К.А. ЗЫКОВ 1, д.м.н., О.Ю. АГАПОВА 1, Б.М. НАЗАРОВ 2, Ю.А. ДОЛГУШЕВА 2, Л.Г. РАТОВА 2, к.м.н., И.Е. ЧАЗОВА 2, д.м.н., профессор, чл.-корр. РАМН
1 Лаборатория пульмонологии Научно-исследовательского медико-стоматологического института, Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова
2 Научно исследовательский институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова, Российский кардиологический научно-производственный комплекс, Москва
Применение β-блокаторов у пациентов с сочетанием сердечно-сосудистой патологии и бронхообструктивных заболеваний (бронхиальной астмой (БА) и хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ)) сопряжено с риском развития бронхоспазма у ряда больных. До настоящего времени не разработано единого теста, позволяющего выявить таких пациентов. С целью решения этой задачи нами предлагается проведение 4-часового бронхопровокационного теста с малой дозой селективного β-блокатора бисопролола. В исследование включены 31 пациент с БА и ХОБЛ, которые имели сочетанную сердечно-сосудистую патологию, требующую назначения β-блокаторов. Приведены данные последовательных шести спирометрических исследований в течение 4 ч для оценки влияния бисопролола на бронхиальную проходимость. Определено время развития максимального снижения скоростных показателей после приема β-блокатора. Проведено сравнение показателей спирометрии пациентов с БА и ХОБЛ.
В настоящее время одной из актуальных проблем современной медицины остается лечение пациентов с сочетанной патологией, особенно с наличием сердечно-сосудистых (ССЗ) и бронхообструктивных заболеваний (БОЗ), которые являются наиболее распространенными как в экономически развитых, так и в развивающихся странах [4]. Со временем количество пациентов с сочетанной патологией только возрастает [1, 2, 3]. Основными представителями БОЗ являются хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и бронхиальная астма (БА). Об актуальности проблемы ведения больных с сочетанной патологией свидетельствует тот факт, что в современных международных рекомендациях по диагностике и лечению ХОБЛ значительное внимание уделено проблеме сочетанной патологии, причем подчеркивается, что наиболее важным является именно сочетание с ССЗ [9]. Учитывая, что наиболее частой коморбидной патологией среди ССЗ является артериальная гипертония, в России впервые в Европе опубликованы Рекомендации по диагностике и лечению пациентов с артериальной гипертонией и хронической обструктивной болезнью легких с описанием простых алгоритмов ведения данных пациентов, которые были бы применимы в условиях реальной практической деятельности [25]. В этом документе указывается, что лечение пациентов с сочетанием ССЗ и БОЗ остается серьезной проблемой, т. к. комбинация этих заболеваний приводит к взаимному отягощению каждого из них [19, 20], а применяемые кардиотропные и бронхолитические препараты в ряде случаев обладают побочными эффектами, ухудшающими течение коморбидной патологии. Особенное место занимает проблема назначения β-адреноблокаторов пациентам с БА и ХОБЛ из-за опасности ухудшения респираторной функции у пациентов с БОЗ [5].
β-адреноблокаторы являются одним из основных классов лекарственных средств, используемых в терапии пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС), нарушениями ритма сердца (НРС), артериальной гипертонией (АГ) и хронической сердечной недостаточностью (ХСН) [25]. Некоторые работы показывают развитие бронхообструкции даже после однократного приема селективного β-блокатора, при этом другие демонстрируют возможность длительного приема без ухудшения параметров спирометрии [8]. Боязнь развития нежелательных реакций резко ограничивает применение этой группы препаратов в терапевтической практике. Лишь около 33% пациентов с ХОБЛ, которым необходимо назначение препаратов из группы β-блокаторов, получают их в реальной клинической практике [10].
Как известно, неселективные β-адреноблокаторы не рекомендуется назначать пациентам с обструктивной патологией легких (а при БА это вообще недопустимо). При этом применение высокоселективных β-адреноблокаторов (бисопролол, небиволол, метопролола сукцинат замедленного высвобождения) возможно у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) при наличии показаний [9]. Что касается БА, то здесь ситуация гораздо сложнее: в целом использование β-блокаторов необходимо избегать, а решение об их назначении (даже топических) возможно только узким специалистом на индивидуальной основе под строгим медицинским контролем. Следует отметить, что уровень этой рекомендации – D, т. е. «основан на мнении экспертов» из-за недостатка доказательной базы. Даже при остром коронарном синдроме, при котором β-блокаторы достоверно снижают смертность, необходимо взвешивать соотношение риск — польза при их назначении, если пациент страдает БА (уровень доказательности D) [7].
С целью выявления возможности развития бронхообструкции у пациентов с БОЗ на фоне применения β-адреноблокаторов проводилась оценка показателей функции внешнего дыхания различными методами (спирометрия, бодиплетизмография, осциллометрия) через разные временные промежутки от приема первой дозы β-блокатора. Многие работы оценивают показатели компьютерной спирометрии на фоне как селективных, так и неселективных β-блокаторов через 2 ч от приема первой дозы: на фоне 100 мг пропранолола, 5 мг пиндолола, 100 мг атенолола [11], через 2 ч от приема 10 и 20 мг бисопролола, 100 мг атенолола [13], на фоне 200 мг метопролола [14], от 50 до 200 мг атенолола [15]. Оценивалась бронхиальная проводимость через 3 ч после применения 10 мг бисопролола или 400 мг ацебутолола по сравнению с плацебо [12]. Исследования зафиксировали как отсутствие изменений, так и небольшое снижение показателя ОФВ1 на фоне применения кардиоселективных β-блокаторов, не сопровождающееся клиническим ухудшением состояния [8]. Однако в реальной клинической практике нет единого валидизированного метода для выявления пациентов с высоким риском развития снижения показателей функции внешнего дыхания на фоне приема β-блокаторов, не определены основные параметры этого теста.
Цель нашей работы заключается в оценке возможности применения 4-часовой бронхопровокационной пробы с β-блокатором для выявления пациентов с высоким риском развития бронхообструкции вследствие назначения β-адреноблокаторов.
Материалы и методы
В исследование был включен 31 пациент с ССЗ и БОЗ, при этом 16 пациентов имели диагноз БА, а 15 — ХОБЛ. Включались пациенты в возрасте от 18 до 75 лет с наличием АГ и других сердечно-сосудистых заболеваний, требующих назначения β-адреноблокаторов (ИБС, нарушения ритма сердца, инфаркт миокарда в анамнезе), наличием подтвержденной ХОБЛ I–IV спирометрического класса и БА легкой и средней степени тяжести. Наличие СА-блокады, АВ-блокады 2–3-й степени, вторичной АГ, ХСН 3–4-го класса по NYHA являлось критериями исключения из исследования.
Характеристика включенных пациентов представлена в таблице 1.
Контроль течения БА определялся по опроснику АСТ. У всех пациентов данные теста составляли 20 и более баллов.
Для оценки возможности развития риска бронхообструкции всем пациентам проводилась бронхопровокационная спирометрическая проба с использованием 1,25 мг селективного β-адреноблокатора (бисопролола) в течение 4 ч. Во время пробы оценивались показатели спирометрии ОФВ1 и ФЖЕЛ в литрах и процентах исходно, через 30, 90, 150, и 240 мин после приема бисопролола. Далее пациенту назначался сальбутамол 400 мкг, и спирометрические показатели оценивались вновь через 30 мин (рис. 1). Исследование компьютерной спирометрии проводили с использованием портативного прибора «Super Spiro» фирмы Micro Medical Ltd. (Великобритания).
Для сравнения средних значений количественных непрерывных переменных между двумя зависимыми показателями использовался критерий Вилкоксона. Оценка между независимыми группами проводилась с помощью непараметрического аналога — критерия Манна – Уитни. Критерий Даннета применялся для сравнения начальных значений с последующими измерениями. Двусторонний критерий Фишера использовался для анализа таблиц сопряженности 2 х 2. Уровень значимости полагался для всех использованных критериев < 0,05. Статистический анализ проводился с использованием компьютерной программы Statistiсa 7.0.
Результаты
По результатам 4-часовой бронхопровокационной спирометрической пробы с β-адреноблокатором у пациентов с ССЗ и БОЗ в целом по группе достоверного снижения показателей спирометрии выявлено не было (табл. 2).
При анализе данных по критерию Фридмана и критерию Даннета достоверное увеличение ОФВ1 наблюдалось только после приема β2-агониста (р = 0,000).
Статистически достоверного снижения после бисопролола ФЖЕЛ в процентах и ФЖЕЛ в литрах от исходного значения не отмечается. При этом фиксируется достоверное повышение показателей между точкой наблюдения 240 мин после β-блокатора и через 30 мин после сальбутамола (p = 0,04).
Несмотря на то что в целом по группе достоверных изменений показателей спирометрии после применения однократной дозы селективного β-блокатора не отмечалось, у 10 пациентов регистрировалось снижение показателей ОФВ1 и ФЖЕЛ на 5% и более от исходного значения. Один пациент имел максимальное снижение ОФВ1 через 90 мин от приема β-блокатора, 4 человека -- через 150 мин, и у большинства пациентов (5) максимальное снижение ОФВ1 отмечалось через 4 ч после приема однократной дозы селективного β-блокатора. При этом 2 пациента из всей выборки имели уменьшение ОФВ1 на 21 и 23%, что клинически проявилось в развитии бронхообструкции (рис. 2).
При разделении пациентов по бронхообструктивным заболеваниям (БА и ХОБЛ) отмечаются показатели, приведенные в таблице 3.
При разделении пациентов по бронхообструктивным заболеваниям в группах ухудшения показателей спирометрии после однократной дозы β-блокатора не отмечалось. Достоверные увеличения показателей отмечаются после ингаляции β2-агониста.
При разделении пациентов по бронхообструктивным заболеваниям отмечается, что в группах с БА и с ХОБЛ одинаковое количество человек имели снижение показателей спирометрии, но временные промежутки, через которые изменялся ОФВ1, различались. Среди пациентов с АГ и БА шесть пациентов имели снижение показателей ОФВ1. Максимальное изменение отмечалось у одного пациента через 90 мин, у двух -- через 150 мин и у трех -- через 240 мин после β-адреноблокатора. В группе АГ и ХОБЛ максимальное снижение ОФВ1 отмечалось у двух пациентов через 150 мин и у трех -- через 240 мин (рис. 3, 4). Причем снижение на 21 и 23% отмечалось у пациентов с тяжелой ХОБЛ и с сочетанием тяжелой ХОБЛ и БА.
Обсуждения и выводы
Эффективность β-блокаторов при лечении пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями была доказана результатами многих рандомизированных клинических исследований (MERIFT, CIBIS-II, SENIORS). Пациентам с сочетанной патологией (ССЗ и БОЗ) β-блокаторы назначаются с большой опаской из-за возможности развития нежелательных явлений, что ведет к недоназначению данной группы препаратов пациентам, которым они необходимы [10]. Продемонстрировано снижение риска смерти у больных ХОБЛ и БА, перенесших инфаркт миокарда в течение 2 лет, на 11 и 8% соответственно [16]. В другом исследовании с включением 54 962 больных с инфарктом миокарда, среди которых 20% пациентов имели бронхообструктивную патологию, отмечено снижение смертности в течение года [17, 18]. Многие работы, которые были включены в метаанализы, показали отсутствие статистических изменений показателей спирометрии на фоне применения (от 2 до 84 дней) β-блокаторов [8]. Отмечается, что эти исследования были краткосрочными и включали небольшую выборку пациентов. Однако некоторыми авторами наблюдалось снижение ОФВ1 уже на фоне приема первой дозы β-блокатора [8]. Используемые в этих исследованиях препараты из группы β-адреноблокаторов были как селективными, так и неселективными и дозы соответствовали либо средней терапевтической, либо были выше таковой [11–15].
В связи с ростом сочетанной патологии часто возникающая необходимость назначения β-адреноблокаторов неизбежно приводит к оценке возможности использования данных препаратов у пациентов с БОЗ. Как указывалось выше, в современных руководствах по лечению ХОБЛ практически нет ограничений для использования селективных β-блокаторов, в то время как при БА оно резко ограничено [7, 9]. Однако, по современным данным, 15--20% пациентов с ХОБЛ имеют сочетание с БА, т. н. синдром перекреста астма – ХОБЛ; у некоторых пациентов, особенно пожилых, сложно дифференцировать БА и ХОБЛ и т. д. Таким образом, оставалось неясным, что делать клиницистам в этих ситуациях с практической точки зрения при наличии показаний для назначения β-блокаторов. Проведение дополнительных исследований и создание алгоритма по выявлению пациентов с высоким риском ухудшения функции легких у пациентов с сочетанной патологией может помочь оценить безопасность терапии и уменьшить недоназначение необходимых для пациента препаратов.
С этой целью нами предложено проведение бронхопровокационного теста всем пациентам с бронхообструктивной патологией перед назначением препаратов из группы β-блокаторов. По результатам применения данной пробы с минимальной дозой β-блокатора (1,25 мг бисопролола) у пациентов с ССЗ и БОЗ в целом по группе статистически достоверных ухудшений показателей спирометрии выявлено не было [21, 22], что соответствует данным многих исследований [8]. Но у части пациентов, по нашим результатам, отмечалось снижение спирометрических показателей при назначении минимальной однократной дозы бисопролола [21, 22].
Конечно, требуется пояснение, почему для теста была выбрана столь небольшая дозировка β-блокатора. Несомненно, в дальнейшем целесообразно сравнить чувствительность предлагаемого теста с использованием различных доз бисопролола, однако на первом этапе мы использовали 1,25 мг, т. к. именно эта дозировка была стартовой при дальнейшем титровании препарата при его назначении. Следует отметить, что у ряда пациентов уже такая доза оказалась достаточной в дальнейшем с точки зрения клинической эффективности.
Важно отметить, что время, через которое пациенты имели максимальное снижение ОФВ1 и ФЖЕЛ, как в целом по группе, так и при разделении пациентов на БА и ХОБЛ отличалось. Большее количество пациентов имели максимальное снижение ОФВ1 через 240 мин (4 ч) во всех группах. В основном в ранее проведенных работах авторы оценивали изменение показателей через 2 ч. Это представлялось достаточно логичным, т. к. максимальная концентрация бисопролола в крови отмечается через 2—3 ч после его применения [23, 24]. Зафиксированный нами феномен того, что больше больных демонстрировали максимальное снижение ОФВ1 значительно позже достижения максимальной концентрации бисопролола в крови, может быть объяснен тем, что бронхоконстрикторный эффект является результатом не только блокады бисопрололом β2-адренорецепторов на гладких мышцах бронхиального дерева. Развитие бронхоспазма может быть опосредованным за счет увеличения уровня ацетилхолина в синапсе (из-за уменьшения ингибиторного влияния β-рецепторных структур, заблокированных бисопрололом) и активации М-холинорецепторов, что и приводит к снижению спирометрических показателей.
По результатам проведенной 4-часовой пробы с бисопрололом обнаружено достоверное увеличение показателей ОФВ1 и ФЖЕЛ после пробы с короткодействующим бронхолитиком (400 мкг сальбутамола). При разделении на группы по бронхообструктивным заболеваниям отмечается достоверное увеличение ОФВ1 как при БА, так и при ХОБЛ после β-агониста.
Некоторые исследования показывают возможность длительного применения β-адреноблокаторов у пациентов с БОЗ. Все пациенты, включенные в наше исследование, продолжили терапию бисопрололом. Была продемонстрирована эффективность и безопасность применения селективного β-блокатора у пациентов с ССЗ и БОЗ. Им увеличивали дозу бисопролола до максимально эффективной и безопасной, и у части пациентов таковой оказалась доза 1,25 мг. Пациентам, имеющим ухудшения показателей спирометрии, терапия β-блокаторами также проводилась, но с условием мониторинга их состояния и увеличением бронхолитической терапии.
Проведенное исследование имеет свои ограничения, в основном обусловленые достаточно небольшим количеством включенных пациентов, которое необходимо увеличить в ходе дальнейших работ. Представляется целесообразным сравнить чувствительность предлагаемого теста с использованием различных, в т. ч. более высоких, доз бисопролола, а также оценить его воспроизводимость, чтобы выяснить, не может ли реакция на β-блокаторы служить одной из фенотипических характеристик пациентов с бронхообструктивной патологией.
Учитывая все вышеизложенное, нам представляется целесообразным в ходе широкого исследования провести оценку возможности осуществления 4-часового бронхопровокационного теста с использованием минимальной дозы селективного β-блокатора для выявления больных с высоким риском развития бронхообструкции среди пациентов с сердечно-сосудистой и бронхообструктивной патологией, имеющих показания для назначения β-блокаторов.
Литература
1. Васильева Т.Н. Рыбина Ю.А. Коморбидная кардиореспираторная патология и поведенческие факторы риска: новый взгляд на старую проблему. Бюллетень сибирской медицины, 2013, 12 (1): 118-121.
2. Бронхиальная астма: Руководство для врачей (формулярная система). Пульмонология, 2004: 206-241.
3. Черняк Б.А. Стратегия длительной комбинированной терапии бронхиальной астмы: клинико-патогенетическое обоснование. Пульмонология, 2006, 2: 121-126.
4. Dart RA, Gollub S, Lazar J, Nair Ch, Schroeder D, Woolf SH. Treatment of Systemic Hypertension in Patients With Pulmonary Disease: COPD and Asthma. Chest, 2003, 123: 222-243.
5. Чучалин А.Г. Хроническая обструктивная болезнь легких и сопутствующие заболевания. Пульмонология, 2008, 2: 5-14.
6. Литвинова И.В. Изучение безопасности и эффективности применения селективных β-адреноблокаторов у больных с артериальной гипертонией и/или ишемической болезнью сердца в сочетании с бронхообструктивным синдромом. Дисс. к-та мед. наук. М., 2006.
7. Чазова И.Е., Ратова Л.Г., Бойцов С.А., Небиеридзе Д.В. Диагностика и лечение артериальной гипертензии (Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов). Системные гипертензии, 3. 2010: 5-26.
8. Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention. Update Aug, 2014. www.ginasthma.org
9. Salpeter S, Ormiston T, Salpeter E, Wood-Baker R. Cardioselective beta-blockers for reversible airway disease. Cochrane Database Syst. Rev. 2002, 4: Art. CD002992.DOI: 10.1002/14651858.CD002992.
10. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease (GOLD). Update 2014, www.goldcopd.org.
11. Reed RM1, Eberlein M, Girgis RE, Hashmi S, Iacono A, Jones S, Netzer G, Scharf S. Coronary artery disease is under-diagnosed and under-treated in advanced lung disease. Am J Med. 2012, 125 (12): 1228. e13-1228.e22. doi: 10.1016/j.amjmed.2012.05.018. Epub 2012 Sep 6.
12. Benson MK, Berrill WT, Cruickshank JM, Sterling GS. Br J Clin Pharmacol. 1978 May, 5 (5): 415-9. A comparison of four beta-adrenoceptor antagonists in patients with asthma. Br J Clin Pharmacol. 1978, 5(5): 415-9.
13. Macquin-Mavier, Roudot-Thoraval F, Clerici C, George C, Harf A. Comparative effects of bisoprolol and acebutolol in smokers with airway obstruction. Br J Clin Pharmacol. 1988, 26 (3): 279-84.
14. Chatterjee SS. The cardioselective and hypotensive effects of bisoprolol in hypertensive asthmatics. J Cardiovasc Pharmacol. 1986, 8 Suppl 11: 74-7.
15. Chodosh S1, Tuck J, Blasucci DJ. The effects of dilevalol, metoprolol, and placebo on ventilatory function in asthmatics. J Cardiovasc Pharmacol. 1988, 11 Suppl 2: 18-24.
16. Ellis ME, Sahay JN, Chatterjee SS, Cruickshank JM, Ellis SH. Cardioselectivity of atenolol in asthmatic patients. Eur J Clin Pharmacol. 1981, 21(3): 173-6.
17. Gottlieb SS. Effect of beta-blockade on mortality among high-risk and low-risk patients after myocardial infarction. Gottlieb SS, McCarter RJ, Vogel RA. N Engl J Med. 1998. 339: 489-497.
18. Chen J. Effectiveness of beta-blocker therapy after acute myocardial infarction in elderly patients with chronic obstructive pulmonary disease or asthma. Chen J, Radford MJ, Wang Y, Marciniak TA, Krumholz HM. J Am Coll Cardiol. 2001, 37:1950-1956.
19. Либов И.А. Использование β-блокаторов у больных с артериальной гипертензией и хроническими обструктивными заболеваниями легких. Либов И.А., Мравян С.Р., Немировская А.И. Кардиология, 2004, 3: 102-105.
20. Mannino DM, Thorn D, Swensen A, Holguin F. Prevalence and outcomes of diabetes, hypertension and cardiovascular disease in COPD. Eur Respir J 2008, 32: 962-9.
21. Soriano JB, Visick GT, Muellerova H et al. Patterns of comorbidities in newly diagnosed COPD and asthma in primary care. Chest 2005, 128: 2099-107.
22. Ratova L, Agapova.O, Zykov K, Nazarov B, Dolgusheva Y, Chazova I. Effects of single low dose of bisoprolol in patients with arterial hypertension and chronic obstructive pulmonary disease. Journal of Hypertension. Volume 32. e-Supplement 1. 2014. 7A.09. e93. 24th European Meeting on Hypertension and Cardiovascular Protection Greece, 13-16, 2014.
23. Agapova O, Ratova L, Nazarov B, Dolgusheva Y, Chazova I, Zykov K. Effects of beta-blockers on lung function in bronchial asthma patients. Eur Respir J, 2014, 44: Suppl. 58. 1771. ERS International Congress 2014 Munich Germany (6-10 September).
24. Leopold G. Balanced pharmacokinetics and metabolism of bisoprolol. J Cardiovasc Pharmacol, 1986, 8 (11): 16-20.
25. Buhring KU, Sailer H, Faro HP et al. Pharmacokinetics and metabolism of bisoprolol-14C in three animal species and in humans. J Cardiovasc Pharmacol, 1986, 8 (11): 21-28.
26. Чазова И.Е., Чучалин А.Г., Зыков К.А., Ратова Л.Г. Диагностика и лечение пациентов с артериальной гипертонией и хронической обструктивной болезнью легких (Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Российского респираторного общества). Системные гипертензии. 2013, 10 (1) – 2013: 5-35.
Источник: Медицинский совет, №17, 2014
