Детско-родительский каскадный скрининг – эффективный инструмент раннего выявления пациентов с семейной гиперхолестеринемией

Журнал "Медицинский совет" №1/2025

DOI: 10.21518/ms2025-005

И.И. Пшеничникова^1,2, ORCID: 0000-0002-0058-3803
В.В. Пупыкина¹, ORCID: 0000-0003-2181-8138
М.В. Ежов³, ORCID: 0000-0002-1518-6552
И.Н. Захарова¹, ORCID: 0000-0003-4200-4598

¹ Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования; 125993, Россия, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1
² Научно-исследовательский институт организации здравоохранения и медицинского менеджмента; 115088, Россия, Москва, ул. Шарикоподшипниковская, д. 9
³ Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии имени академика Е.И. Чазова; 121552, Россия, Москва, ул. Академика Чазова, д. 15а

Введение. Семейная гиперхолестеринемия является наиболее распространенным в популяции моногенным заболеванием с преимущественно кодоминантным типом наследования. С целью раннего выявления семейной гиперхолестеринемии используются различные скрининговые методики, в т. ч. метод каскадного скрининга, который может быть прямым – от родителя к ребенку и обратным – от ребенка к родителю.

Цель. Провести анализ эффективности детско-родительского каскадного скрининга для раннего выявления новых пациентов с СГХС.

Материалы и методы. Исследование проводилось на базе ГБУЗ «ДГКБ им. З.А. Башляевой ДЗМ» с января 2022 г. по август 2024 г. Детско-родительский каскадный скрининг выполнен в семьях 364 индексных пациентов (0–18 лет) с верифицированной семейной гиперхолестеринемией.

Результаты. В ходе каскадного скрининга был выявлен 581 новый больной семейной гиперхолестеринемией, в числе которых 43 ребенка (7,4%) от 1 до 18 лет, 28 молодых взрослых (4,82%) от 18 до 30 лет; 332 человека (57,14%) в возрасте от 31 до 50 лет и 178 человек (30,64%) в возрасте старше 51 года. Оценка эффективности каскадного скрининга позволила определить, что на одного индексного пациента приходится 1,6 вновь выявленных случаев семейной гиперхолестеринемии. Более половины (69,36%) пациентов с верифицированным диагнозом были в возрасте моложе 50 лет.

Обсуждение. Применение детско-родительского каскадного скрининга представляет собой эффективный инструмент для ранней диагностики больных с семейной гиперхолестеринемией. Ограничением, определяющим эффективность каскадного скрининга, является способ связи с родственниками индексного пациента. В нашей стране единственным способом проведения каскадного скрининга является косвенный контакт с членами семьи через индексного больного или его законных представителей.

Выводы. Преимуществом детско-родительского варианта каскадного скрининга является возможность раннего выявления пациентов с семейной гиперхолестеринемий. Этот подход позволяет диагностировать значительное количество новых больных в молодом возрасте, когда первичная профилактика атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний может принести наибольшую пользу.

Для цитирования: Пшеничникова ИИ, Пупыкина ВВ, Ежов МВ, Захарова ИН. Детско-родительский каскадный скрининг – эффективный инструмент раннего выявления пациентов с семейной гиперхолестеринемией. Медицинский совет. 2025;19(1):150–154. https://doi.org/10.21518/ms2025-005.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Parent-child cascade screening – an effective tool for early identification of patients with familial hypercholesterolemia

Irina I. Pshenichnikova^1,2, ORCID: 0000-0002-0058-3803
Viktoria V. Pupykina¹, ORCID: 0000-0003-2181-8138
Marat V. Ezhov³, ORCID: 0000-0002-1518-6552
Irina N. Zakharova¹, ORCID: 0000-0003-4200-4598

¹ Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; 2/1, Bldg. 1, Barrikadnaya St., Moscow, 125993, Russia
² Research Institute of Healthcare Organization and Medical Management; 9, Sharikopodshipnikovskaya St., Moscow, 115088, Russia
³ National Medical Research Centre of Cardiology named after Academician E.I. Chazov; 15a, Academician Chazov St., Moscow, 121552, Russia

Introduction. Familial hypercholesterolemia is the most common monogenic disease in the population with a predominantly codominant type of inheritance. For the purpose of early detection of familial hypercholesterolemia, various screening methods are used, including the cascade screening method, which can be direct: from parent to child and reverse: from child to parent.

Aim. To analyze the effectiveness of child-parent cascade screening for the early detection of new patients with FH.

Materials and methods. The study was conducted at the State Budgetary Healthcare Institution “Z.A. Bashlyaeva Children’s City Clinical Hospital of the Moscow Health Department” from January 2022 to August 2024. Child-parent cascade screening was performed in the families of 364 index patients (0–18 years old) with verified familial hypercholesterolemia.

Results. During the cascade screening, 581 new patients with familial hypercholesterolemia were identified, including 43 children (7.4%) aged 1 to 18 years, 28 young adults (4.82%) aged 18 to 30 years; 332 people (57.14%) aged 31 to 50 years and 178 people (30.64%) over 51 years of age.

Discussion. The use of child–parent cascade screening is an effective diagnostic tool engineered for early identification of patients with familial hypercholesterolemia. The effectiveness of cascade screening is limited by the method of communication with the index patient’s relatives. In our country, the only way to perform cascade screening is an indirect contact with family members through the index patient or their legal representatives.

Conclusion. Evaluation of the effectiveness of cascade screening allowed us to determine that there are 1.6 newly diagnosed patients per index patient. More than half (69.36%) of newly diagnosed patients were under 50 years of age. The advantage of the parent-child cascade screening option is the possibility of early detection of patients with familial hypercholesterolemia. This approach allows us to diagnose a significant number of new patients at a young age, when primary prevention of atherosclerotic cardiovascular diseases can bring the greatest benefit.

For citation: Pshenichnikova II, Pupykina VV, Ezhov MV, Zakharova IN. Parent-child cascade screening – an effective tool for early identification of patients with familial hypercholesterolemia. Meditsinskiy Sovet. 2025;19(1):150–154. (In Russ.) https://doi.org/10.21518/ms2025-005.

Conflict of interest: the authors declare that there is no conflict of interest.

Введение

Семейная гиперхолестеринемия (СГХС) является наиболее распространенной наследственной причиной раннего развития атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [1, 2]. Для болезни характерен преимущественно кодоминантный тип наследования, поэтому половина потомков гетерозиготного больного будут страдать СГХС с рождения [3]. Большинство случаев СГХС обусловлены мутацией гена рецептора, связывающего холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС ЛНП). Реже встречаются мутации гена, кодирующего лиганд рецептора ХС ЛНП – аполипопротеин В [4] и гена пропротеинконвертазы субтилизин-кексин 9-го типа – фермента, который регулирует число рецепторов к ХС ЛПН на поверхности клеток [5]. Распространенность гетерозиготной СГХС (геСГХС) в общей популяции составляет 1:300 [6], а в нашей стране может достигать 1:173 [7]. На этом основании можно предположить, что в Российской Федерации проживает около 1 млн больных геСГХС, в т. ч. около 200 тыс. детей.

СГХС приводит к ускоренному развитию ишемической болезни сердца и других атеросклеротических ССЗ, сокращая продолжительность жизни больных на 10– 40 лет [6, 7]. В Российской Федерации, по данным Росстата, на долю ИБС приходится 13,3% всех случаев смерти¹. Таким образом, важнейшей проблемой общественного здравоохранения является раннее выявление больных СГХС. Своевременная и адекватная коррекция нарушений липидного обмена позволит предотвратить или отсрочить развитие атеросклероза и увеличить продолжительность жизни пациентов, страдающих геСГХС, до среднепопуляционной, продлить период их трудоспособности и сократить затраты на здравоохранение [8].

Наиболее перспективным способом выявления новых случаев геСГХС считается каскадный скрининг. Метод основан на поэтапной идентификации больных среди членов семьи индексного пациента – больного с клинически/генетически верифицированной СГХС [9–18]. К его преимуществам можно отнести простоту организации, направленность на целевую популяцию, малозатратность. Исследования показывают, что в зависимости от распространенности и уровня диагностики в стране каскадный скрининг позволяет выявить от 0,4 до 3 новых случаев СГХС на одного индексного пациента [9, 10, 13–17].

Цель исследования – провести анализ эффективности детско-родительского каскадного скрининга для раннего выявления новых пациентов с СГХС.

Материалы и методы

Проведение каскадного скрининга осуществлялось на базе ГБУЗ «ДГКБ им. З.А. Башляевой ДЗМ» с января 2022 г. по август 2024 г. (г. Москва).

Критерии включения в исследование: дети обоего пола в возрасте 0–18 лет, страдающие клинически/генетически верифицированной СГХС, родители (опекуны) которых дали добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Взрослые обоего пола, страдающие клинически/генетически верифицированной СГХС, предоставившие добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Верификация гиперхолестеринемии у индексных пациентов методами оппортунистического, универсального и таргетного скрининга.

Критерии исключения: наличие острых заболеваний, гиперхолестеринемии вторичного генеза, отсутствие добровольного информированного согласия родителей (опекунов) на участие в исследовании. Выявление семейной гиперхолестеринемии методом прямого родительско-детского скрининга.

Диагноз «СГХС» детям устанавливался на основании критериев Саймона Брума [19]. Диагностика СГХС у взрослых проводилась в соответствии с критериями голландской сети липидных клиник при сумме баллов более 6 [19].

Статистическая обработка результатов, накопление, корректировка, систематизация исходной информации и визуализация полученных результатов проводилась в электронных таблицах Microsoft Office Exel 2019.

Результаты

В период с января 2022 г. по август 2024 г. на базе ГБУЗ «ДГКБ им. З.А. Башляевой ДЗМ» наблюдались 1 163 ребенка с нарушениями липидного обмена различного генеза. Из общего числа больных в первичный анализ были включены данные 411 (35,3%) детей с клинически/генетически верифицированным диагнозом «СГХС».

С учетом критериев включения в качестве индексных пациентов для проведения каскадного скрининга в семьях были выбраны 364 ребенка с определенной семейной гиперхолестеринемией. Все больные были выявлены методами оппортунистического, таргетного или универсального скрининга. У 102 пациентов из данной когорты на текущий момент имелось молекулярно-генетическое подтверждение заболевания.

Не соответствовали критериям включения 47 больных, которые были взяты под наблюдение как родственники индексных пациентов, обнаруженные в результате прямого родительско-детского скрининга.

В семьях 364 индексных пациентов был проведен каскадный скрининг, результаты которого позволили обнаружить 581 больного с впервые диагностированной вероятной/определенной СГХС.

В числе пациентов с вновь выявленной семейной гиперхолестеринемией были 538 (92,6%) взрослых членов семей индексных пациентов и 43 (7,4%) ребенка.

По отношению к индексному пациенту 406 (69,88%) вновь выявленных больных СГХС приходились родственниками I степени родства. В их числе были 363 (89,4%) родителя и 43 (10,6%) родных брата/сестры.

Сто тридцать два (22,72%) впервые выявленных больных с СГХС приходились индексным пациентам родственниками II степени родства (бабушки и дедушки) и 43 (7,4%) человека – родственниками III степени родства (тети, дяди, прабабушки, прадедушки, двоюродные дедушки и бабушки). Среди вновь выявленных пациентов с СГХС молекулярно-генетическое подтверждение диагноза было получено на текущий момент у 45 родственников, в числе которых было 9 (20%) детей.

Таким образом, на одного индексного пациента с определенной семейной гиперхолестеринемией было выявлено 1,6 новых случаев семейной гиперхолестеринемии.

Анализ возрастной структуры вновь выявленных больных СГХС показал, что в их числе были 43 (7,4%) ребенка в возрасте до 18 лет, 28 (4,82%) молодых взрослых в возрасте от 18 до 30 лет; 332 (57,14%) больных в возрасте от 31 до 50 лет и 178 (30,64%) пациентов в возрасте старше 51 года.

Дополнительно были выявлены 104 родственника с нарушениями липидного обмена вторичного генеза.

Все вновь выявленные пациенты были взяты под наблюдение врачей-липидологов с назначением необходимой терапии.

Обсуждение

Проведенное исследование демонстрирует высокую эффективность каскадного скрининга для выявления новых больных СГХС.

Однако полученные результаты оказались в два раза менее продуктивными в сравнении с данными, опубликованными ранее сотрудниками Центра липидологии для детей Республики Татарстан: по итогам каскадного скрининга в семьях 34 индексных пациентов СГХС была впервые диагностирована у 104 новых больных. Выявляемость в данном исследовании составила 3 новых случая СГХС на одного ребенка-пробанда [10], что является одним из самых высоких показателей, полученных в результате реализации детско-родительского каскадного скрининга.

Например, в популяции «африканеров» – южноафриканцев еврейского и индийского происхождения, где вследствие эффекта основателя распространенность СГХС высока (1:80 случаев), выявляемость по данным каскадного скрининга составила 1,6 новых случаев [16]. В ходе каскадного скрининга в Австралии каждый индексный случай приводил к выявлению двух новых пациентов [13]. Каскадный скрининг 125 индексных пациентов в Бразилии привел к диагностике СГХС у 234 новых больных СГХС. Таким образом, выявляемость составила 1,8 новых случаев заболевания на одного индексного пациента [17].

Согласно опубликованным данным, наименее эффективным применение каскадного скрининга оказалось в Великобритании (0,4–0,7 новых случаев на одного индексного пациента) [9] и Турции (0,4 новых случая на одного индексного пациента) [14].

Ограничением, определяющим эффективность каскадного скрининга, является способ связи с родственниками индексного пациента. Наиболее эффективным вариантом является прямой контакт работника здравоохранения с родственниками из группы риска реализации СГХС. Однако в большинстве стран правовая защита, гарантирующая конфиденциальность данных, не позволяет врачу самостоятельно связываться с родственниками индексного больного.

Альтернативным вариантом проведения каскадного скрининга является косвенный контакт посредством информирования членов семьи о рисках, связанных с СГХС, индексным пациентом или его родителями. Этот способ менее эффективен и зависит от особенностей внутрисемейного общения, которые, в свою очередь, определяются национальной и социокультурной средой.

Даже при наличии указанных ограничений каскадный скрининг является высокоэффективным и малозатратным способом диагностики новых больных СГХ. Этим фактом обусловлено его внедрение в национальные программы стран с наиболее высоким уровнем выявления больных СГХС: Нидерландов, Норвегии и Дании² [11, 20].

Каскадный скрининг не может быть использован как единственный метод выявления больных, страдающих СГХС, однако является высокоэффективным инструментом, дополняющим другие скрининговые методики.

Высокую эффективность продемонстрировали национальные программы по выявлению больных СГХС, сочетающие оппортунистический и каскадный скрининги (Норвегия и Нидерланды)³ [11], селективный и каскадный скрининги (Дания и Чехия) [20, 21], а также универсальный и каскадный скрининги (Словения)⁴.

В настоящем исследовании показано, что применение детско-родительского каскадного скрининга является эффективным инструментом для раннего выявления пациентов, страдающих СГХС: 12,22% вновь выявленных больных были в возрасте до 30 лет и 57,14% – в возрасте до 50 лет. Раннее выявление СГХС имеет решающее значение для эффективной первичной профилактики атеросклероза. Это позволит предотвратить или отсрочить развитие сердечно-сосудистых осложнений, приведет к снижению заболеваемости, инвалидности и смертности от сердечно-сосудистых причин.

Выводы

Каскадный скрининг является эффективным и малозатратным способом выявления новых больных СГХС. Эффективность метода во многом определяется вариантом контакта с родственниками индексного пациента. Опосредованный контакт ввиду возможности дисфункциональных семейных взаимоотношений может снижать результативность каскадного скрининга.

Каскадный скрининг не является самостоятельной методикой выявления пациентов, однако хорошо дополняет другие виды скрининга: универсальный, таргетный и оппортунистический, увеличивая количество вновь выявленных больных до трех раз.

Преимущество детско-родительского варианта каскадного скрининга заключается в раннем выявлении больных СГХС, поскольку позволяет диагностировать заболевание как у сибсов, так и у родителей индексного пациента в еще молодом возрасте, когда первичная профилактика атеросклеротических ССЗ может принести наибольшую пользу.

¹ Демографический ежегодник России. М.: Росстат; 2023. 170 с.
² Databasen for Familiær Hyperkolesterolæmi. 2023. Available at: https://www.sundhed.dk/.
³ Ibid.
⁴ Šuštar U. Opredelitev genetskih vzrokov hiperholesterolemije ter ugotavljanje povezav s kliničnimi značilnostmi pri otrocih in mladostnikih. Dissertation. Univerza v Ljubljani, Medicinska fakulteta; 2023. Available at: https://repozitorij.uni-lj.si/.

Список литературы / References