Л.А. Балыкова, Н.Г. Герасимова, Л.И. Дзюбич, ГОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева», г. Саранск
К числу заболеваний, исход и течение которых определяется направленной иммунотерапией, относятся респираторные инфекции. Отсутствие массовой адекватной иммунопрофилактики приводит к постоянному росту этих заболеваний. В то же время даже современные антибактериальные, противовирусные и противовоспалительные средства не только не решают проблему, но и создают основу для хронизации и постоянного рецидивирования (Караулов А. В.,. и др., 2000).
Профилактика и лечение острых респираторных инфекций (ОРИ) по-прежнему остаются серьезной социально-экономической проблемой - в осенне-зимний период они являются причиной более 90% всех обращений за амбулаторной помощью, обуславливая огромное количество пропущенных рабочих дней родителями, школьных занятий детьми и также значительными денежными издержками на лекарственные препараты (Караулов А.В., Ликов В.Ф., 2004). Немаловажен экономический аспект проблемы ОРИ. Во всём мире основной экономический ущерб от инфекционных заболеваний наносят грипп и острые респираторные инфекции (ОРИ). Подсчитано, что из 60 прожитых лет человек болеет гриппом и ОРЗ в среднем 6 лет. В России только в период ежегодных эпидемий гриппа экономический ущерб составляет более 50 млрд рублей в год.
Важно отметить, что у детей раннего возраста кроме высокого уровня заболеваемости значительно чаще встречаются тяжёлые формы ОРИ, а также имеется высокий риск развития серьезных осложнений. Следует отметить, что наиболее часто ОРИ регистрируется у детей раннего и дошкольного возраста, посещающих детские образовательные учреждения (ДОУ). Повторные ОРИ способствуют формированию хронической бронхолёгочной патологии, аллергической патологии, предрасполагают к развитию заболеваний ЛОР - органов (отит, гайморит, тонзиллит и др.), могут быть причиной задержки психомоторного и физического развития. У них отмечаются нарушения социальной адаптации (замкнутость, раздражительность, обособленность и др.). Эти дети формируют диспансерную группу «часто болеющих детей» (ЧБД). Критерием включения в группу ЧБД по данным В.Ю. Альбицкого и А.А. Баранова является число эпизодов ОРИ в год: для детей от 0 до года - 4 и более; в возрасте 1-3 лет - 6 и более; для детей 4-5 лет - 5 и более; старше 5 лет - 4 и более. По данным многочисленных европейских исследований, почти 5% детей в возрасте от 3 до 6 лет являются часто болеющими. По российским данным, доля ЧБД в популяции колеблется в широком диапазоне - от 15 до 75%, не имея тенденции к снижению.
Причины, приводящие к частой заболеваемости детей ОРИ, подробно перечислены в Научно-практической программе Союза педиатров России «Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика» (2002). Все многочисленные причины можно разделить на 2 большие группы: связанные с изменением иммунного реагирования организма (неблагоприятные анте- и перинатальные факторы; курение родителей, особенно матерей; предрасположенность к Th2-типу иммунного ответа – аллергия); связанные с большим числом контактов с потенциальными возбудителями, которые в условиях выраженного изменения иммунного реагирования проявляются в виде очередного эпизода ОРИ (начало посещения детских дошкольных учреждений; неоправданное, назначение антибиотиков; дефекты ухода за детьми; неблагоприятные социально-бытовые условия). Особое воздействие имеет неблагоприятная экологическая ситуация. По статистическим данным в крупных городах дети чаще болеют ОРИ, чем в сельских районах в связи с высокой плотностью населения. Увеличенное содержание во вдыхаемом воздухе грязевых или химических агентов механически повреждает слизистые оболочки носо- и ротоглотки и способствует проникновению инфекционных агентов и аллергенов.
Кроме того, в большинстве регионов России в рационе сохраняется значительный дефицит белков, микронутриентов, витаминов, группы В и С, микроэлементов – железо, фтор, кальций, селен, йод. Дефицит макро- и микронутриентов отрицательным образом сказывается на защитных свойствах организма. Экспертами-иммунологами признаётся, что изменения иммунного реагирования у ЧБД многочисленны, но они говорят не об иммунодефиците, а лишь об особенностях иммунного ответа на инфекцию (Маркова Т.П., Чувиров Д.Г., 2002). Речь идет в основном об особенностях функционирования иммунной системы, которые в значительной степени связаны с процессами её развития и созревания. Даже новорожденный ребенок рассматривается как вполне иммунокомпетентный (первый критический период развития иммунной системы), готовый к встрече с окружающей средой, хотя в иммунной системе маленького ребёнка есть ряд особенностей, отличающих его от взрослых.
Так, его полинуклеарные лейкоциты способны к фагоцитозу, но их мобилизация в ответ на воспалительные стимулы снижена по сравнению со взрослыми в 2–3 раза. При сходном со взрослыми уровне естественных киллерных клеток их цитотоксическая активность и продукция интерферона-гамма (ИФН-гамма) снижена.
Компоненты классического пути активации комплемента у новорожденного представлены на том же уровне, что и у взрослого, но компоненты альтернативного пути присутствуют в уменьшенной вдвое концентрации. Продукция В-лимфоцитами новорожденного IgM мало отличается от таковой взрослого, но продукция IgG и IgA снижена. Соотношение CD4/CD8 у новорожденного близко к 3; изменение численности субпопуляций лимфоцитов наблюдается весьма часто, в т.ч. у ЧБД, и, в отсутствие признаков врождённого иммунодефицита, его нельзя трактовать как патологическое. Но дети первых месяцев жизни склонны давать иммунный ответ преимущественно Тh2-типа (фенотип T-хелперов 2-го типа): Т-хелперы (CD4+-лимфоциты), изолированные из пуповинной крови, в ответ на антигенную стимуляцию продуцируют в 10 раз меньше ИФН-гамма, чем те же клетки взрослых, снижена и продукция интерлейкина-
Второй критический период развития иммунной системы - 3-6 месяцев жизни характеризуется ослаблением пассивного гуморального иммунитета в связи с катаболизмом материнских антител. Сохраняется супрессорная направленность ряда иммунных реакций при выраженном лимфоцитозе в крови. На большинство антигенов (инфекции) развивается первичный иммунный ответ с преимущественным синтезом IgM-антител, не оставляющий иммунологической памяти. Проявляется недостаточность системы местного иммунитета, как повторные ОРВИ, пневмонии, затяжные кишечные инфекции, проявления пищевой аллергии, кожные заболевания, инфекции органов мочевой системы.
Третий критический период - 2-й год жизни. В этот период значительно расширяются контакты ребенка с внешним миром (свобода передвижения, внесемейного общения - социализация), в связи с этим повышается риск инфицирования детей. Иммунофенотипы CD лейкоцитов и лимфоцитов, циркулирующих в крови, практически не изменяются, однако, они становятся более чувствительны к цитокинам и интерлейкинам. Система местного иммунитета остается незрелой, дети чувствительны к вирусным и микробным инфекциям, склонны к повторным вирусным и микробно-воспалительным заболеваниям органов дыхания. К концу 1-го года жизни в крови имеется примерно 50-60% количества IgG и только 30% - IgA от средних значений у взрослых. К концу 2-го года жизни содержание IgM и IgG составляет уже около 80% значений взрослых, a IgA -около 40%. Четвертый критический период - 6-7-й годы жизни. Средняя концентрация IgG и IgM в крови соответствует уровню взрослых, однако, плазматический уровень IgA еще не у всех детей достигает окончательных значений.
Содержание IgE в плазме крови достигает наивысших нормальных величин по сравнению с его уровнем в другие возрастные периоды. Данный период характеризуется нарастанием и частоты атопических, аутоиммунных, иммунокомплексных, инфекционных и паразитарных заболеваний, проявлений поздних иммунодефицитов. Пятый критический период - подростковый возраст. Пубертатный скачок роста сочетается с уменьшением общей массы лимфоидных органов. Органы иммунной системы, прежде всего, вилочковая железа - начинают подвергаться обратному развитию - инволюции. Секреции половых гормонов (андрогенов) или повышение чувствительности тканевых рецепторов к ним ведет к подавлению клеточного звена иммунитета и преобладанию его гуморального звена.
Таким образом, особенности развития иммунного статуса у детей не позволяют считать подавляющее большинство ЧБД носителями системного иммунного дефекта (Р.М. Торшхоева, В.В. Ботвиньева, 2006). Несомненно, что сдвиги в иммунной системе у этих детей могут способствовать повышению восприимчивости к инфекции и снижать работоспособность ребёнка. Так, у 70% часто болеющих детей страдает местная иммунная система, ответственная за защиту от инфекций на поверхности слизистых оболочек: снижение активности фагоцитирующих макрофагов, выработки эндогенного лизоцима и интерферона, парциальный дефицит уровня секреторных антител sIgA. Однако, мнения о том, что они указывают на «вторичный иммунодефицит» не находят клинического подтверждения, поскольку они не сопровождаются тяжёлыми гнойными, грибковыми или оппортунистическими инфекциями, характерными для иммунодефицитов. Таким образом, часто болеющие дети, проживающие в мегаполисах, имеют сходный профиль иммунного статуса, который следует корригировать однонаправлено.
Положительные клинические аспекты на начальных этапах коррекции иммунного статуса у часто болеющих детей имеет применение неспецифической иммунотерапией: витаминно-минеральных комплексов, адаптогенов (эхиноцея), закаливающих процедур. Однако недостаточная эффективность неспецифической иммунотерапии диктует целесообразность применения не только лечебных, но и профилактических курсов иммуномодулирующей терапии. Профилактический прием иммунокорригирующих препаратов позволяет снизить риск повторных ОРИ, а назначение этих лекарств в острой фазе заболевания позволяет сократить продолжительность болезни и компенсирует иммуносупрессию. Современные достижения в области иммунологии и иммунофармакологии позволили внедрить в практику здравоохранения инновационные лекарственные средства корригирующие функционирование иммунной системы.
В настоящее время в России зарегистрировано 468 препаратов этой группы, производимых 26 странами. Список препаратов, традиционно используемых в целях иммунотерапии, постоянно растет. Согласно классификации, предложенной J.W. Hadden и дополненной отечественными иммунологами, все иммуномодуляторы разделены на следующие группы: тимические, микробные, костномозговые, индукторы интерферонов, нуклеиновые кислоты, растительные, химически чистые иммуномодуляторы.
Принципы клинического применения иммуномодуляторов в острую фазу ОРИ должны основываться на одновременном назначении с этиотропными препаратами (антибактериальными или противовирусными средствами), что позволяет добиться клинического эффекта при заболеваниях, торпидных к проводимой стандартной терапии. При этом включение иммуномодулирующих средств в схему комплексной терапии должно происходить с первых дней заболевания. Выбор иммуномодулятора определяет врач в зависимости от особенностей клинического течения заболевания, степени его тяжести и стадии, характера иммунограммы. В виде монотерапии иммуномодуляторы назначаются при проведении иммунореабилитационных мероприятий часто и длительно болеющим детям, а также перед началом осенне-зимнего сезона для профилактики ОРИ и обострений хронических заболеваний, особенно в экологически неблагоприятных регионах. К тимическим иммуномодуляторам относят: тактивин и тималин, тимоген.
Применение этих препаратов сопровождается уменьшением дефицита и восстановлением функциональной активности Т-лимфоцитов, снижением гиперпродукции общего и специфических IgЕ. Однако в настоящее время препараты тимуса и их синтетические аналоги из-за непродолжительного действия применяются редко. Иммуномодуляторы группы нуклеиновых кислот являются выраженными индукторами интерферонов: нуклеинат натрия, деринат. Деринат - натриевая соль нативной ДНК. Данный иммуномодулятор, влияющий на клеточный и гуморальный иммунитет, стимулирует репаративные процессы, обладает противовоспалительным действием, нормализует состояние тканей при дистрофических изменениях сосудистого генеза. Препарат активизирует противовирусный, противогрибковый и противомикробный иммунитет, обладает высоким репаративным и регенераторным действием. Результаты клинических исследований позволяют рекомендовать применение препарата Деринат в педиатрической практике для лечения и профилактики ОРВИ, обструктивных бронхитов, пневмонии. Для профилактики ОРИ Деринат назначают по 2 капли раствора в каждую ноздрю 2-4 раза в сутки 1-2 недели. При появлении симптомов респираторного заболевания препарат закапывают в нос каждые 1-1.5 часа в течение суток, далее 3-4 раза в день до выздоровления.
Химически чистые иммуномодуляторы: левамизол, диуцифон, галавит, гепон, полиоксидоний. В детской практике широкое применение имеет препарат Полиоксидоний. Он оказывает иммуномодулирующее, антиоксидантное, детоксицирующее и мембранопротективное действие. Препарат нормализует провоспалительные цитокины, повышает естественную резистентность организма к бактериальным и вирусным инфекциям. Полиоксидоний применяется у детей в комплексной терапии иммунодефицитных состояний, проявляющихся в острых и хронических рецидивирующих инфекционно-воспалительных процессах любой этиологии, неподдающихся стандартным методам терапии. К бактериальным иммуномодуляторам относят очищенные бактериальные лизаты: ИРС-19, имудон, бронхо-мунал; комбинированные иммунокорректоры (содержат антигены бактерий и неспецифические имуномодуляторы (липополисахариды, протеогликан): рибомунил, поликомпонентная вакцина иммуновак-ВП-4, ликопид. Бронхо-мунал применяется для профилактики и лечения в составе комбинированной терапии инфекционно-воспалительных заболеваний: бронхитов, фарингитов, ларингитов, риносинуситов, отитов.
Схемы применения Бронхо-Мунала П (3,5 мг): для лечения - 1 капсула 1 раз в сутки 10-30 дней можно одновременно с антибиотиками, для профилактики -1 капсула в сутки 10 дней в месяц на 3 месяца. Терапевтический эффект рибомунила выражался в значительном урежении острых респираторных инфекций и снижении продолжительности острых респираторных инфекций. Препарат применяется для профилактика рецидивирующих инфекций у пациентов групп риска (часто и длительно болеющие, перед началом осенне-зимнего сезона, особенно в экологически неблагоприятных регионах, больные хроническими заболеваниями ЛОР-органов, хроническим бронхитом, бронхиальной астмой). Схема применения рибомунила: разовая доза (вне зависимости от возраста) составляет 3 таб. по 0,25 мг (с 1/3 разовой дозы), или 1 таб. по 0,75 мг (с одной дозой), или гранулы из 1 пакетика, предварительно растворенные кипяченой водой комнатной температуры.
В первый месяц лечения и/или с профилактической целью Рибомунил принимают ежедневно первые 4 дня каждой недели в течение 3 недель, в последующие 2-5 месяцев - первые 4 дня каждого месяца. Детям старше 6 месяцев препарат назначают 1 раз в сутки утром натощак. Синтетический аналог компонента клеточной стенки бактерий - ликопид является активатором фагоцитарного, гуморального и клеточного иммунитета. Препарат применяется для лечения острых и хронических гнойно-воспалительных заболеваний кожи и мягких тканей; при хронических инфекциях дыхательных путей; при атопическом дерматите, осложненном бактериальной, вирусной, грибковой инфекцией, применение ликопида в сочетании с антибиотиками способствует более быстрому уменьшению воспалительной инфильтрации кожи и позволяет сократить продолжительность терапии; при герпетической инфекции любой локализации. Назначают детям с 3-месячного возраста для профилактики и лечения ринита, синусита, отита, ларингита, трахеита, фарингита, ринофарингита, тонзиллита, бронхита, а также вазомоторного ринита. Имудон, препарат, содержащий лиофилизированные лизаты бактерий.
Показания к применению имудона: лечение и профилактика: пародонтозов, пародонтита, стоматита, глоссита, афтозного стоматита; воспалительных и инфекционных поражений ротовой полости и глотки; эритематозного и язвенного гингивита; дисбактериоза полости рта; фарингитов; хронических тонзиллитов; предоперационная подготовка к тонзиллэктомии; послеоперационный период после тонзиллэктомии. При лечении острых и обострении хронических воспалительных заболеваний полости рта и глотки, а также для профилактики препарат принимают по 6 таблеток в день. Таблетки рассасывают (не разжевывая) в ротовой полости с интервалом 2 ч. Продолжительность курса лечения при острых заболеваниях – 10 дней, для профилактики хронических – 20 дней. Рекомендуется проводить профилактическое курсовое лечение препаратом 3–4 раза в год. Кроме того, в детской практике широкое применение нашли такие иммунокорректоры, как иммунал и имунорикс.
Иммунал назначается часто болеющим детям для профилактики гриппа и простудных заболеваний; вместе с базисной терапией в качестве вспомогательного средства для сокращения длительности болезни; для укрепления иммунной системы при выздоровлении. Схемы применения иммунала: Иммунал капли: от 1 года - 6 лет 1 мл 3 раза в день; 6-12 лет – 1,5 мл 3 раза в день; старше 12 лет - 2,5 мл 3 раза в день; Иммунал таблетки: 4-6 лет – 1 таблетка 1-2 раза в день; 6-12 лет – 1 таблетка 1-3 раза в день; старше 12 лет 1 таблетка 3-4 раза в день. Для достижения клинического эффекта следует принимать не менее 1 недели, продолжительность непрерывного приема не более 8 недель. Имунорикс (пидотимод) активирует противовирусный, противобактериальный, противогрибковый иммунитет; снижает заболеваемость инфекциями респираторных путей у часто болеющих детей. Препарат разрешен к применению с 3-лет: острые эпизоды инфекции 1 флакон 2 раза в день 15 дней; профилактика рецидивирующих инфекций – 1 флакон 1 раз в день 15-90 дней. К группе иммуномодуляторов индукторов интерферонов относятся виферон, циклоферон, амиксин.
Препарат Виферон применяется у детей в комплексной терапии вирусно-бактериальной инфекции респираторного тракта, бронхиальной астмы, ОРИ у часто болеющих детей, герпетической, ЦМВ-инфекции, хламидиоза. В комплексной терапии вирусно-бактериальной инфекции респираторного тракта, ОРВИ у часто болеющих детей Виферон применяется: 2 свечи в сутки через 12 часов 10 дней; далее трижды в неделю по 2 свечи в сутки в течение 2-х недель, далее дважды в неделю по 2 свечи в сутки в течение 2-х недель, далее 1 раз в неделю по 1 свече на ночь в течение 2-х недель. В настоящее время особый интерес представляет возможность введения бактериальных иммунокорректоров со свойствами вакцин в лечебную программу терапии часто болеющих детей. Одним из препаратов данной группы является препарат IRS-19 (Иммуномодулирующий Респираторный Спрей, Solvay Farma), иммуномодулятор со свойствами вакцин, предназначенный для местного применения. Под нашим наблюдением находились 25 часто болеющих детей, получавшие IRS-19 с профилактической целью 2 раза в год (по одной ингаляции эндоназально два раза в сутки в течение 14 дней) - 1 группа и 15 детей с подверженным диагнозом ОРЗ, получавших IRS-19 дополнительно с традиционной симптоматической терапией - 2 группа. В острый период заболевания препарат назначался по одной ингаляции в обе ноздри до пяти раз в сутки с прекращением лечения при стихании симптомов инфекции. Возраст детей находящихся под наблюдением составлял от 5 до 15 лет.
Группы сравнения составляли больные с ОРЗ, не получавшие IRS-19. Установлено, что у 74% детей 1 группы частота заболеваемости за год по сравнению с контрольной группой снизилась в 2,1 раза (р<0,001); родители этих детей отмечали, что характер заболевания качественно изменился – длительной ОРЗ сокращалась на 3,1±1,2 дня, при отсутствии необходимости назначения антибактериальных препаратов у 77% детей. Использование традиционной симптоматической терапии проводилось в меньшем объеме у 67%.
Количество пропусков школы уменьшилось в 4 раза. Применение IRS-19 в остром периоде также сопровождалось положительной динамикой: продолжительность ОРЗ сокращалась на 3,4±0,2 дня (р<0,05) по отношению к группе сравнения, 52% детей этой группы не требовалось назначения противовоспалительной терапии. Продолжительность ринита сокращалась в 1,8 раза по сравнению с таковой у детей, получавших только традиционную терапию; продуктивный кашель с эффектом разжижения мокроты появлялся на фоне приема ИРС 19 в среднем с 3-го дня заболевания, а в группе сравнения – лишь спустя 1 неделю от начала общепринятой терапии ОРЗ. По данным лабораторного исследования у детей обоих групп отмечалось оптимизация содержания лимфоцитов, полиморфноядерных нейтрофилов, гамма-глобулиновой фракции белка.
В иммунологическом статусе детей при лечении IRS-19 отмечалось повышение сывороточного иммуноглобулина A: у детей 1 группы средние показатели до применения препарата - 0,71±0,15 мг/мл, 2 группы - 0,75±0,17 мг/мл, после применения препарата 1,2±0,8 мг/мл и 1,05±0,9 мг/мл соответственно. Таким образом, главной задачей иммунопрофилактики и иммунотерапии часто болеющих детей является привлечение внимания педиатров, пульмонологов, аллергологов-иммунологов, других врачей к единой методологии обследования, лечения и наблюдения таких детей. Комплексная реабилитационная программа для ЧБД требует включения планомерных и систематических медико-социальных мероприятий, среди которых рациональный режим дня, рациональное питание, закаливающие процедуры и иммунокоррекция. Использование иммуномодуляторов а педиатрии демонстрирует высокий клинический и фармакоэкономический эффекты. Клинико-экономические последствия применения иммуномодуляторов у часто болеющих детей, характеризуются снижением расходов за счет уменьшения частоты обострений и их продолжительности.
