Сочетание врожденной дисфункции коры надпочечников с болезнью Виллебранда

Фото: 3dMediSphere/FOTODOM/Shutterstoсk

Журнал "Медицинский совет" №11/2025

DOI: 10.21518/ms2025-213

Г.Р. Сагитова¹, А.А. Антонова¹, О.В. Давыдова¹,
Н.Ю. Никулина², В.М. Середа³, П.М. Абдурахимова¹

¹ Астраханский государственный медицинский университет; 414000, Россия, Астрахань, ул. Бакинская, д. 121
² Областная детская клиническая больница имени Н.Н. Силищевой; 414011, Россия, Астрахань, ул. Медиков, д. 6
³ Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет; 194100, Россия, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2

В настоящее время более 70% наследственных заболеваний можно считать редкими, поскольку их встречаемость в популяции составляет всего 2%. Регулярно проводимые эпидемиологические исследования показывают, что частота выявления в детской популяции наследственных заболеваний растет. В связи с такой тенденцией совершенствуется и диагностика. Врожденный дефицит коры надпочечников входит в неонатальный скрининг с 2006 г. Представленное клиническое наблюдение демонстрирует сочетание наследственных заболеваний у одного пациента, в данном случае – врожденной дисфункции коры надпочечников и болезни Виллебранда. Описываемый клинический пример – итог наблюдения за ребенком с рождения до 15 лет, с особенностями сочетанного течения двух заболеваний, подбора лекарственной терапии. Диагноз врожденной дисфункции коры надпочечников выставлен с рождения и подтвержден генетически, ребенок получал терапию минералои глюкокортикоидами. В возрасте 8 мес. на фоне аддисонического криза выявлен дефицит 8-го фактора свертывания, в связи с чем к терапии добавлен препарат «Фактор 8», а с 13 лет – «Человеческий фактор свертывания крови VIII + фактор Виллебранда человеческий». Поскольку родители не придерживались врачебных рекомендаций, стойкой компенсации врожденной дисфункции коры надпочечников не было, поэтому в 13-летнем возрасте в НМИЦ эндокринологии г. Москвы скорректирована схема лечения гормонами. В 15 лет поступил в отделение эндокринологии ГБУЗ АО «ОДКБ им. Н.Н. Силищевой» с жалобами на головокружение, слабость и вялость. При обследовании выявлена анемия легкой степени, в связи с чем к терапии добавлено железо III гидроксид полимальтозат и фолиевая кислота. На фоне лечения у пациента отмечена положительная динамика, однако ребенок требует особого наблюдения в связи с угрозой по развитию криза надпочечниковой недостаточности на фоне стрессов и инфекции.

Для цитирования: Сагитова ГР, Антонова АА, Давыдова ОВ, Никулина НЮ, Середа ВМ, Абдурахимова ПМ. Сочетание врожденной дисфункции коры надпочечников с болезнью Виллебранда. Медицинский совет. 2025;19(11):248–252. https://doi.org/10.21518/ms2025-213.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Согласие пациентов на публикацию: пациенты подписали информированное согласие на публикацию своих данных.

Combination of congenital dysfunction of the adrenal cortex with von Willebrand disease

Gulnara R. Sagitova¹, Alyona A. Antonova¹, Oksana V. Davydova¹,
Nadezhda Y. Nikulina², Vasily M. Sereda³, Patimat M. Abdurakhimova¹

¹ Astrakhan State Medical University; 121, Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia
² Regional Children’s Clinical Hospital named after N.N. Silishcheva; 6, Medikov St., Astrakhan, 414011, Russia
³ Saint Petersburg State Pediatric Medical University; 2, Litovskaya St., St Petersburg, 194100, Russia

Currently, more than 70% of hereditary diseases can be considered rare, since their occurrence in the population is only 2%. Regular epidemiological studies show that the frequency of detection of hereditary diseases in the pediatric population is increasing. In connection with this trend, diagnostics is also improving. Congenital adrenal cortical deficiency has been included in neonatal screening since 2006. The presented clinical case demonstrates a combination of hereditary diseases in one patient, in this case, congenital dysfunction of the adrenal cortex and von Willebrand disease. The described clinical example is the result of observation of a child from birth to 15 years of age, with the features of the combined course of two diseases, the selection of drug therapy. The diagnosis of congenital dysfunction of the adrenal cortex was made from birth and confirmed genetically, the child received therapy with mineralocorticoids and glucocorticoids. At the age of 8 months, against the background of an Addisonian crisis, a deficiency of coagulation factor 8 was revealed, in connection with which the drug Factor 8 was added to the therapy, and from the age of 13 – Human coagulation factor VIII human factor von Willebrand. Since the parents did not adhere to medical recommendations, there was no stable compensation for congenital dysfunction of the adrenal cortex, so at the age of 13, the National Medical Research Center of Endocrinology in Moscow adjusted the treatment regimen with hormones. At the age of 15, he was admitted to the Department of Endocrinology of the N.N. Silishcheva Children’s Clinical Hospital with complaints of dizziness, weakness and lethargy. The examination revealed mild anemia, in connection with which iron III hydroxide polymaltose and folic acid were added to the therapy. Against the background of treatment, the patient showed positive dynamics, however, the child requires special monitoring due to the threat of developing a crisis of adrenal insufficiency against the background of stress and infection.

For citation: Sagitova GR, Antonova AA, Davydova OV, Nikulina NYu, Sereda VM, Abdurakhimova PM. Combination of congenital dysfunction of the adrenal cortex with von Willebrand disease. Meditsinskiy Sovet. 2025;19(11):248–252. (In Russ.) https://doi.org/10.21518/ms2025-213.

Conflict of interest: the authors declare no conflict of interest.

Basic patient privacy consent: patients signed informed consent regarding publishing their data.

Введение

В настоящее время более 70% наследственных заболеваний можно считать редкими, поскольку их встречаемость в популяции составляет всего 2%. Однако разнообразие наследственных заболеваний с учетом гетерогенности составляет более 800 нозологических форм. Регулярно проводимые эпидемиологические исследования показали, что частота выявления в детской популяции наследственных заболеваний растет [1–3]. В связи с такой тенденцией совершенствуется и диагностика. С января 2023 г. неонатальный скрининг в РФ расширился до 36 нозологий¹. Врожденный дефицит коры надпочечников входит в неонатальный скрининг с 2006 г. Распространенность классических форм дефицита 21-гидроксилазы составляет от 1:14000 до 1:18000 живых новорожденных в мире. По данным неонатального скрининга в РФ, распространенность заболевания в отдельных регионах составляет от 1:5000 до 1:12000, в целом по стране – 1:9638 живых новорожденных. Однако в практике врача может встречаться сочетание двух генетических заболеваний, что может создать определенные трудности в диагностике, ведении и лечении таких пациентов [4–7]. Затруднения в ведении таких пациентов могут быть обусловлены удлинением времени постановки диагноза из-за появления симптомов, нетипичных для отдельно взятой нозологии, необходимостью дополнительных исследований, возрастающей стоимостью диагностики и лечения, трудно прогнозируемыми эффектами от сочетания лекарственных препаратов [8–10]. В иностранной литературе представлены данные о генетических маркерах, течении, лечении врожденной недостаточности коры надпочечников и болезни Виллебранда у детей [11–15], однако клинические примеры сочетания этих патологий отсутствуют. Описываемый в статье случай из практики демонстрирует наблюдение редкого сочетания сольтеряющей формы врожденной дисфункции коры надпочечников и болезни Виллебранда у ребенка с рождения до 15 лет, сложность его ведения и подбора лекарственной терапии.

Клинический случай

Мальчик М., 15 лет, поступил в отделение эндокринологии ГБУЗ АО «ОДКБ им. Н.Н. Силищевой» летом 2022 г. с диагнозом «Врожденная дисфункция коры надпочечников, дефицит 21-гидроксилазы, сольтеряющая форма. Эктопия ткани надпочечника в яички. Болезнь Виллебранда. Анемия легкой степени тяжести. Конституционально-экзогенное ожирение (SDS ИМТ + 2.0)».

При поступлении предъявлял жалобы на головокружение, вялость, слабость.

Ребенок рожден от второй беременности, протекавшей на фоне внутриутробной инфекции, хронической внутриутробной гипоксии, фетоплацентарной недостаточности, первых срочных родов. Масса тела при рождении 3796 г, длина тела при рождении 54 см. Из перенесенных заболеваний нечастые ОРИ, двукратная краевая резекция ногтевой пластины I пальца обеих стоп под местной анестезией (2022 г.). Наследственный анамнез не отягощен. Из анамнеза заболевания установлено, что при рождении отмечалась гиперпигментация мошонки. На 4-е сут. жизни появились симптомы угнетения нервной системы, мышечной гипотонии, «мраморности» и иктеричности кожных покровов, кровоточивость из мест инъекций, тахикардия. При обследовании в биохимическом анализе крови выявлена гиперкалиемия – 6,7 ммоль/л, гипонатриемия – 114 ммоль/л, повышение 17-OH-прогестерона – 204 нмоль/л (норма у новорожденных не более 6 нмоль/л). На основании сочетания клинических проявлений и лабораторных изменений был выставлен диагноз «Врожденная дисфункция коры надпочечников, дефицит 21-гидроксилазы, сольтеряющая форма». Диагноз подтвержден молекулярно-генетически, выявлен характерный ген CYP 21. Ребенок получал терапию глюкои минералокортикоидами. В возрасте 8 мес. развился аддисонический криз, который был купирован в стационаре, тогда же при обследовании выявлен дефицит 8-го фактора свертывания. Фактор Виллебранда у ребенка составлял 18,5% при норме 50–150%. Повторный аддисонический криз произошел в возрасте 1 года 2 мес. на фоне дентации. С 8-месячного возраста регулярно наблюдался гематологом по поводу болезни Виллебранда, получал терапию «Фактором 8», с 13 лет – терапию «Человеческим фактором свертывания крови VIII + фактор Виллебранда человеческий».

Динамика уровней 17-ОН прогестерона в сыворотке крови на фоне лечения пациента представлена в таблице.

Таблица. Динамика уровня 17-ОН прогестерона (нг/мл) в сыворотке крови на фоне глюкокортикоидной терапии

По данным ультразвукового исследования (УЗИ) яичек, выполненного в возрасте 12 лет, установлены изменения в виде неоднородности структуры яичек, наличия узловых изоэхогенных образований размерами от 1,0 до 1,7 см (в каждом не менее 3–4 узлов). В этом же возрасте появились жалобы на головокружение, цефалгию, потемнение в глазах. Проведена магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга, где выявлены признаки расширения периваскулярных пространств, внутренней неокклюзионной асимметричной гидроцефалии.

Следует указать, что родители ребенка не придерживались рекомендаций по терапии. В связи с тем, что стойкой компенсации заболевания за годы лечения не отмечалось, а также учитывая сохраняющийся высокий уровень 17-ОН прогестерона, обнаруженную при УЗИ неоднородность структуры тестикул, в обоих узловые изоэхогенные образования (эктопия ткани надпочечника), высокую дозу глюкокортикостероидов (гидрокортизон назначался в дозе 60 мг/сут = 37,5 мг/м²/сут), для коррекции терапии в возрасте 13 лет был направлен в НМИЦ эндокринологии г. Москвы. Лечение скорректировано: гидрокортизон заменен на преднизолон в дозе 7,5 мг/сут и Кортинефф в дозе 0,15 мг/сут. В дальнейшем коррекция дозы препаратов проводилась амбулаторно.

При осмотре в стационаре параметры физического развития: рост 165 см, масса тела 68 кг. ИМТ = 24,98 кг/ м², SDS ИМТ = 1,66, SDS роста 0,77. Физическое развитие среднее, дисгармоничное. Состояние средней степени тяжести по заболеванию. Гиперстенический тип телосложения, диспропорциональное (укорочение нижнего сегмента) развитие. Кожные покровы бледные, умеренной влажности, гипертрихоза нет, стрии – мелкие розовые на латеральных поверхностях туловища, «белесые» на ягодицах, коленях, на лице угревая сыпь. Подкожно-жировой слой развит достаточно, распределен равномерно. Щитовидная железа пальпаторно не увеличена, клинически эутиреоз. Дыхание через нос свободное, частота дыхания 19 в минуту. Аускультация: в легких везикулярное дыхание, хрипов нет. Сердечно-сосудистая система: область сердца визуально не изменена, границы сердца в пределах возрастной нормы. Тоны сердца ясные, ритмичные. АД 100/60–120/70 мм рт. ст. ЧСС 80 в минуту. Сатурация крови 98%. Живот обычной формы, при пальпации мягкий, безболезненный во всех отделах. Гепатомегалии нет. Область желчного пузыря при пальпации безболезненна. Селезенка не пальпируется. Область почек визуально не изменена, симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Стул регулярный, оформленный, обычной окраски. Мочеиспускание свободное, безболезненное. Половое развитие по мужскому типу, по возрасту, G14Ax3Pb4 – по шкале Таннера 4-й ст.

При проведении лабораторного обследования, по данным гемограммы, выявлена анемия легкой степени (Hb 10⁹ г/л), тромбоцитоз (Tr 776 × 10⁹/л). Следует отметить, что с годовалого возраста у ребенка постоянно низкий уровень гемоглобина (100 г/л), только в возрасте 3 лет уровень Hb на цифрах 122–152 г/л.

В общем анализе мочи без патологических изменений. Общепринятые показатели биохимического анализа крови без патологических изменений. В липидном спектре крови отмечалась гипохолестеринемия (холестерин 1,53 ммоль/л). Выявлена гиперкальциемия (кальций 2,9 ммоль/л).

По данным коагулограммы, изменения в виде: повышения протромбинового времени – 15,6 с и активированного частичного тромбопластинового времени – 72,8 с. Изменения были и в гормональном профиле в виде повышенного уровня лютеинизирующего гормона – 8,9 мЕд/мл, гиперкортизолемии (1321 нмоль/л при норме 650 нмоль/л), повышенного уровня 17-ОН прогестерона (9,6 нмоль/л при норме 6 нмоль/л). По данным ЭКГ, существенных изменений не было выявлено: синусовая аритмия (дыхательная), ЧСС = 71–60 уд/мин, вертикальное положение ЭОС.

По данным эхографии органов брюшной полости, изменения в виде увеличения показателя индекса I сегмента печени – 20% (норма до 33%), структура однородная, эхогенность нормальная, сосудистый рисунок без особенностей. Диаметр V. Portae 0,8 см. Холедох не расширен (размер 0,2 см), содержимое гомогенное. Желчный пузырь правильной формы, стенки не утолщены, гиперэхогенные, содержимое гомогенное. Поджелудочная железа неоднородной структуры, повышенной эхогенности, увеличена (в области хвоста): головка 1,8 см, тело 1,7 см, хвост 2,2 см. Селезенка увеличена 13,0 х 6,7 см, КМС 5,6 (норма от 2 до 4), однородной структуры, нормальной эхогенности. Петли кишечника вздуты. Надпочечники однородной структуры, нормальной эхогенности, не увеличены. Изменений щитовидной железы, по данным УЗИ, не отмечено. При диагностике (УЗИ) состояния тестикул выявлены очаговые образования обоих яичек, кисты придатка правого яичка, а именно яички лоцировались в мошонке, свободной жидкости в оболочках яичек не обнаружено. Вены гроздевидного сплетения не расширены. Правое яичко: размеры – 5,3 х 2,4 х 3,1 (объем 20,6 см²), контуры ровные, эхогенность нормальная, структура неоднородная, большая часть яичка представлена округлым образованием сниженной эхогенности, неоднородной структуры, размерами 3,7 х 1,9 х 2,3 см, придаток 1,2 х 0,9 см, в нем лоцировалось анэхогенное образование с четким ровным контуром размерами 0,8 см в диаметре. Левое яичко: размеры 5,2 х 2,3 х 3,4 (объем 21,3 см²), контуры ровные, эхогенность нормальная, структура неоднородная, в нем лоцировалось округлое образование сниженной эхогенности, неоднородной структуры, размерами 2,4 х 1,6 х 2,6 см, эхогенность нормальная; придаток 1,0 х 1,4 см. В режиме ЦДК отмечался интра- и перинодулярный кровоток. По данным рентгенографии кистей рук, костный возраст соответствовал возрасту 17,5 лет.

В стационаре проводилась терапия: основной вариант стандартной диеты, преднизолон 38,75 мг/сут (07:00 – 15 мг, 15:00 – 8,75 мг, 21:00 – 15 мг) + флудрокортизон 0,15 мг/сут (по 0,05 мг х 3 раза). После подбора терапии был выписан с рекомендациями: наблюдение эндокринолога, гематолога, гастроэнтеролога, прием преднизолона в дозе 38,75 мг/ сут (07:00 – 15 мг, 15:00 – 8,75 мг, 21:00 – 15 мг) и флудрокортизона 0,15 мг/сут (по 0,05 мг х 3 раза).

Ребенок требует особого наблюдения в связи с угрозой по развитию криза надпочечниковой недостаточности. В связи с этим родителям были даны рекомендации, в т. ч. и для участкового педиатра: в случае присоединения интеркуррентных инфекций, возникновения стрессовых ситуаций, повышения температуры выше 38 ^ºC дозу преднизолона увеличивать в 2 раза на 2–3 дня. При кишечных инфекциях, травмах, рвоте показана экстренная госпитализация, введение гидрокортизона в/в или в/м в дозе 50 мг через каждые 4–6–8 ч. В части обследования были даны рекомендации по контролю уровня в крови АКТГ, 17ОН прогестерона, тестостерона, активности ренина плазмы 1 раз в 3 мес. Для лечения анемии назначено железо III гидроксид полимальтозат по 100 мг (1 таб.) 1 раз в день в течение 1 мес. и фолиевая кислота по 1 мг (1 таб.) 1 раз в день – 1 мес. Контроль гемограммы через 1 мес.

Заключение

Особенностью данного случая является ранняя диагностика сочетанных заболеваний, т. е. до появления развернутой клинической картины и утяжеления общего состояния. После 15 мес. жизни ребенка на протяжении всего периода наблюдения отсутствовали клинические признаки минералокортикоидной недостаточности, не были зафиксированы сольтеряющие кризы при наличии высоких показателей стероидных гормонов. Однако течение данного случая нельзя назвать гладким, поскольку при последнем обследовании в стационаре выявлена анемия, обменные нарушения (гиперхолестеринемия, гиперкальциемия), изменения в коагулограмме в виде повышения протромбинового времени и активированного тромбопластинового времени, а также в гормональном профиле (повышен лютеинизирующий гормон, кортизол, уровень17-ОН прогестерона). В совокупности они могут создать предпосылки для неблагоприятного течения обоих заболеваний, поэтому ребенок должен находиться под постоянным наблюдением специалистов, значимые биохимические параметры должны регулярно контролироваться.

¹ Приказ Минздрава России от 21.04.2022 №274н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи пациентам с врожденными и (или) наследственными заболеваниями» (зарегистрировано в Минюсте России 13.07.2022 №69251). Режим доступа: https://normativ.kontur.ru/.

Список литературы / References