А.Ю. ОВЧИННИКОВ, д.м.н., профессор, М.А. ЭДЖЕ, к.м.н., Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова Минздрава России, кафедра оториноларингологии факультета постдипломного образования
В статье представлены результаты исследования клинической эффективности и безопасности применения препарата Леволет (левофлоксацин) в дозировке 750 мг в режиме комплексной терапии у пациентов, страдающих острым и обострением хронического бактериального риносинусита. Отмечено преимущество препарата перед амоксициллином/клавуланатом в дозировке 875/125 мг два раза в сутки 10 дней по оценке клинической и микробиологической эффективности, а также его хорошая переносимость.
Актуальность
Воспалительные заболевания околоносовых пазух занимают одно из ведущих мест в общей структуре лор-заболеваний. При этом доминирует поражение верхнечелюстной пазухи. Традиционным способом лечения верхнечелюстного синусита в России до настоящего времени являлся пункционный метод. Этот способ лечения, однако, имеет ряд существенных отрицательных сторон. Вполне обоснован страх перед достаточно неприятной процедурой. Как правило, однократная пункция не приводит к выздоровлению, и врач вынужден прибегать или к установке дренажа, или к повторным, иногда многочисленным манипуляциям, которые в значительной мере снижают качество жизни в период заболевания. Существует также определенный риск проникновения пункционной иглы в пограничные области. Временами присутствуют и прямые противопоказания к выполнению пункций (непереносимость местных анестетиков, нарушения в свертывающей системе крови и др.).
Помимо перечисленного, пункция как самостоятельный метод не является патогномоничным способом лечения острого бактериального риносинусита (ОБР), являясь лишь хорошим разгрузочным мероприятием в отношении тяжелых сочетанных форм синуситов с угрозой развития внутричерепных осложнений. Это связано с тем, что ни один из официально одобренных для введения в пазуху препаратов не может гарантированно воздействовать на все стенки пазухи одновременно и достаточно долго для обеспечения эрадикации возбудителя. Поэтому ошибочно считать, что при многократных пункциях и отсутствии системной антибиотикотерапии бактериальный агент может быть успешно элиминирован.
Одним из перспективных направлений в отношении лечения гнойных синуситов остается проведение рациональной антибактериальной терапии. Фторхинолоны последних генераций, в частности левофлоксацин, высокоактивны в отношении пневмококков, более активны, чем препараты II поколения, в отношении внутриклеточных возбудителей (Chlamydia spp., Mycoplasma spp., M. tuberculosis), быстрорастущих атипичных микобактерий (M. avium и др.). При этом не уменьшается активность в отношении грамотрицательных бактерий. Важным свойством этих препаратов является активность в отношении ряда бактерий, устойчивых к фторхинолонам II поколения. В связи с высокой активностью в отношении возбудителей бактериальных инфекций верхних и нижних дыхательных путей их иногда называют респираторными фторхинолонами.
Исследования последних десятилетий свидетельствуют о том, что левофлоксацин в режиме 500 мг/сут в течение 10 дней сопровождается 88%-ной клинической эффективностью [1--2]. Исходя из этого перед отоларингологами стоит задача получения более высоких показателей эффективности терапии при уменьшении длительности курса в 5 дней, т. к. именно на этом сроке чаще всего нарушается приверженность лечению [3]. Одним из путей достижения этого может быть увеличение суточной дозировки препарата и ряд исследований подтверждает это предположение. В частности, в исследовании M. Poole (2006) показана высокая эффективность левофлоксацина в суточной дозе 750 мг при 5-дневной терапии, превосходящая по своей клинической эффективности схему: 500 мг в течение 10 дней (91,4 и 88,6% соответственно).
Необходимость продолжения поиска путей для сокращения длительности курсов антибиотикотерапии, принятых в настоящее время, широко обсуждается в научной среде. В частности, на прошедшем 10--13 мая 2014 г. в Барселоне 24-м Европейском конгрессе по клинической микробиологии и инфекционным болезням (ECCMID-2014) неоднократно поднимался вопрос о пересмотре ныне существующих стандартов лечения и клинических рекомендаций в части продолжительности курсов антибиотикотерапии и режимов дозирования.
Исходя их вышеизложенного представляется интересным оценить эффективность применения разных схем антибиотикотерапии (респираторный фторхинолон или защищенный аминопенициллин) в условиях стационара.
Цель исследования
Определить клиническую эффективность и безопасность применения препарата левофлоксацин (Леволет) в дозировке 750 мг в режиме комплексной терапии в комбинации с деконгестантами у пациентов, страдающих острым и обострением хронического бактериального риносинусита.
Материал и методы
Для достижения поставленной цели было отобрано 100 пациентов c острым и обострением хронического бактериального риносинусита, находившихся на стационарном лечении в оториноларингологическом отделении ГКБ им. С.П. Боткина.
Возраст больных составил от 20 до 58 лет (средний возраст 37,46 ± 16,72 года; женщин -- 56, мужчин -- 44).
Критериями невключения пациентов в исследование явились:
• предшествующее хирургическое вмешательство в полости носа в последние 6 мес.;
• полипозный риносинусит;
• сопутствующая терапия, способная изменить результаты исследования (психотропные препараты, блокаторы альфа-адренорецепторов, антигистаминные препараты, антибиотики, кромоны, кортикостероиды) в течение последнего месяца;
• необходимость приема кромонов, антигистаминных препаратов, кортикостероидов (среднетяжелое и тяжелое течение аллергических ринитов);
• тяжелые соматические заболевания в анамнезе: тяжелая эндокринная патология, тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, почечная и/или печеночная недостаточность, онкологические заболевания;
• неспособность больного адекватно воспринять инструкции по процедуре исследования;
• беременность, кормление грудью;
• имеющиеся признаки особо опасного инфекционного заболевания.
Рандомизация больных на группы по 50 человек в каждой проводилась методом последовательных номеров: нечетные номера в ранжированном ряду -- основная группа (ОГ), четные -- контрольная (КГ) в соответствии с критериями включения/исключения. В результате рандомизации существенные различия между группами по возрасту, полу и нозологии отсутствовали.
Схема обследования пациентов предусматривала сбор жалоб, анамнеза заболевания и стандартного оториноларингологического осмотра, который проводился на 1 (визит 1), 3 (визит 2), 5 (визит 3) и 10-е сут. (визит 4). Рентгенография или компьютерная томография околоносовых пазух проводилась на 1-е и 10-е сут., а бактериологическое исследование мазка со слизистой оболочки среднего носового хода выполнялось на 1, 5 и 10-е сут.
Схема лечения в основной группе предусматривала применение левофлоксацина (Леволет) по 750 мг (Леволет Р 500 мг + Леволет Р 250 мг) один раз в сутки. Курс лечения составлял 5 дней. Помимо этого, пациенты использовали деконгестанты: ксилометазолин по две дозы в каждую половину носа 2 раза в день -- первые 5 дней, далее по необходимости. Схема лечения в контрольной группе предусматривала применение амоксициллина клавуланата 1 000 мг (амоксициллина тригидрат 875 мг + клавуланата калиевая соль 125 мг) 2 раза в сутки. Курс лечения составлял 10 дней. Кроме того, пациенты аналогично ОГ использовали деконгестанты.
Проведение пункций верхнечелюстных пазух пациентам как первой, так и второй группы не исключалось при нарастании клинической симптоматики и/или отсутствии эффекта от проводимого лечения в течение трех суток ввиду опасности возможных осложнений.
Критериями эффективности лечения служили:
• Динамика клинических симптомов (оценка пациента) заболевания самостоятельно оценивалась больным по 10-балльной системе (визуально-аналоговая шкала -- ВАШ), где: 0 -- симптом отсутствует, 10 баллов -- симптом мучителен, насколько это можно представить.
• Динамика клинических симптомов (оценка врача) оценивалась врачом по 4-балльной системе, где: 0 -- отсутствие симптомов, 1 -- легко выраженные симптомы, 2 -- умеренно выраженные симптомы, 3 -- сильно выраженные симптомы.
Итоговая оценка эффективности лечения базировалась на следующих критериях:
• «Отличная» -- значительное уменьшение всех симптомов заболевания, улучшение показателей инструментальных исследований.
• «Хорошая» -- улучшение самочувствия, регрессия симптоматики, положительная динамика данных инструментальных исследований.
• «Удовлетворительная» -- незначительное улучшение общего состояния и умеренно положительная динамика показателей инструментальных исследований.
• «Отсутствие эффекта» -- отсутствие динамики всех симптомов заболевания, показателей инструментальных исследований, а также при невозможности оценить эффект в случаях прекращения лечения.
• «Ухудшение» -- утяжеление общего состояния и отрицательная динамика показателей инструментальных исследований, потребность в дополнительном лечении.
Переносимость терапии самостоятельно оценивается пациентами по 10-балльной системе, где: 0 -- отсутствие побочных явлений, 10 -- неизбежная необходимость отмены препарата.
Результаты исследования
Динамика клинических симптомов риносинусита по оценке пациентом отражена на рисунке 1.
Анализируя полученные результаты, отмечено, что в ОГ, согласно оценке пациентов, наиболее эффективно уменьшалась головная боль, которая уже ко 2-му визиту в совокупности отмечалась только у 30,9% больных. К 3-му визиту данный симптом в группе отсутствовал. В КГ при аналогичной динамике данного симптома в отношении других клинических признаков отмечены существенные различия.
Так, в ОГ выраженность нарушения носового дыхания, ощущение стекания по задней стенке глотки и выделения из носа ко 2-му визиту составили 51,7; 72,5; 70,8% соответственно, что было статистически достоверно по сравнению с исходными данными (p < 0,05). К 3-му визиту (5-й день терапии) различия составили уже 75; 100 и 85% соответственно, а к 4-му визиту -- 76,1; 100 и 100% соответственно (p < 0,05).
В КГ нарушение носового дыхания, ощущение стекания по задней стенке глотки и выделения из носа ко 2-му визиту составили 38,5; 48,3; 51% соответственно, что было статистически достоверными по сравнению с исходными данными в группе (p < 0,05). К 3-му визиту (5-й день терапии) различия составили 56,3; 85,5 и 73,9% соответственно, а к 4-му визиту – 75; 98,9 и 83,7% соответственно (p < 0,05).
Однако при проведении сравнительного анализа по группам установлено, что в ОГ улучшение носового дыхания, уменьшение выделений из носа и их стекания по задней стенке глотки отмечались у большего количества пациентов уже с 3-х сут. терапии (p < 0,05). К 5-м сут. различия по динамике уменьшения воспалительных симптомов в ОГ также были существенны по сравнению с КГ. Только к 10-м сут. в КГ отмечался регресс симптомов заболевания, сравнимый с таковым в ОГ, в которой, несмотря на отмену препарата на 5-е сут., продолжалось уменьшение остаточных симптомов, что было связано с естественными репаративно-регенеративными процессами в организме после перенесенного заболевания.
Субъективные данные пациентов коррелировали с результатами осмотра врачом (рис. 2).
При этом наиболее значительно уменьшалась болезненность при пальпации ОНП, которая уже на 3-й день терапии отсутствовала у всех больных ОГ.
В КГ этот симптом уменьшался не столь значительно: болезненность при пальпации ОНП на 3-й день терапии уменьшилась только на 46,6%, на 5-й день -- на 64,4%, а на 10-й день данный симптом отсутствовал у всех больных.
Уменьшение отека слизистой оболочки полости носа, ее гиперемии и количества выделений в полости носа гиперемии слизистой оболочки полости носа в ОГ на 3-й день составило 68,1; 69,7 и 72,8%, а на 5-й день -- 84,1; 100 и 85,9%. К 10-м сут. отмечался полный регресс воспалительных симптомов.
В КГ динамика перечисленных симптомов была не столь выраженной: отечность слизистой оболочки полости носа, ее гиперемия и количество выделений в полости носа на 3-й день уменьшились только на 49,4; 50 и 61,9%. На 5-й день терапии различия по данным симптомам составили 68,2; 68,4 и 75%, что уже соответствовало данным ОГ. К 10-м сут. терапии у части пациентов сохранялись незначительные слизистые выделения в полости носа, что расценивалось как остаточные явления заболевания.
Наличие небольшой части пациентов с нарушением носового дыхания по окончании курса лечения как в ОГ, так и КГ мы связывали с имеющимися у них искривлением перегородки носа и хроническим ринитом.
Проведение дополнительных манипуляций, таких как пункция верхнечелюстной пазухи, не потребовалось ни в одном случае.
При бактериологическом исследовании мазков со слизистой оболочки со среднего носового хода у пациентов ОГ и КГ суммарно выделено 58 и 59 штаммов микроорганизмов соответственно. Результаты микробиологического исследования представлены в таблице 1.
Таблица 1. Результаты микробиологического обследования пациентов основной и контрольной групп (n = 50 *, %)
Количество штаммов превышает количество пациентов, поскольку у одного больного могло присутствовать более 1 микроорганизма.
Динамика количества штаммов микроорганизмов на фоне лечения в ОГ показала его 4-кратное уменьшение, и только 1,6-кратное уменьшение в КГ к концу курса лечения. При этом полная эрадикация (100%) была достигнута в обеих группах в отношении основных возбудителей острого синусита: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis. Антибактериальная терапия в КГ не оказала влияния на Chlamydia pneumonia у одного пациента, что потребовало дополнительного назначения антибиотика с требуемой активностью. Также в КГ отмечено увеличение штаммов Candida spp. к 10-му дню лечения на ⅓ от исходного значения, что мы связывали с развитием дисбиоза верхних дыхательных путей на фоне 10-дневной терапии амоксициллином/клавуланатом.
Сравнительная динамика рентгенологических данных была сопоставима в обеих группах. У всех больных отмечался регресс рентгенологических признаков синусита. Полное их исчезновение не было диагностировано ни у одного больного, поскольку рентгенологическая картина синусита нормализуется в среднем спустя 1 мес. после выздоровления.
В результате мониторинга лабораторных данных в ОГ отклонений, свидетельствующих о нежелательных явлениях или неэффективности лечения, выявлено не было. В КГ у 17 (34%) пациентов на 5-й день терапии отмечено сохранение умеренного лейкоцитоза и повышение СОЭ, что свидетельствовало о присутствии воспалительного процесса, но объяснялось фармакологическими свойствами амоксициллина/клавуланата, требующего минимально 7-дневного курса лечения при инфекциях верхних дыхательных путей.
Среди нежелательных явлений, связанных с приемом препарата в ОГ, 4 пациента указали на развитие периодической тошноты, что, однако, не потребовало отмены препарата в связи с коротким курсом его применения. При оценке терапии в КГ с точки зрения ее переносимости было отмечено развитие умеренно-выраженной диареи у 12 (24%) больных к 7-м сут. лечения, что потребовало дополнительного назначения пробиотиков, но не отмены препарата. У 3 (6%) пациентов развилась аллергическая реакция по типу крапивницы, что потребовало отмены препарата. Данный результат был отмечен как неэффективность лечения.
Контроль соблюдения режима дозирования и приема препарата или комлаенс пациентов оценивался в обеих группах на 5-е (в ОГ) и 10-е (КГ) сут. лечения (рис. 3).
При этом отмечена 100%-ная приверженность лечению в ОГ, связанная с удобным режимом приема и кратким курсом по сравнению с КГ, в которой к окончанию курса лечения 100%-ная приверженность отмечалась лишь у 32% пациентов (p < 0,05). 58% пациентов нарушали прием 1–2 раза, а 10% – три и более раза.
Сравнительная итоговая эффективность лечения представлена на рисунке 4
Анализ итоговой эффективности лечения показал достоверно большее количество хороших результатов лечения в ОГ по сравнению с КГ (p < 0,05) в большей степени за счет случаев аллергической реакции на пенициллин и выделения атипичной микрофлоры у одного пациента. Уровень удовлетворительных результатов был сравнимым.
Заключение
Препарат Леволет (левофлоксацин 750 мг один раз в сутки 5 дней) по результатам исследования обладает значимыми преимуществами перед амоксициллином/клавуланатом в дозировке 875/125 мг два раза в сутки 10 дней по оценке клинической, микробиологической эффективности и приверженности лечению.
С точки зрения клинической эффективности наибольшие различия отмечены в отношении выделений из носа, ощущения стекания отделяемого по задней стенке глотки, гиперемии и отека слизистой оболочки полости носа. Данные симптомы значительно уменьшались уже на 3-и сут. и значительно регрессировали к 5-м сут. терапии. В ОГ уменьшение указанных симптомов отмечено только к 5-м сут., а значительный регресс – к 10-м сут. лечения.
Лучшая микробиологическая эффективность Леволета подтверждена достоверным уменьшением количества штаммов микроорганизмов при исследовании отделяемого из среднего носового хода на 5-е сут. лечения. Кроме того, учитывая более широкий антибактериальный спектр Леволета, была возможной эрадикация атипичных возбудителей без потребности назначения дополнительного антимикробного препарата.
Комплаенс пациентов был достоверно лучшим в ОГ (где препарат применялся 1 раз в сутки в течение 5 дней) по сравнению с КГ (где препарат применялся 2 раза в сутки в течение 10 дней).
Итоговая эффективность лечения определялась на основании клинических и микробиологических данных, а также количества побочных эффектов и составила 92% в ОГ против 88% в КГ.
Литература
1.Adelglass J, DeAbate CA, McElvaine P, Fowler CL, LoCocco J, Campbell T. Comparison of the effectiveness of levofloxacin and amoxicillin-clavulanate for the treatment of acute sinusitis in adults. Otolaryngol Head Neck Surg, 1999, 120: 320-327.
2.Poole M, Anon J, Paglia M, Xiang J, Khashab M, Kahn J. A trial of high-dose, short-course levofloxacin for the treatment of acute bacterial sinusitis. Otolaryngol Head Neck Surg, 2006, 134: 10-17.
3. Pichichero ME. Short course antibiotic therapy for respiratory infections: a review of the evidence. Pediatr. Infect. Dis. J., 2000, 19: 929-937.
Источник: Медицинский совет, № 3, 2015
