Top.Mail.Ru

Местное лечение острого риносинусита в эпоху COVID-19

Информация только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!
 303

Местное лечение острого риносинусита в эпоху COVID-19

Журнал "Медицинский совет" №20/2022

DOI: 10.21518/2079-701X-2022-16-20-53-63

А.А. Кривопалов, https://orcid.org/0000-0002-6047-4924
С.В. Рязанцев, https://orcid.org/0000-0001-1710-3092
В.В. Туриева, https://orcid.org/0000-0002-1221-7210

Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт уха, горла, носа и речи; 190013, Россия, Санкт-Петербург, ул. Бронницкая, д. 9

Введение. Острый риносинусит занимает от 40 до 60 % заболеваемости в структуре лор-патологии. Возбудитель COVID-19 аналогично другим респираторным вирусам способен стать причиной острого риносинусита, что в связи с продолжающейся пандемией является наиболее актуальным в настоящее время. На вирусную этиологию приходится 90–98 % всех случаев острого риносинусита. Соответственно, выбор тактики лечения антибактериальными препаратами в ряде случаев необоснован и ведет к росту антибиотикорезистентности. Для повышения эффективности терапии острого риносинусита используются местные антисептики, содержащие гипохлорит натрия, с высоким профилем безопасности, не вызывающие устойчивости патогенов.

Цель. Оценить эффективность и безопасность терапии назальным спреем, содержащим гипохлорит натрия, у пациентов с острым риносинуситом в период эпидемиологического сезона.

Материалы и методы. В исследовании участвовали 50 пациентов, которые были разделены на 3 группы: 10 пациентов (группа 1) с острым вирусным риносинуситом (терапия: гипохлорит натрия + деконгестанты); 20 пациентов (группа 2) с острым бактериальным риносинуситом (терапия: гипохлорит натрия + системная антибактериальная терапия); 20 пациентов (группа 3) с острым бактериальным риносинуситом (терапия: промывание полости носа изотоническим раствором морской соли + системная антибактериальная терапия).

Результаты и обсуждение. Эрадикация патогенов – отсутствие первоначального возбудителя в локусе воспалительного процесса при динамическом микробиологическом исследовании – была установлена в 14 (35 %) клинических случаях: в группе 2 (гипохлорит натрия) – 10 (25 %) и в группе 3 (орошение полости носа изотоническим раствором морской воды) – 4 (10 %).

Выводы. Результаты микробиологических исследований показали эффективные антимикробные свойства гипохлорита натрия при нанесении на воспаленную слизистую оболочку, выражающиеся в статистически значимом снижении бактериальной обсемененности мерцательного эпителия полости носа.


Для цитирования: Кривопалов А.А., Рязанцев С.В., Туриева В.В. Местное лечение острого риносинусита в эпоху COVID-19. Медицинский Совет. 2022;(20):53-63. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2022-16-20-53-63


Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.


Local treatment of acute rhinosinusitis in the era of COVID-19

Aleksandr A. Krivopalov, https://orcid.org/0000-0002-6047-4924
Sergey V. Ryazantsev, https://orcid.org/0000-0001-1710-3092
Victoria V. Turieva, https://orcid.org/0000-0002-1221-7210

Saint Petersburg Research Institute of Ear, Throat, Nose and Speech; 9, Bronnitskaya St., St Petersburg, 190013, Russia

Introduction. Acute rhinosinusitis accounts for 40% to 60% of the morbidity in the structure of ENT pathology. COVID-19 pathogen, similarly to other respiratory viruses, can cause acute rhinosinusitis, which is the most relevant at the present time due to the ongoing pandemic. Viral etiology accounts for 90-98% of all cases of acute rhinosinusitis. Accordingly, the choice of treatment tactics with antibacterial drugs in a number of cases is unreasonable and leads to the growth of antibiotic resistance. Local anti­ septics containing sodium hypochlorite with a high safety profile that do not cause pathogen resistance are used to increase the effectiveness of therapy for acute rhinosinusitis.

Objective. To evaluate the effectiveness of nasal spray containing sodium hypochlorite on the duration of the course of exacer­ bation and severity of acute rhinosinusitis during the epidemiological season.

Materials and methods. The study involved 50 patients who were divided into 3 groups: 10 patients (group 1) with acute viral rhinosinusitis (therapy: sodium hypochlorite + decongestants); 20 patients (group 2) with acute bacterial rhinosinusitis (therapy: sodium hypochlorite + systemic antibacterial therapy); 20 patients (group 3) with acute bacterial rhinosinusitis (therapy: nasal lavage with isotonic sea salt solution + systemic antibacterial therapy)

Results and discussion. Pathogen eradication - the absence of the original pathogen at the locus of the inflammatory process during dynamic microbiological examination - was found in 14 (35%) clinical cases: in Group 2 (sodium hypochlorite) - 10 (25%) and in Group 3 (nasal irrigation with isotonic sea water solution) - 4 (10%).

Conclusions. The results of microbiological studies showed effective antimicrobial properties of sodium hypochlorite when applied to the inflamed mucous membranes, expressed in a statistically significant reduction of bacterial semination of the nasal cavity epithelium.

For citation: Krivopalov A.A., Ryazantsev S.V., Turieva V.V. Local treatment of acute rhinosinusitis in the era of COVID-19. Meditsinskiy sovet = Medical Council. 2022;(20):53-63. (In Russ.) https://doi.org/10.21518/2079-701X-2022-16-20-53-63


Conflict of interest: the authors declare no conflict of interest.


Введение

Острый риносинусит относится к числу наиболее распространенных заболеваний человека. С данной патологией чаще всего сталкиваются оториноларингологи, однако нельзя умалять заслуги таких специалистов, как терапевты, педиатры и врачи общей практики, в ее диагностике и лечении [1–5].

По данным многих авторов, доля острого риносинусита составляет от 40 до 60% в структуре лор-патологии [6–9]. В среднем от 15 до 36% взрослого населения страдают той или иной формой данного заболевания [10–13]. Практически каждый взрослый человек переносит 2–3 эпизода острого риносинусита в год, а при присоединении гнойно-воспалительных заболеваний уха (вследствие дисфункции слуховой тубы приобретается хронический характер) нередко приводит к хирургическим вмешательствам [14, 15]. Отмечено, что при несвоевременном и нерациональном лечении острого гнойного среднего отита с тубогенным проникновением инфекции высока вероятность гнойно-деструктивных необратимых патологических изменений мукопериоста и костных структур уха [16]. Выраженность патофизиологической трансформации мукопериоста и остеодистрофические изменения структурных полостей среднего уха определяют состояние локального гомеостаза, течение и исход заболевания, а также риск развития осложнений [17–21].

Этиология и патогенез острого риносинусита

Острый риносинусит преимущественно имеет вирусную этиологию, связанную с инфекциями верхних дыхательных путей (ИВДП) или простудой. На вирусную этиологию приходится 90–98% всех случаев острого риносинусита.

К основным возбудителям таких процессов относятся риновирусные инфекции, составляющие до 50% в структуре острого риносинусита, также вирусы гриппа А и В, парагриппа, респираторно-синцитиальный вирус, адено-, корона-, энтеровирусы, вирусы ECHO и Коксаки, некоторые другие [22, 23]. Коронавирусы являются самой обширной группой из известных РНК-содержащих респираторных вирусов, которые регистрируются с 1965 г. В структуре ОРВИ доля коронавирусных инфекций варьируется от 5 до 28%. В декабре 2019 г. в Китае был выявлен новый тип коронавируса, который преодолел межвидовой барьер и стал передаваться от животных человеку. Впоследствии он начал передаваться от человека к человеку аэрогенно воздушно-капельным путем, воздушно-пылевым путем и контактным механизмом, что вызвало вспышку новой коронавирусной пневмонии. 11 февраля 2020 г. ВОЗ дала имя новой коронавирусной инфекции, вызванной вирусом SARSCoV-2, – COVID-19. Именно эта инфекция привела к пандемии, продолжающейся по настоящее время [24].

Возбудитель COVID-19 аналогично другим респираторным вирусам первично инфицирует слизистую оболочку полости носа и носоглотки, где наблюдается высокая вирусная нагрузка на ранних стадиях заболевания.

SARS-CoV-2 присутствует в слюне инфицированных лиц до 3 нед. Было подтверждено, что возбудитель проникает в клетки через клеточный рецептор ACE225, а также через рецептор CD147+. Было продемонстрировано, что АСЕ2+ эпителиальных клеток протоков слюнных желез являются классом ранних мишеней инфекции как для SARSCoV, так и для SARS-CoV-2. Эти данные обосновывают использование антисептиков местного применения в полости рта и носовой полости [25, 26].

Вторичная бактериальная инфекция околоносовых пазух после перенесенной вирусной ИВДП развивается у 0,5–2% взрослых и у 5% детей. Бактериальными патогенами острого риносинусита, составляющими до 50% всех случаев, являются пневмококк и β-гемолитический стрептококк группы А. В условиях снижения иммунологической защиты слизистой оболочки патогенные свойства может приобретать и золотистый стафилококк – представитель нормальной микрофлоры кожи и слизистых. Грамотрицательными патогенами острого риносинусита, также составляющими до половины всех клинических случаев, являются: гемофильная палочка и моракселла катаралис. Встречается также и атипичная флора в виде плесневых грибков, факультативно-анаэробных микроорганизмов и хламидий (до 10%) [27, 28].

Достоверным подтверждением бактериального характера процесса в пазухах является высокая плотность бактерий в содержимом околоносовых синусов (>105 КОЕ/мл), полученном при пункции. Однако на практике такой способ диагностики практически не используется, соответственно, выбор тактики лечения острого риносинусита антибактериальными препаратами в ряде случаев не обоснован и ведет к росту антибиотикорезистентности [29–31]. В ряде случаев обоснованным и рациональным решением профилактики антибиотикорезистентности является использование комбинированных методов лечения с использованием в т. ч. немедикаментозных, физических методов воздействия [32–34].

Антисептики местного применения в лечении острого риносинусита

Феномен бактериальной устойчивости представляет большую проблему в терапии инфекционных заболеваний населения и создает реальную угрозу здравоохранению во всем мире. В связи с этим актуальным становится поиск новых средств для повышения эффективности терапии острого риносинусита, не вызывающих устойчивости патогенов и с высоким профилем безопасности. Например, для снижения концентрации вирусной нагрузки на слизистую оболочку полости носа могут быть рассмотрены местные антисептики. При этом к местному антисептику, применяемому при остром риносинусите, предъявляются следующие требования:

1. Широкий спектр действия, включающий возбудителей риносинусита, в т. ч. риновирусы, COVID-19, вирусы гриппа.

2. Отсутствие повреждающего действия на слизистую носовой полости, на обонятельную и транспортную функции.

3. Щадящее действие на микробиом носовой полости [35].

В качестве такого препарата может рассматриваться Вироксинол®, в состав которого входит гипохлорит натрия 0,08%, полученный электрохимическим путем.

Рисунок 1. Строение и механизм действия гипохлорита натрия [36, 37]

Рисунок 1. Строение и механизм действия гипохлорита натрия [36, 37]

История применения гипохлорита натрия в качестве антисептического средства насчитывает сотни лет.

Во время Первой мировой войны для борьбы с высокой смертностью вследствие инфицирования боевых ран нобелевский лауреат доктор Алексис Каррель и Генри Дакин выбрали гипохлорит натрия из 200 антисептических средств как обладающий наилучшим сочетанием нераздражающих свойств и антимикробной активности.

В связи с появлением стабилизатора, который сохраняет концентрацию гипохлорита в течение длительного времени, стало возможным промышленное производство (рис. 1).

В России гипохлорит натрия, полученный электрохимическим путем, имеет обширный опыт применения не только в лор-практике, но и в других отраслях медицины. На тему его использования написано множество диссертаций: А. Кривопалов «Использование электроактивированного раствора гипохлорита натрия в комплексном лечении хронических гайморитов», И. Набокин «Лечение гнойных ран иммобилизированным антисептиком натрия гипохлоритом в геле полимеров (экспериментальное исследование)», В. Мажаренко «Гипохлорит натрия в комплексном санаторно-курортном лечении хронического генерализованного парадонтита», С. Петров «Применение гипохлорита натрия в клинической токсикологии» и др. Также применение гипохлорита натрия включено в рекомендации EPOS-2022 в составе комплексного лечения хронического риносинусита [38].

Применение гипохлорита натрия в низких концентрациях имеет преимущества перед другими антисептиками, т. к. является естественной защитой. Производство гипохлористой кислоты (HOCl) является врожденным противовирусным механизмом, который работает против ДНК-, РНК-, оболочечных и безоболочечных вирусов. Нейтрофилы иммунной системы человека вырабатывают небольшое количество гипохлорита, который участвует в процессе фагоцитоза. По данным исследований, гипохлорит натрия при обработке слизистой полости носа ингибирует индуцированную риновирусом секрецию IL-6 и IL-8 и значительно снижает титр вируса, а также снижает концентрацию COVID-19 на 99,9% [39].

Механизм действия гипохлорита натрия (NaOCl) заключается в выделении при нанесении на слизистую активного кислорода, который повреждает бактериальные, вирусные и грибковые клеточные мембраны и повышает их проницаемость. Мембрана не выдерживает осмотического давления, и патоген инактивируется. В итоге на слизистой при распаде NaOCl образуется активный кислород и растворенный в воде NaCl, уменьшающий отек слизистой. При таком механизме действия выработка резистентности не зарегистрирована  [40].

Также гипохлорит натрия включен в Европейские рекомендации по атопическому дерматиту как оказывающий выраженное антистафилококковое и антибиопленочное действия для лечения микробного дисбактериоза кожи [41]. Спектр действия гипохлорита натрия достаточно широк, он активен в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, большинства патогенных грибов, в частности рода Candida, простейших и вирусов. Все вышеописанное преподается врачам на курсах непрерывного и дополнительного профессионального образования, основные моменты разбираются на занятиях со студентами, ординаторами и аспирантами [42].

Клинические исследования спрея Вироксинол при остром бактериальном риносинусите и результаты

На базе Санкт-Петербургского научно-исследовательского института уха, горла, носа и речи было проведено сравнительное исследование применения спрея для носа Вироксинол для лечения острого риносинусита.

Цели исследования:

  • Первичная цель — оценить эффективность спрея для носа Вироксинол на длительность течения обострения и тяжесть острого риносинусита в период эпидемиологического сезона.
  • Вторичные цели:

    1. Оценить безопасность спрея Вироксинол.

    2. Сравнить эффективность местной терапии спреем Вироксинол с местной терапией морской водой.

Материалы и методы

Критерии включения пациентов в исследование

В опыт применения будут включены подростки с 15 лет и взрослые, соответствующие следующим критериям:

1. Пациенты мужского и женского пола от 15 до 80 лет.

2. Установленный диагноз «Острый риносинусит» .

3. Длительность обострения заболевания не более 96 ч от момента появления первых симптомов.

4. Пациенты, готовые предоставить письменное информированное согласие и способные понять и подписать форму информированного согласия, которую необходимо получить до начала обследования.

5. Пациенты, согласные выполнять требования протокола.

В исследовании участвовали 50 пациентов, средний возраст 37,6 (13,5) года, среди которых было 21 мужчина (42,0%; 95%-й ДИ: 29,4–55,8%) и 29 женщин (58,0%; 95%-й ДИ: 44,2–70,6%).

Все 50 пациентов были разделены на три группы.

Группа 1. Пациенты с острым вирусным риносинуситом, легкая степень тяжести. Терапия: гипохлорит натрия (Вироксинол спрей) интраназально – орошение полости носа по 2–3 распыления 5 раз в сутки в течение 5–7 дней + деконгестанты (ксилометазолин 0,1% спрей назальный интраназально по 1 впрыскиванию в каждый носовой ход 2 раза в день 3–5 дней), без системной терапии – 10 пациентов.

Группа 2. Пациенты с острым бактериальным риносинуситом, средняя степень тяжести. Терапия: гипохлорит натрия (Вироксинол спрей) интраназально – орошение полости носа по 2–3 распыления 5 раз в сутки в течение 5–7 дней + системная антибактериальная терапия (амоксициллин + клавулановая кислота, средняя суточная доза 10 дней) – 20 пациентов.

Группа 3. Пациенты с острым бактериальным риносинуситом, средняя степень тяжести. Терапия: промывание полости носа изотоническим раствором морской соли 2 раза в день + системная антибактериальная терапия (амоксициллин + клавулановая кислота, средняя суточная доза 10 дней) – 20 пациентов.

В первую группу вошли 10 пациентов, 4 мужчины и 6 женщин, возраст 34,8 (10,7) года, с длительность симптомов острого риносинусита 60 [48; 72] ч, среди которых было 4 пациента с полисинуситом. Перед началом терапии каждому пациенту был разъяснен метод применения спрея для носа Вироксинол: необходимо высморкать нос, флакон держать в вертикальном положении, голова должна располагаться прямо и быть несколько наклонена вперед. После распыления запрокинуть голову назад, склонить голову на правое и левое плечо.

Демографическая, нозологическая и коморбидная характеристики пациентов 2-й и 3-й групп представлены в табл. 1.

Таблица 1. Демографическая характеристика пациентов 2-й и 3-й групп

ХарактеристикаГруппа 2 (Вироксинол)Группа 3 (морская вода)р
Количество пациентов2020
Возраст, M (SD)39,8 (15,5)36,9 (15,5)0,532*
Мужчины, n (%)8 (40,0)11 (73,3%)0,749***
Женщин, n (%)12 (60,0)4 (26,7%)
Длительность симптомов, Me [Q25; Q75]72 [72; 96]72 [54; 96] 0,313**
Полисинусит, n (%)12 (60,0%)10 (50,0%)0,751***
Искривление перегородки носа, n (%)3 (15,0%)2 (10,0%)0,830***
Хронический тонзиллит, n (%)2 (10,0%)3 (15,0%)0,819***

* Критический уровень значимости для t-критерия Стьюдента.
**Критический уровень значимости для U-критерия Манна — Уитни.
*** Критический уровень значимости для χ2-теста Пирсона.

Оценка жалоб самим пациентом, степени выраженности симптомов заболевания в сравнении с желаемым (асимптомным) состоянием проводилась с использованием модифицированной 10-балльной визуально-аналоговой шкалы (ВАШ: 0 – очень хорошо, 10 – очень плохо). Пациент самостоятельно оценивал выраженность слабости, недомогания, интенсивности головных болей, степени нарушения носового дыхания, выраженности выделений из носа (в носоглотку), нарушения обоняния, першения, саднения, сухости в горле, выраженности кашля, нарушения качества жизни.

Оценку тяжести клинического состояния пациентов с острым риносинуситом проводил врач по балльной системе (от 0 до 3 баллов). Учитывались: степень затруднения носового дыхания, уровень ринореи, характер носового секрета, цвет слизистой носа, характер отека слизистой, выраженность обструкции носовых ходов, результаты термометрии тела, симптомы общей интоксикации.

Результаты рентгенологического исследования околоносовых пазух (ОНП) в ходе первого и третьего визитов также были преобразованы в балльную систему: 0 – удовлетворительная пневматизация ОНП; 1 – легкое утолщение слизистой оболочки; 2 – умеренный отек слизистой оболочки; 3 – выраженное утолщение слизистой пазух; 4 – негомогенное затемнение пазух; 5 – тотальное затемнение пазух.

Микробиологическое исследование мазков из полости носа проводили с использованием культурального метода на первом визите. Забор биоматериала для бактериологического исследования проводят при первом визите к лор-специалисту стерильным тампоном с поверхности слизистой оболочки общего носового хода. Аналогичный забор биоматериала проводился по окончании лечения на 3-м визите.

Оценка эффективности препарата. Эффективность исследуемого спрея Вироксинол оценивалась на основании сравнения всех описанных в протоколе показателей в два этапа: 1) в динамике на фоне лечения в каждой из 3 групп пациентов; 2) в группах пациентов с острым бактериальным риносинуситом, для лечения которых использовалась разные методы (группы 2 и 3): с применением препарата Вироксинол спрей интраназально и без него. С целью повышения качества оценки жалоб пациентов, клинических проявлений заболевания, объективного статуса лор-органов при визите к врачу, а также для повышения репрезентативных данных и интерпретации полученных данных, удобства последующей статистической обработки баллы дневников пациента и клинического наблюдения были суммированы относительно визитов пациента к врачу или суток от начала лечения.

Оценка безопасности препарата. Оценка безопасности спрея Вироксинол была основана на регистрации нежелательных явлений в ходе исследования. Статистический анализ. Для статистической обработки данных в настоящем исследования применялся программный пакет IBM SPSS Statistics 22 (Armonk, NY, USA).

Результаты и обсуждение

Полное выполнение протокола исследования было достигнуто у всех пациентов с фиксацией удовлетворительного комплаенса. Переносимость лечения была удовлетворительной. У обследуемых пациентов 1-й и 2-й групп было отмечено наличие малого нежелательного явления в виде слабовыраженного жжения в носу после впрыскивания раствора гипохлорита натрия.

Результаты оценки динамики клинического статуса пациентов с острым риносинуситом на фоне лечения. Проводимое лечение острого риносинусита демонстрировало достижение статистически значимой положительной динамики со стороны жалоб и клинического статуса у пациентов всех трех групп (табл. 2, 3).

Таблица 2. Результаты оценки динамики жалоб пациентов в баллах по визуально-аналоговой шкале

Номер визита к лор-врачуMe [Q25%; Q 75%] баллов
Группа 1Группа 2Группа 3
119,5 [17,75; 20]32 [28; 34]31 [28,25; 34,75]
212,5 [11; 13,75]17 [16; 20,75]19 [17; 21]
35 [5,75; 6,25]6,5 [5,25; 7,75]8,5 [8; 10]
χ2(2)20,040,040,0
р<0,001<0,001<0,001

χ2(2) – значение критерия Фридмана для повторных наблюдений.
р – значение достигнутого уровня значимости (р) для критерия Фридмана.

Таблица 3. Результаты оценки динамики выраженности клинической картины острого риносинусита у исследуемых пациентов в баллах

Номер визита к лор-врачуMe [Q25%; Q75%] баллов
Группа 1Группа 2Группа 3
111 [8,5; 12,25]16 [15; 18]16 [13; 17]
26 [6; 8]9 [8; 10]10 [8,25; 11]
34 [4; 6,25]7 [5; 8]8 [7; 8]
χ2(2)16,235,5635,56
р<0,001<0,001<0,001

χ2(2) – значение критерия Фридмана для повторных наблюдений.
р – значение достигнутого уровня значимости (р) для критерия Фридмана.

Согласно индивидуальным дневникам пациентов, субъективное улучшение самочувствия со снижением степени выраженности проявлений острого риносинусита являлось равномерным для всех групп исследования. У пациентов 1-й группы на фоне терапии гипохлоритом натрия была отмечена выраженная положительная динамика жалоб (рис. 2).

Рисунок 2. Оценка жалоб пациентов в динамике по визуально-аналоговой шкале (0–10 баллов) при трех визитах к лору

Рисунок 2. Оценка жалоб пациентов в динамике по визуально-аналоговой шкале (0–10 баллов) при трех визитах к лору

Выраженность клинической симптоматики при балльной оценке клинического состояния больного также имела легкую степень выраженности. Также в ходе наблюдения была зафиксирована выраженная положительная динамика, включая состояние лор-органов, общее состояние и динамику температуры тела (рис. 3).

Рисунок 3. Балльная оценка клинической картины состояния лор-органов, общего состояния пациентов при трех визитах к лору

Рисунок 3. Балльная оценка клинической картины состояния лор-органов, общего состояния пациентов при трех визитах к лору

Длительность симптомов, оцениваемых самим пациентом, была различна. Наименьшую выраженность имел симптом нарушения обонятельной функции. Симптом цефалгии был невыражен, длительность средняя – до 10 дней. Наибольшую выраженность имели симптомы нарушения носового дыхания и ринореи. Выделения из носа были купированы на 10–11-е сут. Нарушения носового дыхания пациенты отмечали до 12–13-го дня (рис. 4). В результате лечения спреем для носа Вироксинол® удалось купировать симптомы острого вирусного синусита и избежать присоединения вторичной инфекции и развития осложнений.

Рисунок 4. Субъективная балльная оценка своего состояния пациентом по результатам дневников наблюдения

Рисунок 4. Субъективная балльная оценка своего состояния пациентом по результатам дневников наблюдения

Статистически значимые различия с учетом поправки Бонферрони в ходе апостериорных сравнений (р < 0,00056) были определены только во 2-й и 3-й группах пациентов. Так, статистически значимое снижение выраженности проявления симптомов заболевания, представленное в баллах ВАШ, было выявлено во 2-й и 3-й группах пациентов между первым и каждым последующим днями лечения начиная с третьих суток (Z = -3,9; p < 0,0001), а также во 2-й группе между 2 и 3, 3 и 4-м днями лечения. В 1-й группе статически значимых различий в ходе post-hoc-анализа выявлено не было (Z = -2,8; р ˃ 0,00056) (рис. 5).

Рисунок 5. Результаты оценки скорости динамики субъективных жалоб пациентов, отраженной в баллах визуально-аналоговой шкалы, из индивидуальных дневников

Рисунок 5. Результаты оценки скорости динамики субъективных жалоб пациентов, отраженной в баллах визуально-аналоговой шкалы, из индивидуальных дневников

Сравнение эффективности разных схем лечения пациентов (группы 2 и 3) с острым бактериальным риносинуситом было оценено посредством сравнения балльных показателей из дневников клинического наблюдения и индивидуальных дневников пациентов. Группы сравнения не отличались между собой по возрастному, гендерному, нозологическому и коморбидному составам (табл. 1). Результаты анализа представлены в табл. 4, 5.

Таблица 4. Результаты сравнительной оценки динамики жалоб, отраженной в баллах визуально-аналоговой шкалы, между 2-й и 3-й группами

Номер визита к лор-врачуMe [Q25%; Q 75%] балловU1p2
Группа 2 (Вироксинол)Группа 3 (морская вода)
132 [28; 34]31 [28,25; 34,75]199,00,989
217 [16; 20,75]19 [17; 21]140,50,108
36,5 [5,25; 7,75]8,5 [8; 10]45,5<0,001

1 Значение U-критерия Mанна – Уитни для независимых наблюдений.
2 Значение достигнутого уровня значимости (р) для U-критерия Mанна – Уитни для независимых наблюдений (критический уровень = 0,05).

Таблица 5. Результаты сравнительной оценки динамики объективных клинических проявлений острого бактериального риносинусита, отраженной в баллах визуально-аналоговой шкалы, между 2-й и 3-й группами

Номер визита к лор-врачуMe [Q25%; Q 75%] балловU1p2
Группа 2 (Вироксинол)Группа 3 (морская вода)
111 [8,5; 12,25]16 [15; 18]155,50,231
26 [6; 8]9 [8; 10]131,00,063
34 [4; 6,25]7 [5; 8]92,00,003

1 Значение U-критерия Mанна – Уитни для независимых наблюдений.
2 Значение достигнутого уровня значимости (р) для U-критерия Mанна – Уитни (критический уровень значимости = 0,05).

По результатам исследования степень выраженности жалоб пациентов (U = 45,5; p < 0,001) и объективных клинических проявлений заболевания (U = 92,0 p = 0,003), оцененных лор-специалистом, различались на этапе третьего визита к врачу и были статистически значимо ниже в группе применения препарата Вироксинол спрей (группа 2) (табл. 4, 5).

Степень выраженности нарушения качества жизни, оцененная по ВАШ, согласно данным индивидуальных дневников пациентов с острым бактериальным риносинуситом, различалась на 5-й (U = 101,0; p = 0,007), 13-й (U = 116,0; p = 0,023) и 14-й (U = 113,5; p = 0,018) дни от начала лечения и была статистически значимо ниже в группе применения препарата Вироксинол спрей (группа 2).

По результатам исследования снижение средних показателей нарушения носового дыхания и выраженности выделений из носа (в носоглотку) по ВАШ различалось на 3-м визите и было более выражено в группе применения препарата Вироксинол (группа 2), что говорит о более высокой эффективности спрея Вироксинол по сравнению с морской водой (табл. 6).

Таблица 6. Нарушение носового дыхания

Нарушение носового дыхания, средний показатель ВАШвизит 1визит 3
Группа 2 (Вироксинол)4,41,15
Группа 3 (морская вода)4,251,35
Выраженность выделений из носа (в носоглотку), средний показатель ВАШвизит 1визит 3
Группа 2 (Вироксинол)4,050,75
Группа 3 (морская вода)3,91,05

Средние показатели объективных проявлений, таких как степень затруднения носового дыхания и уровень ринореи, оцененных лор-специалистом, были на 3-м визите ниже в группе 2, что говорит о более высокой эффективности спрея Вироксинол по сравнению с морской водой (табл. 7).

Таблица 7. Затруднение носового дыхания

Степень затруднения носового дыхания визит 1визит 3
Группа 2 (Вироксинол)2,150,5
Группа 3 (морская вода)2,10,75
Уровень ринореивизит 1визит 3
Группа 2 (Вироксинол)2,250,7
Группа 3 (морская вода)2,11

Оценка рентгенологического исследования. Средние показатели результатов рентгенологического исследования ОНП на 1-м и 3-м визитах, оцененные в балльной системе, демонстрируют эффективность выше в группе 2 (Вироксинол) по сравнению с контрольной группой 3 (рис. 6).

Рисунок 6. Балльная оценка результатов рентгенографии околоносовых пазух пациентов 2-й и 3-й групп

Рисунок 6. Балльная оценка результатов рентгенографии околоносовых пазух пациентов 2-й и 3-й групп

Результаты бактериологических исследований

Забор материала для бактериологического исследования до начала лечения был выполнен у 40 пациентов 2-й и 3-й групп.

Рост микрофлоры был выявлен в 25 (62,5%) клинических случаях. Всего был выделен 31 штамм микроорганизмов. Грамположительная микрофлора составила 27 образцов (87,0%), грамотрицательная – 4 (13,0%).

Выделены четыре штамма альфа-гемолитических стрептококков Streptococcus pneumonia 104–105 КОЕ/тамп, чувствительных к гентамицину, амикацину, цефалоспоринам II–III поколений, резистентных к полусинтетическим пенициллинам, аминопенициллинам, в т. ч. защищенным, и фторхинолонам.

Были выделены два штамма бета-гемолитических стрептококков группы А Streptococcus haemoliticus 104–105 КОЕ/тамп, чувствительные к цефалоспоринам II–III поколений, амикацину. Также были выделены два штамма бета-гемолитических стрептококков группы С, сходных по патогенным свойствам с Streptococcus haemoliticus группы А.

Золотистые стафилококки Stahylococcus aureus 105–106 КОЕ/тамп были выделены в шести случаях, чувствительны к гентамицину, цефалоспоринам II–III поколений, фторхинолонам, макролидам и резистентны к бензилпенициллину.

Грамположительная условно-патогенная флора была представлена 8 штаммами альфа-гемолитических стрептококков Stretococcus viridans 104–105 КОЕ/тамп, чувствительных к бензилпенициллину, амикацину, полусинтетическим и защищенным пенициллинам, цефалоспоринам, макролидам.

Также были выделены 5 штаммов эпидермального стафилококка Stahylococcus epidermidis 104–105 КОЕ/тамп, обладающего схожими свойствами со Stretococcus viridans.

Ассоциации микроорганизмов были выделены в 6 клинических случаях. Сочетание Stahylococcus aureus + Stretococcus viridans – 3; Stahylococcus epidermidis + Stretococcus viridans – 2 и 1 случай Stahylococcus aureus + Streptococcus pneumonia.

Грамотрицательная флора была представлена 4 образцами патогенов. Были выделены 2 представителя рода Klebsiella. Klebsiella pneumoniae 104–105 КОЕ/тамп, была чувствительна к амикацину, цефалоспоринам, резистентна к бета-лактамам, фторхинолонам. Klebsiella oxitoca 103–104 КОЕ/тамп, отличалась выраженной резистентностью и чувствительностью только к амикацину. Были выделены Pseudomonas aeruginosae и Stenotrophomonas maltophilia 104–105 КОЕ/тамп, для которых была характерна природная резистентность к бета-лактамам, макролидам, аминогликозидам, фторхинолонам и антибактериальным препаратам резервной группы.

При микробиологическом исследовании мазков со слизистой полости носа пациентов обеих групп после проведенного лечения было выявлено выраженное снижение бактериальной обсемененности. Уровень обсемененности назальной слизи в группе, где осуществлялось топическое применение гипохлорита натрия (группа 2 – спрей назальный Вироксинол), был статистически значимо ниже в сравнение с группой 3 (орошение полости носа изотоническим раствором морской воды) (рис. 7).

Рисунок 7. Обсемененность слизистой оболочки полости носа пациентов с острым синуситом средней тяжести до и после проведенного лечения (10 × КОЕ/тамп)

Рисунок 7. Обсемененность слизистой оболочки полости носа пациентов с острым синуситом средней тяжести до и после проведенного лечения (10 × КОЕ/тамп)

При микробиологическом исследовании мазков со слизистого носа не выявлено случаев суперинфекции – появления новых патогенов на фоне проводимого лечения. Эрадикация патогенов – отсутствие первоначального возбудителя в локусе воспалительного процесса при динамическом микробиологическом исследовании – была установлена в 14 (35%) клинических случаях: в группе 2 (спрей назальный Вироксинол) – 10 (25%) и в группе 3 (орошение полости носа изотоническим раствором морской воды) — 4 (10%).

Выводы

Выраженность клинической симптоматики при балльной оценке клинического состояния больного в группе 1 имела легкую степень. В ходе наблюдения была зафиксирована выраженная положительная динамика, включая состояние лор-органов, общее состояние и динамику температуры тела.

Во всех группах наблюдения отмечена быстрая положительная динамика клинических проявлений острого риносинусита, регистрируемая со второго визита к лор-специалисту.

Сравнительный анализ эффективности лечения пациентов с острым риносинуситом средней тяжести в группе 2 (топическая терапия Вироксинолом) и группе 3 (промывание полости носа раствором морской соли) выявил более выраженную статистически значимую положительную динамику на этапе 3-го визита к лор-специалисту в группе 2 (топическая терапия Вироксинолом), что говорит о более высокой эффективности спрея Вироксинол по сравнению с промыванием морской водой. По результатам сравнительного анализа дневников наблюдения пациентов статистически значимые отличия в пользу группы 2 (топическая терапия Вироксинол) были отмечены на 5, 13 и 14-е сут. от начала лечения.

Результаты микробиологических исследований показали эффективные антимикробные свойства гипохлорита натрия при нанесении на воспаленную слизистую оболочку, выражающиеся в статистически значимом снижении бактериальной обсемененности мерцательного эпителия полости носа в сравнении с группой 3 (орошение полости носа изотоническим раствором морской воды). В пользу выраженных антимикробных свойств гипохлорита натрия свидетельствует тот факт, что при динамических бактериологических исследованиях не были выделены полирезистентные микроорганизмы, выявленные при культуральных исследованиях, проводимых до начала лечения.

Учитывая возрастающую резистентность к антибиотикам, включение в терапию острого риносинусита топического антисептика на основе гипохлорита натрия позволит ускорить выздоровление пациентов и предотвратить возникновение осложнений.

Таким образом, применение препарата Вироксинол спрей является безопасным и эффективным средством в составе комплексного лечения пациентов с острым вирусным и бактериальным риносинуситом. 


1 Ruhr-Uni Bochum. Test-Report 222062-SC1.1. Available at: https://plasma-liquid.at/pages/untersuchung-bestatigt-wirksamkeit-gegen-corona-virus; About List N: Disinfectants for Coronavirus (COVID-19). Available at: https://www.epa.gov/pesticide-registration/list-n-disinfectants-use-against-sars-cov-2.
Острый риносинусит: наличие симптомов интоксикации (повышение температуры тела, слабость, недомогание), головные боли, боли в проекции околоносовых пазух, ухудшение носового дыхания, обоняния, появление выделений слизистого или гнойного характера из полости носа или в носоглотку. Локальные симптомы: отек и гиперемия слизистой носа, наличие патологического отделяемого в носовых ходах. Рентгенологические признаки: затенение или затемнение, снижение пневматизации, утолщение слизистой оболочки или наличие экссудата в околоносовых пазухах


Список литературы / References

  1. Дербенева М. Л. Острый риносинусит: диагностика и лечение / М. Л. Дербенева, А. Л. Гусева // Consilium Medicum. - 2018. - 20 (3): 58-60. URL: https://omnidoctor.ru/library/izdaniya-dlya-vrachey/consilium-medicum/cm2018/cm2018_3_pulmo/ostryy-rinosinusit-diagnostika-i-lechenie.
  2. Рязанцев С. В. Современные подходы к лечению острого синусита / С. ВА. Рязанцев [и др.] // Эффективная фармакотерапия. - 2021. - 17 (18): 40-45. URL: https://umedp.ru/upload/iblock/cb9/Pavlova.pdf.
  3. Шишева А. К. Социально-экономические аспекты оптимизации госпитальной помощи больным с патологией носа и околоносовых пазух в условиях крупного промышленного города / А. К. Шишева, М. Ю. Коркмазов // Вестник Южно­-Уральского государственного университета. Серия: Образование, здравоохранение, физическая культура. - 2011. - (26): 62-66. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=16922028.
  4. Коркмазов М. Ю. Характер цефалгий при острых и хронических синуситах, их влияние на качество жизни / М. Ю. Коркмазов, Н. В. Корнова, Н. А. Чиньков // Российская оториноларингология. - 2009. - (2): 96-101. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=14565167.
  5. Рязанцев С. В. Патогенетическая терапия риносинуситов в практике врача-оториноларинголога / С. В. Рязанцев, И. В. Фанта, С. С. Павлова // Медицинский совет. - 2019. - (6): 68-73. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2019-6-68-73.
  6. Долгов О. И. Особенности эндоскопической картины при остром риносинусите у пациентов с посттрансплантационной анемией и нейтропенией / О. И. Долгов [и др.] // Российская оториноларингология. - 2021. -20 (5). -19-24. https://doi.org/10.18692/1810-4800-2021-5-19-24.
  7. Рязанцев С. В. Топическая антибактериальная терапия острого риносинусита / С. В. Рязанцева [и др.] // РМЖ. - 2020. - (4): 2-7. Режим доступа: https://www.rmj.ru/articles/otorinolaringologiya/Topicheskaya_antibakterialynaya_terapiya_ostrogo_rinosinusita.
  8. Коркмазов М. Ю. Влияние немедикаментозной терапии на сроки реабилитации и занятие стендовой стрельбой после перенесенных ринохирургических вмешательств / М. Ю. Коркмазов [и др.] // Человек. Спорт. Медицина. - 2020. - 20 (1 Suppl.): 136-144. https://doi.org/10.14529/hsm20s117.
  9. Kennedy D. W., Hwang P. H. Rhinology: Diseases of the Nose, Sinuses and Skull Base. New York: Thieme medical Publishers; 2012. https://doi.org/10.1007/s00405-012-2206-1.
  10. Ленгина М. А. Биохимические показатели оксидативного стресса слизистой оболочки полости носа при риносептопластике и возможности их коррекции / М. А. Ленгина, М. Ю. Коркмазов, А. И. Синицкий // Российская оториноларингология. - 2012. - (6): 96-100. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=18413767&.
  11. Талибов А. Х. Персонифицированный подход к повышению качества жизни и психофизической готовности спортсменов-гиревиков коррекцией сенсорных и вазомоторных расстройств лор-органов / А. Х. Талибов [и др.] // Человек. Спорт. Медицина. - 2021. - 21 (4): 29-41. URL:: https://cyberleninka.ru/article/n/personifitsirovannyy-podhod-k-povysheniyu-kachestva-zhizni-i-psihofizicheskoy-gotovnosti-sportsmenov-girevikov-korrektsiey.
  12. Шахова Е. Г. Синуситы: клиника, диагностика, медикаментозное лечение / Е. Г. Шахова // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2006. - (4): 78-85. Режим доступа: https://www.volgmed.ru/uploads/journals/articles/1245025553-2006-4-327.pdf.
  13. Рязанцев С. В. Принципы этиопатогенетической терапии острых синуситов / С. В. Рязанцев // Медицинский совет. - 2014. - (15): 13-17. URL: https://lornii.ru/upload/iblock/58a/Принципы этиопатогенетической терапии острых синуситов.pdf.
  14. Дубинец И. Д. Сравнительный анализ характера и динамики хирургического лечения пациентов с хроническим средним отитом по данным ЛОР-отделения города Челябинска / И. Д. Дубинец [и др.] // Вестник оториноларингологии. - 2017. -82 (5 Suppl.): 64-65. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=32285725.
  15. Косяков С. Я. Рациональная антибактериальная терапия острых воспалительных заболеваний ЛОР-органов /С. Я. Косяков, А. Г. Атанесян, К. С. Цаголова // Вестник отори­ноларингологии. - 2014. - (1): 55-57. Режим доступа: https://www.mediasphera.ru/issues/vestnik-otorinolaringologii/2014/1/downloads/ru/030042-46682014115.
  16. Гаров Е. В. Хронический гнойный средний отит: терминология, диагностика и лечебная тактика / Е. В. Гаров // РМЖ. - 2011. - (6): 390-393. Режим доступа: https://www.rmj.ru/articles/otorinolaringologiya/Hronicheskiy_gnoynyy_sredniy_otit_terminologiya_diagnostika_i_lechebnaya_taktika.
  17. Коркмазов М. Ю. Локальные концентрации секреторного иммуноглобулина А у пациентов с аденоидитом, риносинуситом и обострением хронического гнойного среднего отита на фоне применения в комплексной терапии физических методов воздействия / М. Ю. Коркмазов [и др.] // Российский иммунологический журнал. - 2021. -24 (2): 297-304. https://doi.org/10.46235/1028-7221-999-LCO.
  18. Дубинец И. Д. Окислительная модификация белков ткани височной кости при хронических средних отитах / И. Д. Дубинец [и др.] // Казанский медицинский журнал. -2019. -100 (2): 226-231. Режим доступа: https://doi.org/10.17816/KMJ2019-226.
  19. Дубинец И. Д. Варианты модификации костной ткани при хроническом среднем отите по данным световой и электронной микроскопии / И. Д. Дубинец [и др.] // Вестник оториноларингологии. - 2019. -84 (3): 16-21. https://doi.org/10.17116/otorino20198403116.
  20. Коркмазов М. Ю. Классификация структурных изменений костной ткани при хроническом гнойном среднем отите / М. Ю. Коркмазов [и др.] // Вестник оториноларингологии. - 2019. - 84 (1): 12-17. https://doi.org/10.17116/otorino20198401112.
  21. Дубинец И. Д. Изменение элементного состава височной кости у пациентов с хроническим гнойным средним отитом / И. Д. Дубинец [и др.] // Вестник оториноларингологии. - 2020. - 85 (5): 44-50. https://doi.org/10.17116/otorino20208505144.
  22. Никифорова Г. Н. Острые респираторные вирусные инфекции: возможности симптоматической терапии пациентов / Г. Н. Никифорова [и др.] // Медицинский совет. - 2021. - (4): 103-111. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2021-4-103-111.
  23. Tan K. S., Yan Y., Ong H. H., Chow V. T. K., Shi L., Wang D.-Y. Impact of Respiratory Virus Infections in Exacerbation of Acute and Chronic Rhinosinusitis. Curr Allergy Asthma Rep. 2017; 17: 24 https://doi.org/10.1007/s11882-017-0693-2.
  24. Викулов Г. Х. Антисептические средства: возможности использования при респираторных инфекциях в условиях пандемии COVID-19 / Г. Х. Викулов // Инфекционные болезни. - 2020. - 18 (2): 58-66. https://doi.org/10.20953/1729-9225-2020-2-58-66.
  25. Keyes M., Thibodeau R. Dakin Solution (Sodium Hypochlorite). Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020. Available at: https://www.semanticscholar.org/paper/Dakin-Solution-(Sodium-Hypochlorite)-Keyes-Thibodeau/b26c1c121566f1405dd3ed2cbdd6eb467594c5fd.
  26. Peng X., Xu X., Li Y., Cheng L., Zhou X., Ren B. Transmission routes of 2019-nCoV and controls in dental practice. Int J Oral Sci. 2020; 12 (1): 9. https://doi.org/10.1038/s41368-020-0075-9.
  27. Коркмазов А. М. Методы коррекции функциональных нарушений фагоцитов и локальных проявлений окислительного стресса в слизистой оболочке полости носа с использованием ультразвуковой кавитации / А. М. Коркмазов, М. Ю. Коркмазов // Российский иммунологический журнал. - 2018. - 21 (3): 325-328. https://doi.org/10.31857/S102872210002404-9.
  28. Van Cauwenberge P., Ingels K. Effects of viral and bacterial infection on nasal and sinusmucosa. Acta Otolaryngol. 1996; 116: 316-321. https://doi.org/10.3109/00016489609137849.
  29. Коркмазов М. Ю. Биохимические показатели характера оксидативного стресса в зависимости от проводимой послеоперационной терапии у пациентов, перенесших внутриносовые хирургические вмешательства / М. Ю. Коркмазов, М. А. Ленгина, А. М. Коркмазов // Вестник оториноларингологии. - 2016. - 81 (Suppl. 5): 33-35. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=27636512.
  30. Шевчик Е. А. Школа оториноларинголога. Принципы лечения острого риносинусита / Е. А. Шевчик, С. В. Морозова // Медицинский cовет. - 2016. - (17): 50-55. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2016-17-50-55.
  31. Anon J. B., Jacobs M. R., Poole M. D., Ambrose P. G., Benninger M. S., Hadley J. A., Craig W. A.; Sinus and Allergy Health Partnership. Antimicrobial treatment guidelines for acute bacterial rhinosinusitis. Otolaryngol Head Neck Surg. 2004; 130 (1 Suppl.): 1-45. https://doi.org/10.1016/j.otohns.2003.12.003.
  32. Коркмазов М. Ю. Перспективы использования растительного препарата в сочетании с физическими методами при комплексной терапии хронического аденоидита / М. Ю. Коркмазов [и др.] // Медицинский совет. - 2021. - (18): 19-27. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2021-18-19-27.
  33. Коркмазов М. Ю. Теории биорезонанса и возможности его применения в лор-практике // М. Ю. Коркмазов. - Российская оториноларингология. - 2009. - 2 (39): 92-96. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=14565166.
  34. Коркмазов М. Ю. Биорезонанс. Основные принципы биорезонансной и электромагнитной терапии / М. Ю. Коркмазов // Вестник оториноларингологии. - 2008. - (2): 59-61. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=10334405.
  35. Васильев А. Н. Спрей для экстренной профилактики острых респираторных инфекций / А. Н. Васильев, А. Н. Карпов, С. Н. Сакварелидзе // Патент на изобретение. - 05. 09. 2018. Режим доступа: https://findpatent.ru/patent/266/2665959.html.
  36. Kramer A., Ojan A. Wundantiseptik in der Wundversorgung. Cne fortbildung. 2012; (6): 13-15. https://doi.org/10.1055/s-0033-1356657.
  37. Lorberth J., Massa W. Zu den chemischen Grundlagen der Wirkung von Steralythen. Wund Management. 2012; (3): 52-54. Available at: https://www.serag-wiessner.de/fileadmin/redakteur/PDF/loesungen/851194-2019_04-de-Lavanox.pdf.
  38. Fokkens W. J., Lund V. J., Hopkins C., Hellings P. W., Kern R., Reitsma S. et al. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2020. Rhinology. 2020; 58 (29 Suppl.): 1-464. https://doi.org/10.4193/Rhin20.600.
  39. Yu M. S., Park H. W., Kwon H. J., Jang Y. J. The effect of a low concentration of hypochlorous acid on rhinovirus infection of nasal epithelial cells. Am J Rhinol Allergy. 2011; 25 (1): 40-44. https://doi.org/10.2500/ajra.2011.25.3545.
  40. Shillaci W. COVID­ 19: EPA releases list of registered disinfectants. 2020. Available at: https://ehsdailyadvisor.blr.com/2020/03/covid-19-epa-releases-list-of-registered-disinfectants.
  41. Wollenberg A., Barbarot S., Bieber T., Christen-Zaech S., Deleuran M., Fink-Wagner A. et al. Consensus-based European guidelines for treatment of atopic eczema (atopic dermatitis) in adults and children: part I. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2018; 32 (5): 657-682.
  42. Коркмазов М. Ю. Оптимизация педагогического процесса на кафедре оториноларингологии / М. Ю. Коркмазов [и др.] // Вестник оториноларингологии. - 2014. -(1): 82-85. Режим доступа: https://www.mediasphera.ru/issues/vestnik-otorinolaringologii/2014/1/030042-46682014122.




Другие статьи