1ФГБУ «Научно-исследовательский институт гриппа» Минздравсоцразвития России, С.-Петербург;
2ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Минздравсоцразвития России, Москва;
³ ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова» Минздравсоцразвития России, Москва
В условиях плацебо-контролируемых рандомизированных клинико-лабораторных исследований согласно Правилам GCP доказана лечебная эффективность и безопасность Дерината при включении его в комплексную терапию детей ≥ 0 лет с гриппом и ОРИ другой этиологии, что проявилось статистически значимым сокращением продолжительности основных клинических симптомов заболевания с нормализацией возникших сдвигов изученных лабораторных показателей и более быстрой элиминацией возбудителей из носовых ходов пациентов.
Несмотря на профилактические мероприятия, ежегодно проводимые в России для снижения заболеваемости ОРВИ и гриппа, последние занимают одно из ведущих мест в общей структуре заболеваний. Почти 90% населения как минимум один раз в году переносят одну из респираторных инфекций вирусной этиологии. Только в нашей стране 10–15% трудоспособного населения в эпидемический сезон заболевают ОРВИ, гриппом. В последние годы эпидемии, вызванные респираторными вирусами, характеризуются тяжелым течением заболевания и высокой смертностью от этих инфекций во всем мире [1]. Эти заболевания могут быть обусловлены различными вирусами и внутриклеточными возбудителями типа Mp. pnevmonia и Chl. pnevmonia [2], причем периодически появляются данные о новых патогенах (метапневмовирус, новые типы энтеро- и коронавирусов, бокавирус) [2, 3, 4, 5]. Наибольшее число заболевших гриппом наблюдается при появлении в циркуляции нового или значительно измененного возбудителя, что и имело место при пандемии 2009 г., обусловленной реассортантом, сочетающим в себе гены вируса гриппа свиней (классического, евроазиатской и североамериканской линий), птиц и человека [6, 7, 8]. Это осложняет проведение иммунопрофилактики гриппа и выбор эффективных препаратов для лечения.
Известно, что клинические особенности и тяжесть течения заболеваний, а также продолжительность симптомов и частота развития осложнений обусловлены как патогенностью возбудителей и массивностью заражающей дозы, так и состоянием защиты пациентов [5]. Так как выбор эффективных и безопасных химиотерапевтических средств этиотропной терапии при острых респираторных инфекциях (ОРИ) весьма ограничен, а зарегистрированные препараты имеют возрастные и специфически направленные (только против вируса гриппа) рамки, при лечении детей, особенно раннего возраста, желательно использовать средства c полинаправленной, в т.ч. с иммунотропной, антиоксидантной и патогенетически направленной активностью [9].
В терапии инфекционных болезней используют иммуномодуляторы. Деринат – современный отечественный иммуномодулятор, цитопротектор и репарант природного происхождения (ЗАО «ФП “Техномедсервис”», Россия), представляет собой высокоочищенную натриевую соль природной ДНК (дезоксирибонуклеат-Na) в водном растворе натрия хлорида. Деринат разрешен к применению у детей с 1-го дня жизни (регистрационный №002916/02 от 18.08.2008) [10]. Препарат обладает способностью восстанавливать дисбаланс иммунного статуса на клеточном и гуморальном уровне за счет увеличения CD4, CD8, CD25 лимфоцитов, NK-клеток, микробицидной активности лейкоцитов, числа и активности В-лимфоцитов, а также активации системы комплемента, нормализации синтеза иммуноглобулинов. Под его влиянием имеет место активация макрофагов и дендритных клеток, нормализация продукции цитокинов (ИФН α , IL-1, IL-6, 8, 12 и др.) и числа NK-клеток, что проявляется противовоспалительным эффектом, снижением реакций апоптоза и повышением скорости восстановления морфологических повреждений в тканях. Обладая мультифакторными механизмами, препарат оказывает иммунорегулирующий и иммуномодулирующий эффекты, противовоспалительное, репаративное и цитопротективное действие, а также активирует противовирусную и антибактериальную защиту на местном и системном уровне. Деринат эффективен при инфекционных процессах – как вирусных и бактериальных, так и грибковых, иммунодефицитах различного происхождения. В ходе экспериментальных и клинико-лабораторных исследований доказано отсутствие его мутагенного, тератогенного, эмбриотоксического, канцерогенного действия, аллергизирующих свойств, цитогенетических эффектов, что обеспечивает высокий уровень безопасности препарата [10, 11].
Деринат (раствор 15 мг/мл), вводимый парентерально, успешно используется у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и пневмонией, с тяжелой хирургической патологией и ожогами [12, 13, 14, 15].
Деринат (0,25%-ный раствор) применяется для профилактики и лечения гриппа и других ОРВИ у детей, в т.ч. осложненных бактериальными инфекциями, а также для реабилитации ослабленных и часто болеющих детей (ЧБД). Доказана клиническая эффективность, и накоплен значительный клинический опыт интраназального применения Дерината (0,25%-ного раствора) с целью лечения и профилактики, в т.ч. и экстренной, гриппа и ОРИ у всех возрастных групп пациентов, включая беременных женщин, а также детей с 1-го дня жизни [16, 17]. Действуя непосредственно в очаге воспаления, в «воротах инфекции», применение назальных капель препарата существенно сокращает продолжительность и выраженность основных симптомов заболевания и способствует более быстрому выздоровлению больного ребенка. Многочисленные клинические исследования показали, что Деринат быстро купирует катаральные проявления в носоглотке, слизистых оболочках глаза и легких, сокращая продолжительность заболевания в целом, способствует уменьшению тяжести симптомов гриппа, облегчает течение респираторных инфекций. Назначение препарата предупреждает развитие постгриппозных осложнений, позволяет уменьшить бактериальные осложнения со стороны ЛОР-органов и бронхолегочной системы (бронхиты, синуситы, пневмонии), а также улучшает адаптацию детей в детском коллективе. Эффективность препарата тем выше, чем ранее он был назначен.
При необходимости его можно сочетать с симптоматическими средствами, а при осложнениях – с антибиотиками и противовирусными препаратами. В комплексе с антибиотиками и противовирусными препаратами Деринат уменьшает их побочные эффекты, сокращает сроки лечения при осложнениях ОРЗ и способствует ранней их отмене.
Деринат показан для профилактики и лечения гриппа и других ОРВИ у ЧБД с риносинуситами, аденоидитами, тонзиллитами, отитами, фронтитами. У детей, подверженных частым респираторным заболеваниям, назначение Дерината с профилактической целью позволяет нормализовать ответ клеток периферической крови на воздействие вируса, способствует снижению частоты, продолжительности и тяжести течения ОРИ, что коррелирует с нормализацией показателей иммунитета, ответственных в первую очередь за противовирусную защиту.
Препарат эффективен у детей из группы риска, страдающих аллергическими заболеваниями, бронхиальной астмой и другими хроническими заболеваниями бронхолегочной системы, а также с хронической воспалительной патологией ЛОР-органов. Отмечена хорошая переносимость Дерината, отсутствие побочных и нежелательных эффектов при его применении. Доказаны фармакоэкономические выгоды при его применении в комплексной терапии детей с гриппом и другими ОРВИ в условиях стационара.
У детей препарат назначают интраназально для лечения и профилактики гриппа и других ОРВИ, в т.ч. ЧБД: ингаляционно через небулайзер – при бронхолегочной патологии, затяжных инфекциях верхних дыхательных путей, бронхиальной астме, поллинозах, аллергозах, аденоидах, тонзиллитах; инстилляционно (инстилляции в конъюнктивальный мешок) – при воспалительных заболеваниях глаз вирусной и бактериальной природы, а также аллергических процессах; в виде полосканий и аппликаций – при воспалительных, инфекционных и грибковых заболеваниях слизистых оболочек полости рта, глотки.
Целью данного исследования явилось изучение клинико-лабораторной эффективности и безопасности 0,25%-ного раствора Деринат при лечении гриппа и других ОРИ у детей в возрасте от 0 до 17 лет.
Первоначально в экспериментах на животных было доказано наличие у препарата протективной активности при развитии у них летальной гриппозной пневмонии в ответ на заражение актуальным вирусом A/(H1N1)pdm/09.
Отмечено снижение смертности животных в опытных группах до 40% по сравнению с контрольной группой и увеличение средней продолжительности их жизни на 0,6–1,9 суток в зависимости от дозы вируса. Кроме того, у животных, получавших Деринат, в ткани легких отмечено приблизительно 10-кратное снижение инфекционной активности вируса по сравнению с контрольной группой и получавшими Ремантадин как референс-препарат, который, очевидно, не оказывал какого-либо протективного действия.
Был сделан вывод о наличии у Дерината дополнительных противовирусных механизмов, обеспечивающих суммарную протективную защитную активность, таких как противотоксический, цитопротективный, иммуностимулирующий, и, вероятно, связанных с активацией системы врожденного иммунитета путем стимуляции клеточных TLR-рецепторов, отвечающих за неспецифическое распознавание чужеродного материала [18].
Оценка лечебной эффективности Дерината при ОРИ у детей проводилась согласно Правилам проведения качественных клинических испытаний в РФ и Европейским предписаниям по GCP [19]. Под наблюдением было 100 детей в возрасте от 0 до 17 лет с гриппом и другими ОРВИ, госпитализированных в первые два дня от начала заболевания, включенных в состав двух групп (по 50 человек в каждой). В основной группе дети получали Деринат, в группе сравнения – плацебо (стерильный 0,1%-ный раствор натрия хлорида в упаковке, идентичной препарату). По показаниям пациентам обеих групп назначали жаропонижающие и отхаркивающие средства, деконгестанты. Препарат и плацебо вводили в соответствии с инструкцией: по 2 капли в каждый носовой ход (в течение первых суток – через каждые 1–1,5 часа, затем – 3 раза в день).
Этиологию заболевания устанавливали путем обнаружения вирусных антигенов в мазках из носовых ходов с помощью иммунофлюоресцентного (ИФЛ) метода, используя наборы ООО «Предприятие по производству диагностических препаратов» при НИИ гриппа Минздравсоцразвития России, и серологически.
Дополнительными критериями лечебной эффективности препарата служили результаты динамического лабораторного исследования. Определяли содержание:
- общего IgE в сыворотке крови и секреторного иммуноглобулина А (sIgA) в носовых смывах иммуноферментным анализом;
- ИФН α и γ, циркулирующих в крови, а также уровень их спонтанной и индуцированной продукции in vitro;
- основных цитокинов IL-4, IL-8, IL-1β и IL-10 в сыворотке крови;
- маркеров иммунокомпетентных клеток крови (CD3, CD4, CD8, CD16, CD20);
- компонентов антиоксидантной защиты – общего антиоксиданта (ОАО) в сыворотке крови и супероксиддисмутазы (СОД) в эритроцитах, а также продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) – малонового диальдегида (МДА);
- бактерицидную активность (спонтанную и индуцированную) нейтрофилов.
Безопасность оценивали путем выявления нежелательных реакций (НЯ), а также интерпретацией результатов динамического исследования (в первый и последний дни наблюдения) общего анализа крови (ОАК), мочи (ОАМ) и показателей общего IgE.
Статистическая обработка полученных данных проводилась c использованием пакета прикладных программы Stat Soft Statistica v 6.0 [20].
Результаты исследования
Сравниваемые группы были сопоставимы по всем основным признакам: возрасту, полу, клиническим проявлениям заболевания и фоновой патологии. Примерно половина всех детей в обеих группах были в возрасте первых трех лет жизни: медиана (Ме) – 3 года 10 месяцев, интерквантильный размах (ИКР) – 2 года 1 месяц, 6 лет 8 месяцев. Дети с фоновой патологией составили 68,0 и 80,0% состава наблюдаемых групп, в 1/3 из них были проявления аллергопатологии, в 20,0 и 28,0% – ЧБД.
В 1/3 случаев заболевание, имевшее у всех детей среднетяжелую форму течения, осложнялось бронхитом, в 14 и 10% случаев – острым стенозирующим ларинготрахеитом. У всех пациентов наблюдалось острое начало заболевания с повышением температуры тела ≥ 37,5 °С (в преобладающем большинстве случаев ≥ 38,6 ˚С), интоксикацией различной степени выраженности и катаральными симптомами в носоглотке без статистически значимых различий в частоте регистрации.
В этиологии заболеваний преобладала гриппозная (А/H1N1, А/H3N2, реже – В) инфекция (моно – в 50,0 и 56,0% случаев, микст – в 6,0 и 14,0% случаев соответственно), в 22,0 и 34,0% случаев диагностирована микст- и моноаденовирусная инфекция, в 10,0% случаев (в основной группе) – парагриппозная, отсутствующая у детей группы сравнения. Микст-инфекция чаще всего в виде сочетания вирусов гриппа с аденовирусом выявлялась в 10,0 и 20,0% случаев соответственно (рис. 2).
Динамическое исследование материалов из носовых ходов показало, что статистически значимое сокращение (по отношению к сравниваемой группе) числа обнаруженных антигенов у получавших Деринат наблюдалось уже через 1–2 дня после начала терапии. Подобная закономерность имела место и в дальнейшем с полной санацией носоглотки пациентов основной группы к моменту выписки. Длительнее других продолжалось обнаружение антигенов аденовирусов (рис. 3).
Включение Дерината в терапию детей способствовало более быстрой ликвидации основных проявлений инфекции: статистически значимо сокращалась продолжительность лихорадочного периода, симптомов интоксикации, катаральных явлений в носоглотке, конъюнктивита и всего заболевания в целом (р < 0,001) (рис. 4).
На фоне препарата уже на 2-й день от начала лечения симптомы интоксикации (недомогание и снижение аппетита) сохранялись лишь у половины пациентов основной группы, а в группе сравнения — у 37 (76%) и 35 (71%) больных соответственно (р = 0,021 и 0,038). Указанные симптомы, как и повышенная температура тела, у получавших Деринат полностью купировались уже к 5-му дню, в группе плацебо — к 8-му.
Статистически значимое сокращение числа пациентов с катаральными явлениями в носоглотке наблюдалось с 4-х суток применения препарата. Так, симптомы ринита у получавших Деринат сохранялись к этому времени у 34 (71%), в группе плацебо — у 43 (88%) больных (р < 0,05), полностью ликвидируясь к 7-му дню, а в группе плацебо сохраняясь и на 10-й день наблюдения. Значимое сокращение числа пациентов с кашлем отмечено с 6-го дня исследования, когда в основной группе кашель имел место еще у 15 (31%) пациентов, а в группе плацебо – у 27 (55%; р = 0,024).
Более быстрому очищению носоглотки от возбудителей и ликвидации симптомов заболевания способствовало и статистически значимое повышение у 83,3% пациентов основной группы (27 из 30) в носовых ходах уровня sIgA (основного фактора защиты во входных «воротах инфекции») с 1,6 до 2,1 мкг/мл, тогда как в сравниваемой группе в 70% (21 из 30) отмечалось его снижение (с 1,5 до 1,2 мкг/мл) (рис. 5).
Известно, что активация процессов свободнорадикального (СР) окисления при ОРИ, особенно при гриппе, с развитием дисбаланса в системе ПОЛ – АОЗ и накоплением токсических соединений типа малонового диальдегида (МДА) является одним из факторов, определяющих степень тяжести инфекционного процесса, проявляющуюся в увеличении выраженности синдрома интоксикации [21]. Нарушение этого равновесия в сторону усиления активности окислительных процессов нередко приводит к генерализации инфекции, возникновению осложнений и развитию вторичных иммунодефицитов, что делает актуальным проблему изучения возможности воздействия на течение заболевания средств с антиоксидантной активностью.
В настоящем исследовании показано, что применение в комплексной терапии гриппа и других ОРИ у детей препарата Деринат интраназально способствует снижению интенсивности процессов ПОЛ (по уровню МДА) и повышению активности антиоксидантной защиты (по величине СОД и ОАО), что сопровождается более быстрым выздоровлением ребенка.
У обследованных детей в обеих сравниваемых группах показатель ОАО при поступлении в 26,7% случаев был ниже нормальных величин. При динамическом исследовании к моменту выписки в 63,3% случаев у получивших Деринат отмечалось статистически значимое (р = 0,0170) повышение его уровня в отличие от пациентов группы плацебо, у которых повышение ОАО по отношению к исходным данным (46,7% случаев) не было статистически значимым (р = 0,757 7), что свидетельствовало о положительном влиянии препарата на уровень антиоксидантной защиты больных детей.
Подобная закономерность отмечена и при анализе динамики активности СОД в эритроцитах, исходные показатели которой были ниже нормальных величин в 40,0 и 36,7% случаев соответственно. При повторном исследовании у получивших Деринат отмечалось статистически значимое увеличение СОД в 73,3% случаев (р = 0,0001), тогда как в группе плацебо только в 43,3% случаев (р = 0,544 0).
Исходные показатели МДА, основного токсического продукта реакций ПОЛ, превышали нормальные значения в 26,7% случаев у пациентов основной группы и в 36,7% случаев – в сравниваемой группе. На фоне применения Дерината снижение уровня МДА отмечалось в 66,7% случаев, а в группе плацебо – в 55,3% случаев, но статистически значимо только в первой (р1 = 0,000 5 и р1 = 0,188 1 соответственно).
Имело место также статистически значимое снижение уровня прироста МДА в сыворотке крови в ответ на стимуляцию FeSO4*H2O: 23,3% в группе, применявшей Деринат (р1 = 0,000 0), против 53,3% случаев у пациентов сравниваемой группы (р1 = 0,073 6).
Особенно чувствительна к окислительному стрессу иммунная система: вследствие повышенной активности процессов ПОЛ нарушается целостность клеточных мембран, происходит ослабление целого ряда иммунных функций, включая пролиферацию лимфоцитов, фагоцитарную активность, синтез антител и т.д.
Установлено, что на фоне применения Дерината имело место также восстановление сниженной функциональной активности (бактерицидности) нейтрофилов.
Если показатели спонтанного НСТ-теста в начале заболевания колебались в основном в пределах нормальных величин, то реакция клеток на индукцию РМА (форболмиристата ацетат) у 25% детей наблюдаемых групп была сниженной. По данным спонтанного НСТ- и индивидуального НСТ-тестов, к выздоровлению функциональная активность нейтрофилов статистически значимо повышалась (р = 0,004 4 и р = 0,000 2 соответственно) у получавших Деринат в отличие от сравниваемой группы.
Введение препарата сопровождалось нормализацией дисбаланса интерлейкинов, влияющих на продолжительность воспалительного процесса и интоксикации, в частности статистически значимым снижением уровня IL-1β и IL-8 в сыворотке крови. Напротив, в группе получавших плацебо отмечено отсутствие динамики этих показателей или статистически значимое их повышение.
Положительный эффект препарата проявлялся также в снижении уровня противовоспалительного IL-10, подавляющего активность макрофагов и синтез цитокинов Th1-типа как в сыворотке крови, так и носовых смывах пациентов, получавших Деринат, а также содержания IL-4, стимулирующего увеличение продукции IgE, пролиферацию тимоцитов и рост тучных клеток, способствующих развитию аллергических реакций.
Применение препарата не вызывало появления каких-либо субъективных жалоб у детей, их родителей и обслуживающего персонала.
В результате проведенного исследования у пациентов с гриппом и другими ОРВИ на фоне приема Дерината не выявлено патологических сдвигов в динамике показателей периферической крови. Безопасность применения Дерината подтверждена динамическим отсутствием патологических сдвигов ОАК и ОАМ, а также статистически значимым снижением (по сравнению с исходными данными) в 70,0% (21 из 30) случаев уровня общего IgЕ в отличие от группы сравнения, где, напротив, в 63,3% (19 из 30) было отмечено повышение его уровня. Полученные данные подтверждают безопасность применения, отсутствие аллергизирующего влияния у исследуемого препарата даже у детей с отягощенным аллергоанамнезом.
В ходе проведения фармакоэкономического анализа целью расчетов явилось получение соотношения стоимость/эффективность, выраженного в форме денежной суммы, которую необходимо потратить или можно сэкономить для получения дополнительного преимущества (сокращения продолжительности заболевания) у одного пациента:
Стоимость/эффективность = (общая стоимость 2 – общая стоимость 1)/(эффективность 2 – эффективность 1)
При этом в расчете общей стоимости 1 (группа 1 – Деринат) и 2 (группа 2 – плацебо) по причине сложности учета непрямых затрат учитывались только прямые затраты на лечение: общая стоимость пребывания больного ребенка в стационаре, расходы на медикаменты и лечебные процедуры. За показатель эффективности 1 и 2 принята продолжительность стационарного лечения (в днях) у всех пациентов 1-й и 2-й групп соответственно.
Стоимость одного койко-дня в больничных учреждениях согласно Закону «О территориальной программе государственных гарантий оказания гражданам Российской Федерации бесплатной медицинской помощи в Санкт-Петербурге на 2009 г.» за счет средств ОМС (обязательного медицинского страхования) составляет 1 329,37 руб. Таким образом, стоимость стационарного лечения в группах составила 412 104,7 и 449 327,1 руб. соответственно. Средняя цена на лекарственные препараты вычислялась по оптовым ценам дистрибьюторов, при этом наименьшее и наибольшее значения цены не учитывались [http://www.pharmindex.ru].
Расчет соотношения стоимость/эффективность показал, что включение 0,25%-ного раствора Деринат для наружного и местного применения в комплексную терапию гриппа и других ОРВИ у детей не только не требует дополнительных затрат для сокращения продолжительности заболевания, но и позволяет сэкономить 1 053,4 руб. на лечении каждого из этих пациентов при сокращении продолжительности заболевания на один день:
Стоимость/эффективность = (462 654,4 – 433 331,7)/(338-310) = 29 495/28 = 1 053,4 руб.
Фармакоэкономический анализ использования Дерината в комплексной терапии детей с гриппом и другими ОРВИ в условиях стационара показал, что:
- не требуется дополнительных затрат для получения конечного результата (сокращения продолжительности заболевания) за счет уменьшения расходов на сопутствующую терапию и стационарное лечение в целом;
- при уменьшении продолжительности заболевания на один день сокращаются расходы на стационарное лечение пациента с гриппом и другими ОРВИ на 1 053,4 руб. и затраты на оплату больничных листов родителей;
- за счет сокращения продолжительности лечения увеличивается оборот коечного фонда стационара.
Таким образом, доказана лечебная эффективность включения препарата в комплексную терапию детей в возрасте от 0 до 17 лет с гриппом и другими ОРИ, что проявляется:
- статистически значимым сокращением продолжительности основных клинических симптомов заболевания (интоксикации, лихорадочного периода, катаральных явлений в носоглотке) и, соответственно, острого периода заболевания в целом;
- сокращением периода элиминации возбудителей из носовых ходов пациентов.
Полученный эффект достигается благодаря наличию у данного иммуномодулятора иммунореабилитирующей активности, проявляющейся:
- повышением активности образования sIgA во входных «воротах инфекции» (носоглотка) и бактерицидности нейтрофилов;
- нормализацией баланса цитокинов и системы ПОЛ – АОЗ, т.е. ликвидацией дисбаланса иммунной системы, развившегося у детей в результате инфекционного заболевания;
- сохранением и повышением функциональной, в т.ч. и интерферонпродуцирующей, активности ИКК пациентов.
Отмечена хорошая переносимость препарата, ни в одном случае не выявлено патологических изменений ОАК, ОАМ и развития гиперреактивности в ответ на его введение, что подтверждалось отсутствием повышения содержания в крови общего IgЕ и даже тенденцией к его снижению.
Учитывая статистически значимо доказанную лечебную эффективность и безопасность введения исследованного препарата, показано включение иммуномодулятора Деринат в комплексную терапию детей в возрасте от 0 до 17 лет с гриппом и ОРИ другой этиологии.
Литература
1. Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях за январь – декабрь 2010. Российская Федерация. Детские инфекции.– 2011. – Т. 10. – №2. – С. 3.
2. Медицинская вирусология /под редакцией академика РАМН Д.К.Львова. – М.: Медицинское информационное агентство МИА, 2008. – 655 с.
3. Бокавирус в этиологии заболеваний у детей раннего и дошкольного возраста / И.С.Козулина и др. // Детские инфекции. – 2009. - Т. 8. – №3. – С. 13–16.
4. Осидак Л.В. и др. Коронавирусная инфекция (этиология, эпидемиология, клинико-лабораторная характеристика, противовирусная терапия): Пособие для врачей. СПб. Издательство «Человек». – 2007. – 63 с.
5. Острые респираторные инфекции у детей и подростков: практическое руководство для врачей / Л.В. Осидак, В.П. Дриневский, Л.М. Цыбалова и [др.]; под ред. Л.В. Осидак. 2-е изд., доп. – СПб.: 2010. – 213 с.
6. Emergence of a novel swine-origin influenza a (H1N1) virus in Humans( Novel Swine ORIGI Influenza A(H1N1) Virus investigation Team/F/S/Dawood and al // N. Engl. J. Med. 2009 :v 360– Jun 18. – №25. – P. 2605–2615.
7. Киселев О.И., Ершов Ф.И., Быков А.Т. и др. Пандемия гриппа 2009/10: противовирусная терапия и тактика лечения. – Санкт-Петербург-Москва – Сочи. – 2010. – 65 с.
8. Выделение и антигенная характеристика вирусов гриппа, циркулировавших в эпидемические сезоны 2009–2011 гг. / М.Ю. Еропкин, Д.М. Даниленко, Н.И. Коновалова и др. // Грипп: эпидемиология, профилактика и лечение: Сб. статей и тезисов. - СПб. - 2011. - С. 37–41.
9. Афанасьева О.И. Головачева Е.Г., Волощук Л.В., и др. Ингибитор нейраминидазы в терапии гриппа // Детские инфекции. 2010. – Т. 9, №3. С. 35–41.
10. Каплина Э.Н., Вайнберг Ю.П. Деринат – природный иммуномодулятор для детей и взрослых. М.: Научная книга, 2007. – 243 с.
11. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под. ред. Фисенко В.П. и соавт. М., 2000. – 398 с.
12. Громов М.И. Применение Дерината при лечении больных хирургическим сепсисом./ Использование препарата Деринат в различных областях медицины. Хирургия // С.Пб. – 2006. - С. 6–9.
13. Применение Дерината в кардиологии: пособие для практикующих врачей / под редакцией Э.Н. Каплиной и Н.О. Баженова // М.: Научная книга. - 2006. - 47 с.
14. Рак А.В. и др. Отчет о проведении клинических испытаний препарата Деринат больным с хроническими формами остеомиелита / А.В Рак, С.А. Линник, Н.М. Калинина П.П.Ромашов, В.В.Хаймин, и др. // Хирургия // С.Пб. – 2006. С. 21–23.
15. Цыган В.Н., Кичемасов С.Х. Эффективность иммуномодулятора Деринат для профилактики и лечения сепсиса у тяжелообожженных. Отчет о научно-исследовательской работе / Хирургия. – С.Пб. – 2006. - С. 45–70.
16. Романюк Ф.П. Иммунореабилитация часто и длительно болеющих детей. Ф.П Романюк, Н.М.Калинина, И.И Жерносеков и др. Медлайн-Экспресс, №6, 2007. С. 46–49.
17. Тимченко В.Н., Баннова С.Л., Дробаченко О.А. Опыт применения иммуномодулятора Деринат у детей больных инфекционным мононуклеозом (ИМ) Эпштейна-Барр вирусной природы. // Тезисы докладов IХ Общероссийского Конгресса детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики» 8—10 декабря. М., 2010. С. 94.
18. Wu S, Metcalf JP, Wu W. Innate immune response to influenza virus. Curr Opin. Infect Dis. 2011. Jun;24(3):235-40.
19. Национальный стандарт Российской Федерации «Надлежащая клиническая практика».– М.: Стандартинформ. – 2005. – 34 стр.
20. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. – М.,МедиаСфера, 2002. – 312стр
21. Ахметвалеева, Ю.Н. Окислительный стресс и антиоксидантная система сыворотки крови при различных формах острого бронхита у детей /Ю.Н.Ахметвалеева, Г.К.Петрова, Р.М.Галимова //Вопросы современной педиатрии.- 2006.- Т.5, №1.- С.36.
Рисунки - в приложении
