронхолегочные микозы. И хотя в большинстве случаев истинный патобиологический механизм этих эндотипов малопонятен, а некоторые характеристики, предложенные для описания патобиологического механизма, совпадают с характеристиками, присущими фенотипу БА, тем не менее этот подход может в последующем способствовать определению молекулярных основ энлотипов тяжелой БА и совершенствованию патогенетической терапии.
Современная терапия тяжелой бронхиальной астмы
Довольно большое количество молекул и лекарственных препаратов изучаются в настоящее время в качестве противоастматических средств для терапии тяжелой БА, однако не так много лекарственных препаратов доступно для реальной клинической практики. Согласно международным рекомендациям, терапия, одобренная на 4-й и 5-й ступенях (табл. 2), включает применение средних или высоких доз ИГКС в комбинации с длительно действующими β2-агонистами (ДДБА) и/или антилейкотриеновыми препаратами и теофиллином замедленного высвобождения, системные ГКС и единственный биологический препарат, одобренный в настоящее время для клинического применения, гуманизированные антитела против IgE (омализумаб).
Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС)
ИГКС составляют основу базисной терапии персистирующей БА, обеспечивающей длительный контроль заболеваний. При тяжелой БА рекомендуются высокие, а иногда ультравысокие (>2 000 мкг флутиказона пропионата или эквивалентные дозы других ИГКС) дозы ИГКС. Однако проведенные исследования не продемонстрировали преимуществ таких высоких дозировок в отношение эффективности терапии [14], зато существуют обширные доказательства роста нежелательных побочных эффектов, как локальных, так и системных, с увеличением дозы ИГКС [15, 16]. Поэтому более приемлимой является стратегия добавления к ИГКС препаратов другого класса (ДДБА, антилейкотриеновых препаратов или теофиллина замедленного высвобождения), что зачастую позволяет достичь контроль даже тяжелой БА, не применяя сверхвысокие дозы ИГКС.
Практически все существующие молекулы ИГКС доступны и применяются в нашей стране: беклометазона дипропионат, будесонид, флутиказона пропионат, циклесонид и мометазона фуроат. Два последних (циклесонид и мометазона фуроат) являются наиболее современными ИГКС, обладающими высокой эффективностью при благоприятном профиле безопасности при персистирующей, в т. ч. тяжелой, БА [17–19]. Особенность молекулы циклесонида заключается в том, что она неактивна, т. е. является пролекарством и активируется в фармакологически активный метаболит – дезциклесонид эстеразами легких, что позволяет избежать как локальных, так и системных побочных эффектов [20], тем самым делая возможным применение высоких доз у больных тяжелой БА. Мометазона фуроат обладает самой высокой аффинностью к глюкокортикоидному рецептору при сравнении с другими ИГКС, что обуславливает выраженный противовоспалительный эффект препарата при низкой свободной концентрации в плазме крови за счет 98%-ного связывания с альбумином [21]. Фармакологические и фармакокинетические свойства мометазона фуроата предполагают возможность и эффективность применения высоких доз у больных тяжелой БА.
Длительно действующие β2-агонисты (ДДБА)
Два ДДБА одобрены для лечения БА: салметерол и формотерол. Длительность их бронхолитического эффекта составляет 12 ч в отличие от ультра ДДБА – индакатерола, продолжительность эффекта которого составляет 24 ч, но его применение одобрено только при ХОБЛ. Важно то, что монотерапия ДДБА категорически не применяется при БА из-за риска развития тяжелых жизнеугрожающих обострений БА вследствие активации персистирующего неконтролируемого воспаления [22]. Поэтому ДДБА применяют только в комбинации с ИГКС.
Комбинированные препараты ИГКС + ДДБА
Эффективность комбинированной терапии ИГКС и ДДБА среднетяжелой и тяжелой БА доказана многочисленными обширными рандомизированными клиническими исследованиями. Применение комбинации ИГКС и ДДБА снижает риск тяжелых обострений БА и способствует лучшему контролю заболевания [23–26]. Комбинация ИГКС и ДДБА положительно влияет на соотношение «эффективность – безопасность», ибо практически в два раза увеличивает клиническое действие ГКС без увеличения частоты нежелательных побочных эффектов, что особенно убедительно показано для подростков и взрослых, страдающих персистирующей БА [27].
В нашей стране доступно абсолютное большинство существующих фиксированных комбинаций ИГКС и ДДБА: флутиказона пропионат/салметерол (ФП/САЛ), будесонид/формотерол (БУД/ФОР), беклометазона дипропионат/формотерол (БДП/ФОР) и новый препарат мометазона фуроат/формотерол (МФ/ФОР). Кроме фиксированных комбинаций, доступна свободная комбинация будесонида и формотерола. Подавляющее большинство пациентов с тяжелой БА подучают базисную постоянную терапию этими комбинированными препаратами, к которым при необходимости добавляют антагонисты лейкотриеновых рецепторов, системные ГКС или омализумаб.
Антилейкотриеновые препараты
Наиболее изученными и широко применяемыми препаратами из этой группы являются антагонисты лейкотриеновых рецепторов (монтелукаст, зафирлукаст и пранлукаст). Монтелукаст давно и успешно применяется в нашей стране для лечения БА и аллергического ринита у детей и взрослых. Вместе с тем клинических исследований по изучению эффективности этих препаратов при тяжелой БА очень немного. В одном небольшом рандомизированном исследовании не было отмечено значимого позитивного эффекта антагониста ЛТ-рецепторов у больных тяжелой БА, получавших ИГКС и ДДБА [28]. Возможно, необходимы более высокие дозы антилейкотриеновых препаратов [29], либо, что более вероятно, требуется строгая стратификация больных и определение пациентов с БА, в патогенезе которой цис-ЛН доминируют. У больных аспириновой тяжелой БА и поздней БА, ассоциированной с ожирением, скорее всего, возможно ожидать эффект аддитивной терапии антагонистами лейкотриеновых рецепторов. К сожалению, отсутствуют рандомизированные исследования по эффективности антилейкотриеновых препаратов при данных фенотипах БА, в т. ч. тяжелой.
АнтиIgE-терапия (омализумаб)
Моноклональные антитела против IgE (омализумаб), по сути, являются единственным видом терапии, одобренным именно для лечения тяжелой аллергической БА. Омализумаб, связываясь с Fc-фрагментом IgE, препятствует таким образом активации высокоаффинных рецепторов к IgE (FcεRI) на тучных клетках, базофилах и дендритных клетках, а также низкоаффинных рецепторов к IgE (FcεRII), экспрессированных на иммунных и воспалительных клетках, таких как макрофаги, Т- и В-лимфоциты, эозинофилы. Таким образом, связывая молекулы свободно циркулирующего IgE, омализумаб снижает экспрессию специфических, прежде всего высокоаффинных, рецепторов к IgE на воспалительных клетках, тем самым предотвращая их активацию и развитие ранней и поздней фаз аллергической реакции.
Эффективность омализумаба при тяжелой аллергической БА продемонстрирована в целом ряде обширных рандомизированных клинических исследований [30−35]. Во всех исследованиях показано снижение (на 19–58%) частоты тяжелых обострений БА, улучшение качества жизни пациентов, снижение гормональной нагрузки за счет уменьшения дозы кортикостероидных препаратов, уменьшение симптомов и потребности в скоропомощных препаратах. Омализумаб, как правило, хорошо переносится, и частота побочных эффектов на омализумаб не отличается от плацебо. Однако в нескольких исследованиях зарегестрирована анафилактическая реакция, развившаяся в ответ на инъекцию омализумаба [33, 36], что обуславливает необходимость проведения терапии подготовленным персоналом в условиях медицинского учреждения.
Терапия омализумабом в настоящее время показана взрослым больным и детям с 6 лет, страдающим тяжелой IgE-обусловленной аллергической БА, неконтролируемой высокими дозами ИГКС в сочетании с ДДБА, и имеющим уровень общего IgE в сыворотке от 30 до 1 500 МЕ/мл до начала терапии.
Перспективы терапии тяжелой бронхиальной астмы
Фармакотерапия
Глюкокортикостероиды
Создание т. н. диссоциированных ГКС, в которых сохраняется противовоспалительная активность и отсутствуют побочные эффекты, позволит применять эти препараты в высоких дозах и даже per os без риска развития осложнений. Теоретическим обоснованием создания таких стероидов является то, что побочные эффекты ГКС опосредуются трансактивацией и связыванием ГК-рецепторов с ДНК (геномный эффект), тогда как противовоспалительный эффект преимущественно обусловлен трансрепрессией транскрипционных факторов, т. е. внегеномным эффектом [37]. Поэтому создание селективного агониста ГК-рецептора (ZK 216348), индуцирующего преимущественно трансрепрессию с отсутствием или минимальным влиянием на трансактивацию, может позволить безопасное применение высоких доз препарата [38]. В стадии клинических разработок находятся нестероидные селективные активаторы ГК-рецепторов [39].
ДДБА и комбинация ИГКС/ДДБА
Несколько новых ультраДДБА, включая уже применяющийся при ХОБЛ индакатерол, исследуются в отношение эффективности при БА: кармотерол (carmoterol), вилантерол (vilanterol), олодатерол (olodaterol), прежде всего в составе комбинированных с ИГКС препаратах. Такие фиксированные комбинации, как флутиказона фуроат/вилантерол и мометазона фуроат/индакатерол для однократного применения в день, активно изучаются в клинических исследованиях для терапии персистирующей БА различной степени тяжести [40].
Антихолинергические препараты длительного действия (тиотропия бромид)
Антихолинергические (антимускариновые) препараты короткого действия (ипратропия бромид и окситропия бромид) применяются в качестве бронхолитических средств у больных БА, как правило, в случаях непереносимости β2-агонистов либо в комбинации с короткодействующими β2-агонистами. Последняя комбинация особенно эффективна при обострении БА.
Тиотропия бромид является антихолинергическим препаратом длительного (24 ч) действия и одним из основных бронхолитических препаратов в терапии ХОБЛ. На сегодняшний день тиотропий не одобрен для лечения БА. Однако за последние несколько лет было проведено несколько рандомизированных клинических исследований по изучению эффективности тиотропия бромида при БА (табл. 5). Обоснованием для их проведения являлись результаты in vitro-исследований и испытаний на животных, продемонстрировавшие бронхолитический и противовоспалительный эффект тиотропия, причем последний как в отношении эозинофильного, так и нейтрофильного воспаления [41].
Как видно из таблицы 5, добавление тиотропия бромида (ТИО) к ИГКС и ДДБА у больных тяжелой неконтролируемой БА приводит к улучшению функции легких и снижению риска обострений при благоприятном профиле безопасности. У пациентов с Arg16/Arg16-генотипом β2-адренорецептора (ген ADRB2), которые имеют сниженный ответ на β2-агонисты, применение тиотропия один раз в день оказалось не менее эффективным, чем применение салметерола (САЛ) 2 раза в день.
Таким образом, результаты проведенных клинических исследований свидетельствуют, что добавление тиотропия бромида к терапии ИГКС и ДДБА у больных тяжелой неконтролируемой БА может быть эффективной стратегией, особенно у пожилых пациентов; пациентов, страдающих одновременно БА и ХОБЛ; у больных с персистирующей фиксированной обструкцией, а также у курящих больных.
Ингибиторы Тh2-цитокинов
Несколько основных цитокинов Тh2-профиля активно изучаются в качестве цели терапии при резистентной тяжелой БА: ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13.
ИЛ-5 – ключевой цитокин, определяющий эозинофильное воспаление при БА, уровень которого коррелирует с активностью воспаления и тяжестью БА [42]. Эффективность гуманизированных моноклональных антител к ИЛ-5 (меполизумаб) была изучена в нескольких плацебо-контролируемых рандомизированных клинических исследованиях [43–47], оценивавших влияние меполизумаба на эозинофилию крови и легких, частоту обострений БА, функцию легких, контроль БА и качество жизни больных. Во всех исследованиях отмечено значимое уменьшение эозинофилии крови и числа эозинофилов в мокроте, однако клинические эффекты оказались не столь выражены и однозначны.
Анализ результатов исследований показывает, что не все пациенты с резистентной БА одинаково отвечают на меполизумаб. По-видимому, пациенты с определенным фенотипом/эндотипом «БА – поздняя БА с персистирующей эозинофилией» (табл. 4) будут иметь оптимальный ответ на антиИЛ-5-терапию. В исследованиях Nair P. et al. [45] и Haldar P. et al. [46] показано, что меполизумаб уменьшает частоту обострений БА среди строго выбранных пациентов с персистирующей эозинофилией, несмотря на высокие дозы ИГКС, хотя заметного улучшения в симптомах, легочной функции и бронхиальной гиперреактивности (БГР) не отмечалось. В обширном исследовании DREAM [47], в которое были включены только пациенты с тяжелой эозинофильной БА, все изучаемые дозы меполизумаба (75, 250 и 750 мг) привели к значимому снижению частоты обострений БА, а мультивариантный анализ выявил только два признака, связанных с эффективностью препарата: эозинофилия крови и частота обострений БА в предыдущий год. Другой препарат моноклональных антител против ИЛ-5 (reslizumab) проявляет аналогичные эффекты [48].
ИЛ-13 и ИЛ-4 – Тh2-цитокины, включающие В-лимфоциты в продукцию IgE. ИЛ-13 способствует выживаемости и миграции эозинофилов, а также влияет на гладкие мышцы бронхов, повышая их сократимость в ответ на ацетилхолин и снижая бронходилатационный ответ β2-агонистов [49]. Продукция ИЛ-13 повышена у больных БА, а у пациентов с тяжелой резистентной БА повышенный уровень ИЛ-13 в мокроте и биопсийном материале бронхов определяют, несмотря на ГКС-терапию [50]. ИЛ-13 влияет на различные клетки, в т. ч. эпителиальные, стимулируя их к секреции матриклеточных протеинов, одним из которых является периостин. Периостин стимулирует эпителиальные клетки и фибробласты, снижает эластичность бронхиального эпителия и, по-видимому, является важным фактором в развитии ремоделирования дыхательных путей [51]. Гуманизированные моноклональные антитела против ИЛ-13 (лебрикизумаб) изучаются в настоящее время в терапии БА, но опубликованы результаты пока только двух исследований [52, 53]. В исследовании II фазы, включавшем 219 взрослых больных БА неконтролируемой ИГКС и ДДБА, был получен эффект препарата в отношении влияния на функцию легких (ОФВ1) (рис. 2) [52]. Причем пациенты, имеющие высокий уровень периостина в плазме крови до начала терапии, проявляли значимо больший эффект в ответ на лебрикизумаб (рис. 2), что позволяет предположить значение периостина в качестве биомаркера для определения популяции больных, у которых эффективность лечения антителами против ИЛ-13 будет наиболее эффективной. В настоящее время продолжаются клинические исследования III фазы по изучению эффективности лебрикизумаба у больных БА.
Несколько молекул, влияющих на ИЛ-4, изучаются в настоящее время в качестве возможной терапии БА. Питракинра (рitrakinra) представляет собой мутантную форму IL-4, который блокирует IL-4 рецептор α, общий рецептор для IL-4 и IL-13, а также значительно снижает поздний ответ на ингаляционные аллергены у пациентов со среднетяжелой БА при введении подкожно или ингаляционно [54]. Недавно опубликованные результаты клинического исследования эффективности дупилумаба (Dupilumab) – моноклональных антител к α-субъединице IL-4-рецептора у больных среднетяжелой и тяжелой эозинофильной БА – продемонстрировали обнадеживающие результаты [55]. Частота обострений БА, улучшение функции легких и редукция Th2-воспаления были значимо более выражены у пациентов, получавших дупилумаб, по сравнению с больными, принимающими плацебо.
Макролиды
Как известно, не все пациенты с тяжелой БА имеют эозинофильное воспаление в основе клинических симптомов, а у некоторых отмечается хроническое воспаление, обусловленное атипичными бактериями Mycoplasma pneumoniae и Chlamydia pneumonia [56]. Макролидные антибиотики, к которым чувствительны атипичные бактерии, кроме того обладают противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами [57, 58], что давно привлекает к ним внимание со стороны исследователей, в т. ч. в качестве терапии резистентной БА. Было проведено довольно много клинических исследований эффективности макролидов при БА. В только что опубликованный метаанализ эффективности макролидных антибиотиков, применявшихся на протяжении 3 и более недель при БА, было включено 12 исследований, в т. ч. при тяжелой БА [59]. Показано значимое улучшение пиковой скорости выдоха, симптомов, качества жизни и БГР в результате терапии макролидами по сравнению с плацебо, но значимого влияния на ОФВ1 отмечено не было. В исследовании эффективности азитромицина у больных тяжелой БА с частыми обострениями было выявленно снижение частоты обострений у пациентов с неэозинофильным фенотипом БА [60].
Резистентность к ГКС и эффективность теофиллина
Резистентность к ГКС может приводить к формированию тяжелой БА. Несколько молекулярных механизмов лежат в основе этой резистентности: повышенная экспрессия неактивной изоформы ГК-рецептора (ГКР-β), повышенная продукция фактора ингибирующего миграцию макрофагов (MIF), высокая активность р38 митоген-активированной протеинкиназы (р38 МАРК) и сниженная экспрессия деацетилазы гистонов (HDAC2) [41]. Последний механизм, по-видимому, является наиболее важным, ибо молекулярной основой торможения кортикостероидами экспрессии воспалительных генов является активация фермента деацетилазы, которая отвечает за уплотнение структуры хроматина, тем самым ограничивая доступ к ДНК факторов транскрипции. Сигаретный дым и оксидативный стресс снижают активность деацетилазы гистонов, что было показано в биопсийном материале бронхов и альвеолярных макрофагах больных ХОБЛ и курящих пациентов с БА. Это снижение делает ДНК доступной для факторов транскрипции, коррелирует с усилением индукции провоспалительных цитокинов и снижением ответа на ГКС in vitro [61].
Препараты, способные преодолеть ГКС-резистентность у больных тяжелой БА, могут оказаться эффективной стратегией терапии этих пациентов. Ингибиторы р38 МАРК находятся в стадии клинической разработки.
Как показали исследования, теофиллин вызывает 6-кратное увеличение активности деацетилазы гистонов альвеолярных макрофагов, полученных от больных ХОБЛ, и значительно усиливает супрессивную активность дексаметазона в отношении ИЛ-8 [62] . У больных тяжелой БА добавление низких доз орального теофиллина к средним дозам ИГКС оказалось эффективнее увеличения ИГКС до максимально возможных доз [63], а отмена теофиллина приводит к потере контроля заболевания у пациентов с тяжелой БА [64]. У курящих больных БА отмечается сниженный ответ на ГКС и низкие дозы теофиллина оказываются эффективными, когда добавляются к ИГКС [65]. Механизм действия теофиллина на HDAC2 не связан с ингибицией фосфодиэстеразы, а обусловлен подавлением активированной в результате оксидативного стресса фосфоинозитид-3-киназы (PI3Kδ) [66].
Заключение
Резистентная тяжелая БА занимает от 5 до 10% в общей структуре заболевания, но ее медико-социальное значение существенно, а экономическое бремя составляет половину всех затрат на заболевание в целом. К резистентной тяжелой БА следует относить астму, контроль которой может поддерживаться только на максимально высоком уровне терапии либо контроль которой не достигается, несмотря на максимально высокий уровень терапии. Тяжелая БА гетерогенна, выделяют несколько клинических и биологических фенотипов, однако для создания патогенетической терапии необходимо выявление эндотипов тяжелой БА. Существующая терапия тяжелой БА включает применение высоких доз ИГКС в сочетании с ДДБА и/или антагонистами лейкотриеновых рецепторов и теофиллином замедленного высвобождения. При отсутствии контроля добавляют пероральные ГКС в минимально возможных дозах. Применение антиIgE-терапии (омализумаб) является в настоящее время единственной фенотип-специфической терапией, одобренной для тяжелой IgE-обусловленной аллергической БА. Будущая терапия тяжелой БА требует строгой стратификации пациентов на основании биологических (эозинофилы крови и мокроты, периостин, IgE и, возможно, др.), генетических (выявление полиморфизма генов β2-адренорецепторов, ГК-рецепторов, рецепторов цис-ЛН и, возможно, др.) и клинико-функциональных маркеров с целью определения фенотипов/эндотипов заболевания и проведения персонализированного лечения.
Литература:
1. Bousqet J, Mantzouranis E, Cruz AA, et al. Uniform definition of asthma severity, control and exacerbations: document presented for the World Health Organization Consultation on Severe Asthma. J. Allergy Clin. Immunol., 2010;126:926-38.
2. Chung KF, Godard P, Adelroth E, et al. Difficult/therapy-resistant asthma: the need for an integrated approach to define clinical phenotypes, evaluate risk factors, understand pathophysiology and find novel therapies ERS Task Force on Difficult/Therapy-Resistant Asthma European Respiratory Society. Eur. Respir. J., 1999;13:1198-1208.
3. Proceedings of the ATS Workshop on Refractory Asthma. Am. J. Respir. Cri.t Care Med., 2000; 162:2341-51.
4. The ENFUMOSA cross-sectional European multicenter study of the clinical phenotype of chronic severe asthma. European Network for Understanding Mechanisms of Severe asthma. Eur. Respir. J., 2003;22:470-7.
5. Dolan CM, Fraher KE, Bleecker ER, et al. Design and baseline characteristics of epidemiology and natural history of asthma: Outcomes and treatment Regimens (TENOR) study: a large cohort of patients with severe or difficult-to-treat asthma. Ann. Allergy Asthma Immunol., 2004;92;32-9.
6. www.ginasthma.org.
7. Simpson JL, Scott R, Boyle MJ, et al. Inflammatory subtypes in asthma: assessment and identification using induced sputum. Respirology, 2006;11:54-61.
8. Moore WC, Meyers DA, Wenzel SE, et al. Identification of asthma phenotypes using cluster analysis in the Severe Asthma Research Program. Am. J. Respir. Crit. Care. Med., 2010;181:315-23.
9. Haldar P, Pavord ID, Shaw DE, et al. Cluster analysis and clinical asthma phenotypes. Am. J. Respi.r Cri.t Care. Med., 2008;178:218-24.
10. Siroux V, Basagana X, Boudier A, et al. Identifying adult asthma phenotypes using a clustering approach. Eur. Respir. J., 2011;38:310-7.
11. Wenzel S. Severe asthma: from characteristics to phenotypes to endotypes. Clinical and Experimental Allergy, 2012; 42:650-658.
12. Anderson GP. Endotyping asthma: new insights into key pathogenic mechanisms in a complex, heterogeneous disease. Lancet, 2008;372:1107-19.
13. Lötvall J, Akdis CA, Bacharier LB, Bjermer L, Casale TB, Custovic A, Lemanske RF, Jr, Wardlaw AJ, Wenzel SE, Greenberger PA. Asthma endotypes: a new approach to classification of disease entities within the asthma syndrome. J. Allergy. Clin. Immunol., 2011;127(2):355-60.
14. Adams NP, Bestall JC, Jones P, et al. Fluticasone at different doses for chronic asthma in adults and children. Cochrane Datebase Syst. Rev., 2008;4:CD003534.
15. Szefler SJ, Martin RJ, King TS, et al. Significant variability in response to inhaled corticosteroids for persistent asthma. J. Allergy. Clin. Immunol., 2002;109:410-8.
16. Tattersfield AE, Harrison TW, Hubbard RB, et al. Safety of inhaled corticosteroids. Proc Am Thorac Soc, 2004;1:171-5.
17. Colice GL. The newly developed inhaled corticosteroid ciclesonide for the treatment of asthma. Expert Opin Pharmacother, 2006;7:2107-17.
18. O’Connor BJ, Kilfeather S, Cheung D, et al. Efficacy and safety of ciclesonide in patients with severe asthma: a 12-week, double-blind, randomized, parallel-group study with long-term (1-year) follow-up. Expert Opin. Pharmacother, 2010:11(17):1-13.
19. Harnest U, Price D, Howes T, Sussman G. Comparison of mometasone furoate dry powder inhaler and fluticasone propionate dry powder inhaler in patients with moderate to severe persistent asthma requiring high-dose inhaled corticosteroid therapy: findings from a noninferiority trial. J Asthma. Apr, 2008;45(3):215-220.
20. Deeks ED, Perry CM Ciclesonide A Review of its use in the Management of Asthma. Drugs, 2008;68:1741-1770.
21. Sahasranaman S, Issar M, Hochhaus G. Metabolism of mometasone furoate and biological activity of the metabolites. Drug Metab Dispos, 2006;34:225-33.
22. Salpeter SR, Buckley NS, Ormiston TM, et al. Meta-analysis: effect of long-acting beta-agonists on severe asthma exacerbations and asthma-related deaths. Ann Intern Med, 2006;144:904-12.
23. Bateman ED, Boushey HA, Bousquet J, et al. Can guideline-defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma Control study. Am J Respir Crit care Med, 2004;170:836-44.
24. Pauwels RA, Lofdahl CG, Postma DS, et al. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. Formoterol and Corticosteroids Establishing Therapy (FACET) International study Group. N Engl J Med, 1997;337:1405-11.
25. Huchon G, Magnussen H, Chuchalin A, et al. Lung function and asthma control with beclomethasone and formoterol in single inhaler. Respir Medicine, 2009;103:41-49.
26. Meltzer EO, Kuna P, Nolte H, et al. Mometasone furoate/formoterol reduces asthma deteriorations and improves lung function. Eur Respir J, 2012;39(2):279-89.
27. Ducharme FM, Ni Chroinin M, Greenstone I, Lasserson TJ. Addition of long-acting beta2-agonists to inhaled steroids versus higher dose inhaled steroids in adults and children with persistent asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2010;(4):CD005533
28. Robinson DS, Campbell D, Barnes PJ. Addition of leukotriene antagonists to therapy in chronic persistent asthma: a randomized double-blind placebo-controlled trial. Lancet 2001;357(9273):2007-2011.
29. Storms W, Michele TM, Knorr B, et al. Clinical safety and tolerability of montelukast, a leukotriene receptor antagonist, in controlled clinical trials in patients aged > or ¼ 6 years. Clin Exp Allergy, 2001;31(1):77-87.
30. Busse W, Corren J, Lanier BQ, et al. Omalizumab, anti-IgE recombinant humanized monoclonal antibody, for the treatment of severe allergic asthma. J Allergy Clin Immunol, 2001;108: 84-190.
31. Lanier BQ, Corren J, Lumry W, Liu J, Fowler-Taylor A, Gupta N. Omalizumab is effective in the long-term control of severe allergic asthma. Ann Allergy Asthma Immunol, 2003;91:154-159.
32. Holgate S, Chuchalin AG, He´bert J, et al. Efficacy and safety of a recombinant anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) in severe allergic asthma. Clin Exp Allergy, 2004;34:632-638.
33. Humbert M, Beasley R, Ayres J, et al. Benefits of omalizumab as add-on therapy in patients with severe persistent asthma who are inadequately controlled despite best available therapy (GINA 2002 step 4 treatment): INNOVATE. Allergy, 2005;60(3):309-316.
34. Hanania NA, Alpan O, Hamilos DL, Condemi JJ, Reyes-Rivera I, Zhu J, et al. Omalizumab in severe allergic asthma inadequately controlled with standard therapy: a randomized trial. Ann Intern Med., 2011;154:573-582.
35. Rodrigo GJ, Neffen H, Castro-Rodriguez JA. Efficacy and safety of subcutaneous omalizumab vs placebo as add-on therapy to corticosteroids for children and adults with asthma: a systematic review. Chest., 2011;139:28-35.
36. Lanier B, Bridges T, Kulus M, Taylor AF, Berhane I, Vidaurre CF; Omalizumab for the treatment of exacerbations in children with inadequately controlled allergic (IgE-mediated) asthma. J Allergy Clin Immunol, 2009;1246:1210-1216.
37. Barnes PJ. Glucocorticosteroids: current and future directions. Br J Pharmacol., 2011;163:29-43.
38. Schacke H, Schottelius A, Docke WD, Strehlke P, Jaroch S, Schmees N, et al. Dissociation of transactivation from transrepression by a selective glucocorticoid receptor agonist leads to separation of therapeutic effects from side effects. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101:227-232.
39. De Bosscher K. Selective glucocorticoid receptor modulators. J Steroid Biochem Mol Biol. 2010;120:96-104.
40. Cazzola M, Calzetta L, Matera MG. Beta(2)-adrenoceptor agonists: current and future direction. Br J Pharmacol. 2011;163:4-17.
41. Barnes PJ Severe asthma: Advances in current management and future therapy. J Allergy and Clin Immunology 2012;129:48-59.
42. Humbert M, Corrigan CJ, Durham SR, et al. Relationship between bronchial mucosal IL-4 and IL-5 mRNA expression and disease severity in atopic asthma. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:704-708.
43. Flood-Page PT, Menzies-Gow AN, Kay AB, Robinson DS Eosinophil’s role remains uncertain as anti-interleukin-5 only partially depletes numbers in asthmatic airway. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:199-204.
44. Flood-Page P, Swenson C, Faiferman I, Matthews J, Williams M, et al. A study to evaluate safety and efficacy of mepolizumab in patients with moderate persistent asthma. Am J Respir Crit Care Med 2007;176: 1062-71.
45. Nair P, Pizzichini MM, Kjarsgaard M, Inman MD, Efthimiadis A, et al. Mepolizumab for prednisone-dependent asthma with sputum eosinophilia. N Engl J Med 2009;360:985-93.
46. Haldar P, Brightling CE, Hargadon B, Gupta S, Monteiro W, et al. Mepolizumab and exacerbations of refractory eosinophilic asthma. N Engl J Med 2009;360:973-84.
47. Pavord ID, Korn S, Howarth P, Bleecker ER, Buhl R, et al. Mepolizumab for severe eosinophilic asthma (DREAM): a multicentre, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2012;18 380: 651-9.
48. Castro M, Mathur S, Hargreave F, Boulet LP, Xie F, Young J, et al. Reslizumab for poorly controlled, eosinophilic asthma: a randomized, placebo-controlled study. Am J Respir Crit Care Med. 2011;[Epub ahead of print].
49. Wenzel SE. Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches. Nat Med. 2012;18(5):716-725.
50. Saha SK, Berry MA, Parker D, et al. Increased sputum and bronchial biopsy IL-13 expression in severe asthma. J Allergy Clin Immunol. 2008;121(3):685-691.
51. Sidhu SS, Yuan S, Innes AL, et al. Roles of epithelial cell-derived periostin in TGF-β activation, collagen production, and collagen gel elasticity in asthma. Proc Nat Acad Sci U S A. 2010;107(32):14170-14175.
52. Corren J, Lemanske RF, Hanania NA, et al. Lebrikizumab treatment in adults with asthma. N Engl J Med. 2011;365(12):1088-1098.
53. Scheerens H, Arron JR, Su Z, et al. Predictive and pharmacodynamic biomarkers of interleukin-13 blockade: effect of lebrikizumab on late phase asthmatic response to allergen challenge. J Allergy Clin Immunol. 2011;127(Suppl 2):AB164.
54. Wenzel S, Wilbraham D, Fuller R, Getz EB, Longphre M. Effect of an interleukin-4 variant on late phase asthmatic response to allergen challenge in asthmatic patients: results of two phase 2a studies. Lancet. 2007;370:1422-1431.
55. Wenzel S, Ford L, Pearlman D, et al. Dupilumab in Persistent Asthma with Elevated Eosinophil Levels. N Engl J Med. 2013;368(26):2455-2466.
56. Metz G, Kraft M. Effects of atypical infections with Mycoplasma and Chlamydia on asthma. Immunol Allergy Clin North Am. 2010;30:575-585.
57. Altenburg J, de Graaff CS, van der Werf TS, Boersma WG. Immunomodulatory effects of macrolide antibiotics - part 1: biological mechanisms. Respiration 2011;81:67-74.
58. Friedlander AL, Albert RK. Chronic macrolide therapy in inflammatory airways diseases. Chest 2010;138:1202-1212.
59. Reiter J, Demirel N, Mendy A, et al. Macrolides for the long-term management of asthma – a meta-analysis of randomized clinical trials. Allergy 2013; DOI: 10.1111/all.12199.
60. Brusselle G, VanderStichele C, Jordens P, et al. Azytromycin for prevention of exacerbations in severe asthma (AZYSAST): a multicenter randomized double-blinde placebo-controlled trial. Thorax 2013;68:322-329.
61. Barnes PJ, Ito K, Adcock IM. Corticosteroid resistance in chronic obstructive pulmonary disease: inactivation of histone deacetylase. Lancet 2004;363:731-733.
62. Cosio B, Tsaprouni L, Ito K, Jazrawi E, Adcock I, and Peter J. Barnes Theophylline Restores Histone Deacetylase Activity and Steroid Responses in COPD Macrophages. J Exp Med. 2004(6);200(5):689-695.
63. Evans DJ, Taylor DA, Zetterstrom O, Chung KF, O’Connor BJ, Barnes PJ. A comparison of low-dose inhaled budesonide plus theophylline and high-dose inhaled budesonide for moderate asthma. New Engl J Med. 1997;337:1412-1418.
64. Kidney J, Dominguez M, Taylor PM, Rose M, Chung KF, Barnes PJ. Immunomodulation by theophylline in asthma: demonstration by withdrawal of therapy. Am J Respir Crit Care Med. 1995;151:1907-1914.
65. Spears M, Donnelly I, Jolly L, Brannigan M, Ito K, McSharry C, et al. Effect of theophylline plus beclometasone on lung function in smokers with asthma—a pilot study. Eur Respir J. 2009;33:1010-1017.
66. To Y, Ito K, Kizawa Y, Failla M, Ito M, Kusama T, et al. Targeting phosphoinositide-3-kinase-d with theophylline reverses corticosteroid insensitivity in COPD. Am J Respir Crit Care Med. 2010;182:897-904.
