С открытием патогенетических путей развития метастатического почечно-клеточного рака (МПКР) и появлением таргетных препаратов прогноз течения заболевания и выживаемость этой группы больных значительно улучшились. Резистентность и непереносимость препаратов, развивающиеся при длительной терапии, индуцируют проведение новых клинических исследований и поиск новых препаратов и схем лечения. В статье обсуждаются результаты исследований эффективности и переносимости сорафениба как в первой, так и во второй линиях лечения МПКР.
Почечно-клеточный рак (ПКР) – одно из наиболее распространенных онкоурологических заболеваний. Ежегодно в мире выявляют около 210 тыс. новых случаев ПКР (из них две трети в развитых странах), что составляет около 2% в структуре онкологической заболеваемости [1].
В России в 2011 г. выявлено 19 657 больных со злокачественными новообразованиями почки. ПКР составляет 4,5% злокачественных новообразований у мужчин и 3% у женщин. По темпам прироста онкологической заболеваемости за период с 2001 по 2011 г. ПКР устойчиво занимает одно из ведущих мест (31,81%). Стандартизованный показатель заболеваемости населения России злокачественными опухолями почки составил 9,06 на 100 тыс. населения. Рост заболеваемости ПКР обусловлен как истинными причинами, так и улучшением ранней диагностики. В настоящее время в 25–40% случаев заболевание выявляют случайно при профилактическом обследовании [2].
Несмотря на совершенствование методов диагностики данной патологии и высокую частоту выявления (40–60%) локализованного ПКР у 25–30% больных ПКР при первичном обследовании обнаруживают отдаленные метастазы. У 20–40% больных после радикально выполненного хирургического вмешательства диагностируют прогрессирование заболевания с появлением метастазов. Таким образом, распространенность запущенных форм и смертность от ПКР в мире и в России остаются высокими.
Открытие основных патогенетических путей развития ПКР, опосредованных через фактор, индуцируемый гипоксией HIF (HIF – Hypoxia-Inducible Factor), и сосудистый эндотелиальный фактор роста VEGF (VEGF – Vascular Endothelial Growth Factor), а также через мишень рапамицина млекопитающих mTOR (mTOR – mammalian target of rapamicin, мишень рапамицина млекопитающих), послужили импульсом к развитию нового лечебного направления в онкоурологии – таргетной терапии (рис. 1) [3–7].
В клинических исследованиях II и III фазы, посвященных изучению эффективности и переносимости таргетных препаратов, зарегистрировано увеличение показателей выживаемости без прогрессирования при умеренно выраженной токсичности и в некоторых исследованиях – увеличение показателей общей выживаемости больных МПКР. В настоящее время в арсенале онкологов и урологов имеются следующие таргетные препараты: сорафениб (Нексавар), сунитиниб (Сутент), темсиролимус (Торизел), бевацизумаб (Авастин), эверолимус (Афинитор), пазопаниб (Вотриент), акситиниб (Инлита). В литературе активно дискутируется вопрос о последовательном применении таргетных препаратов и выработке оптимальных режимов их применения для улучшения показателей выживаемости и качества жизни [8–10].
Существование многочисленных патогенетических путей развития ПКР обусловливает возможность последовательного применения таргетных препаратов, что позволяет получать эффект от таргетной терапии в случаях появления резистентности к другим антиангиогенным препаратам. Последовательное использование таргетных препаратов позволяет длительно лечить больных без прогрессирования и обеспечивает возможность применения оптимальных дозировок препарата и хорошую переносимость лечения.
Клинический потенциал стратегии последовательного применения таргетных препаратов у пациентов с МПКР подтвержден рядом ретро- и проспективных клинических исследований (табл. 1, рис. 2), результаты которых указывают на отсутствие перекрестной резистентности между таргетными препаратами [6–38].
Наибольший опыт применения накоплен в отношении первых зарегистрированных и наиболее исследованных таргетных препаратов – сорафениба и сунитиниба, зарегистрированных FDA (FDA – Food and Drug Administration) в декабре 2005 г. и январе 2006 г. соответственно. Более 2 лет сорафениб и сунитиниб были единственными таргетными препаратами для лечения МПКР, в связи с чем проводилось изучение оптимальной последовательности их применения.
Сорафениб (Нексавар) относится к группе мультикиназных ингибиторов, действующих одновременно как на тирозинкиназы рецепторов (VEGFR-2, VEGFR-3, PDGF-b, RET, с-KIT, FLT-3), так и на серин/треониновые киназы (С-Raf, B-Raf) в опухолевых и эндотелиальных клетках.
Препарат сорафениб одобрили для терапии МПКР на основании данных регистрационного исследования III фазы TARGET (TARGET – Treatment Approaches in Renal Cancer Global Evaluation Trial), в которое включили 903 больных МПКР после прогрессирования на фоне лечения цитокинами (большинство больных), гормональной или химиотерапии в первой линии. Больных рандомизировали в группы лечения сорафенибом или плацебо. Риск прогрессирования или смерти в группе больных, получавших сорафениб, оказался на 56% ниже, чем в группе плацебо (отношение рисков 0,44; 95% ДИ 0,35—0,55; уровень статистической значимости p = 0,000001, медиана выживаемости без прогрессирования 5,5 мес. против 2,8 мес., p < 0,01). Частичный ответ по критериям RECIST 1.0 зарегистрировали у 10% пациентов, получивших сорафениб, по сравнению с 2% в группе плацебо (р < 0,001). Окончательный анализ общей выживаемости после исключения пациентов из группы плацебо, получивших в последующем сорафениб, также выявил статистически значимое преимущество в показателях общей выживаемости в группе сорафениба по сравнению с группой плацебо: отношение рисков 0,78; 95% ДИ 0,62—0,97; p = 0,0287, медиана общей выживаемости 17,8 мес. и 14,3 мес. соответственно (р = 0,0287) [39–41].
Медиана выживаемости без прогрессирования в исследованиях II и III фазы сорафениба в качестве препарата первой линии в лечении светлоклеточного МПКР варьирует от 5,7 до 9,1 ме. [22, 42], общая выживаемость (при использовании последующих линий таргетной терапии) – от 27,1 до 33 мес. [43, 44].
Эффективность и безопасность применения сорафениба также подтверждена в 2-х открытых исследованиях с расширенными критериями включения ARCCS (ARCCS – Advanced Renal Cell Carcinoma Sorafenib), проводившихся в странах Северной Америки и Европы с участием 2 504 и 1 155 больных соответственно [45–47].
В открытом исследовании сорафениба с расширенными критериями включения ARCCS, проводившемся в США и Канаде, участвовали 2 504 больных МПКР, которым невозможно было назначить таргетную терапию в рамках других исследований. В исследовании принимали участие в т. ч. пациенты с несветлоклеточными опухолями, метастазами в головной мозг, пожилого возраста, а также больные, ранее получавшие терапию другими препаратами. Согласно опубликованным результатам, полный ответ на лечение был зарегистрирован у 1 (0,05%) из 1 891 больного, частичный ответ – у 67 (4%), стабилизация заболевания более 8 нед. – у 1 511 (80%) пациентов, прогрессирование заболевания – у 303 (16%) больных. Суммарный ответ на лечение (сумма полных, частичных ремиссий и стабилизации) был достигнут у 84% больных. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 36 нед., а медиана общей выживаемости – 50 нед. Различий в эффективности терапии сорафенибом в зависимости от гистологического варианта ПКР, наличия метастазов в головной мозг, возраста и ранее проводившегося лечения отмечено не было. К наиболее часто встречающимся побочным эффектам II степени тяжести, связанным с приемом препарата, относились ладонно-подошвенный синдром (18%), сыпь (14%), гипертензия (12%) и слабость (11%) [45, 47].
В открытом исследовании сорафениба с расширенными критериями включения, проводившемся в странах Европы (EU-ARCCS), приняли участие 1 155 больных. В исследование включали в т. ч. пациентов с несветлоклеточными опухолями, бессимптомными метастазами в головной мозг, соматическим статусом по шкале ECOG 0–2 и ожидаемой продолжительностью жизни >2 мес. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 6,8 мес., а медиана продолжительности лечения 6,9 мес. Таким образом, эффективность и безопасность применения сорафениба оказались сопоставимы с проведенными ранее рандомизированными исследованиями [45].
Дополнительная активность сорафениба в качестве препарата второй линии лечения МПКР после неэффективности других таргетных препаратов была подтверждена результатами нескольких исследований. В ряде исследований с последовательным использованием сунитиниба и сорафениба подтверждено отсутствие перекрестной резистентности между препаратами, что позволяет использовать эти препараты последовательно [25–38].
В метаанализ, проведенный F. Stenner с соисследователями, включили 853 пациента из 13 исследований (11 ретро- и 2 проспективных). 398 пациентов получили последовательную терапию препаратами сунитиниб–сорафениб и 455 – сорафениб–сунитиниб. Согласно полученным результатам, отмечено улучшение показателей суммарной выживаемости без прогрессирования в группе больных, получавших последовательность препаратов сорафениб–сунитиниб по сравнению с группой, получавшей сунитиниб-сорафениб: 15,4 против 12,1 мес. соответственно (p = 0,0013). Статистически значимых различий во времени до первого прогрессирования выявлено не было вне зависимости от того, какой препарат был назначен в качестве терапии первой линии (медиана времени до первого прогрессирования на фоне сорафениба оказалась на 0,62 мес. больше по сравнению с сунитинибом, p = 0,43). При назначении сорафениба после сунитиниба отмечено статистически значимое снижение выживаемости без прогрессирования по сравнению с назначением сунитиниба после сорафениба (среднее снижение на 2,66 мес., p = 0,003). Таким образом, назначение сунитиниба в первой линии сопровождалось меньшей ВБП на фоне последующей терапии сорафенибом, в то время как терапия сорафенибом в первой линии не сопровождалась подобным снижением эффективности последующей терапии сунитинибом. Авторами был сделан вывод об отсутствии перекрестной резистентности между препаратами и целесообразности их последовательного применения. По мнению исследователей, последовательное применение схемы сорафениб–сунитиниб позволяет увеличить показатели выживаемости без прогрессирования по сравнению с последовательностью сунитиниб–сорафениб [37].
В настоящее время получены данные нескольких крупных рандомизированных исследований, в которых препарат сорафениб применяли как в первой, так и во второй линии терапии МПКР [19–24].
В открытое проспективное многоцентровое исследование III фазы (TIVO-1) по изучению эффективности препарата тивозаниб по сравнению с препаратом сорафениб у больных МПКР включили 517 больных, которых рандомизировали в соотношении 1:1. Согласно полученным данным, выживаемость без прогрессирования и частота обьективных ответов были статистически значимо лучше в группе больных, получавших тивозаниб, по сравнению с группой сорафениба; выживаемость без прогрессирования составила 11,9 мес. против 9,1 мес. (р = 0,042); частота обьективных ответов – 33% и 23% (p = 0,014) соответственно. При проведении подгруппового анализа выживаемости без прогрессирования у больных, ранее не получавших системной лекарственной терапии МПКР, медиана выживаемости без прогрессирования также была продолжительнее в группе тивозаниба, чем в группе сорафениба: 12,7 мес. против 9,1 мес. соответственно (р = 0,037).
Однако при анализе общей выживаемости была выявлена тенденция к уменьшению риска смерти на 20% в группе сорафениба по сравнению с тивозанибом (отношение рисков 1,25, p = 0,105, медиана общей выживаемости в группе тивозаниба 28,8 мес., в группе сорафениба – 29,3 мес.). При этом 75% больных в группе сорафениба получили терапию второй линии, в то время как в группе тивозаниба терапию второй линии получили лишь 36% больных [22–24]. Отчасти это было связано с дизайном исследования, согласно которому после прогрессирования на фоне сорафениба больные имели возможность продолжить лечение тивозанибом, в то время как у больных из группы тивозаниба возможности продолжить лечение сорафенибом в рамках исследования не было.
С другой стороны, в исследовании последовательной терапии эверолимусом и сунитинибом RECORD-3, в котором у пациентов также была возможность продолжать лечение вторым препаратом в рамках исследования после прогрессирования на фоне первого, лишь 52% больных после сунитиниба и 54% после эверолимуса смогли получить вторую линию терапии [Motzer R.J. et al. Record-3: Phase II randomized trial comparing sequential first-line everolimus (EVE) and second-line sunitinib (SUN) versus first-line SUN and second-line EVE in patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC). J. Clin. Oncol. 31. 2013 (suppl. abstr 4504).]. Поэтому нельзя исключить, что часть больных в исследовании TIVO-1 не получили последующую терапию после тивозаниба по причинам, не связанным с доступностью препаратов в рамках исследования.
В открытое многоцентровое рандомизированное исследование III фазы INTORSECT, посвященное сравнению эффективности и безопасности темсиролимуса и сорафениба у больных МПКР, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания на терапии сунитинибом, включили 511 пациентов с МПКР. В исследование включили больных со статусом 0 или 1 по шкале ECOG. Медиана выживаемости без прогрессирования у больных, получавших темсиролимус, составила 4,28 мес. по сравнению с 3,91 мес. в группе больных, получивших сорафениб (р = 0,1933). Однако при оценке общей выживаемости выявлены статистически значимые преимущества в группе больных, принимавших сорафениб, по сравнению с группой темсиролимуса, риск смерти в группе сорафениба был на 23,7% меньше по сравнению с группой темсиролимуса, медиана общей выживаемости составила 16,64 мес. и 12,27 мес. соответственно (отношение рисков 1,31, р = 0,0144). Исследователи пришли к выводу, что темсиролимус не улучшает общую выживаемость в сравнении с сорафенибом во второй линии, и предположили, что применение ингибиторов VEGF, возможно, более целесообразно, чем ингибиторов mTOR у больных МПКР с прогрессированием заболевания после терапии сунитинибом [21].
На основании данных исследования TARGET препарат сорафениб одобрен в странах Европы (EMEA), США (FDA) и в 2007 г. зарегистрирован в РФ для лечения МПКР в первой и последующих линиях терапии. Сорафениб входит в перечень основных международных (NCCN, ESMO, EAU) и российских (Минздрава РФ) рекомендаций по лечению МПКР в качестве первой и второй линии терапии. Члены экспертных групп NCCN и ESMO по ПКР, основываясь на данных, полученных по окончании исследований II и III фазы и исследований сорафениба с расширенными критериями включения, рекомендуют применять сорафениб в качестве препарата первой линии терапии некоторым больным МПКР [9, 10, 48]. Рекомендуемые дозы для лечения сорафенибом – по 400 мг 2 раза/день перорально. Для удобства подбора дозировки при возникновении выраженных побочных эффектов препарат выпускается по 200 мг в 1 таблетке.
В настоящее время продолжаются исследования последовательной терапии при неэффективности или непереносимости других таргетных препаратов. Запланировано проведение ряда исследований III фазы по оценке эффективности и переносимости таргетных препаратов во второй линии лечения МПКР и исследования с последовательным назначением различных ингибиторов тирозинкиназ (табл. 2) [49].
Окончательная выработка четких рекомендаций по применению оптимальной последовательности таргетных препаратов станет возможной только после проведения крупных проспективных клинических исследований, а также после детального изучения механизмов резистентности. Поиск биологических характеристик опухоли и маркеров, варьирующих на фоне лечения, вероятно, поможет прогнозировать ответ на проводимое лечение.
Заключение
Прогноз течения заболевания больных МПКР с появлением таргетных препаратов значительно улучшился. В связи с развитием резистентности и непереносимостью препаратов на фоне длительной терапии в настоящее время в литературе активно обсуждаются вопросы разработки таргетных препаратов второй и третьей линии лечения МПКР с определением оптимальной последовательности их применения. Результаты большинства приведенных клинических исследований продемонстрировали целесообразность использования на первом этапе лечения препарата сорафениб с последующим назначением сунитиниба. Несомненно, для определения оптимальной последовательности использования таргетных препаратов необходимо завершение продолжающихся крупных проспективных клинических исследований III фазы.
Литература
1. Keane T., Gillatt D., Evans C.P., Tubaro A. Current and future trends in treatment of renal cancer // Eur. Urol. 2007. Suppl. №6. Р. 374–384.
2. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2011 году. М., 2013.
3. Трапезникова М.Ф., Глыбин П.А., Морозов А.П. [и др.] Ангиогенные факторы при почечно-клеточном раке // Онкоурология. 2008. №4. С. 82–87.
4. Abraham R.T., Gibbons J.J. The mammalian target of rapamycin signaling pathway: twists and turns in the road to cancer therapy // Clin. Cancer Res. 2007. №13. Р. 3109–3114.
5. Hay N., Sonenberg N. Upstream and downstream of mTOR // Genes. Dev. 2004. №18. Р. 1926–1945.
6. Rini B.I., Michaelson M.D., Rosenberg J.E. et al. Antitumor activity and biomarker analysis of sunitinib in patients with bevacizumab-refractory metastatic renal cell carcinoma // J. Clin. Oncol. 2008. №26. Р. 3743–3748.
7. Kirchner H., Strumberg D., Amit Bahl and Friedrich Overkam. Patient-based strategy for systemic treatment of metastatic renal cell carcinoma // Expert Rev. Anticancer Ther. 2010. №10(4). Р. 585–596.
8. Bracarda S., De Simone V., Sequential Therapies in Metastatic Renal Cell Carcinoma: Option or Strategy? // Eur. Urol. 2008. №54. Р. 1219–1222.
9. Ljungberg B., Cowan N., Hanbury D.C., Hora M. et al. Guidelines on renal cell carcinoma 2013. European Association of Urology Web site. http://www.uroweb.org/ Доступно в сети Интернет.
10. NCCN clinical practice guidelines in oncology 2013: kidney cancer. National Comprehensive Cancer Network Web site. http://www.nccn.org/ Доступно в сети Интернет.
11. Escudier B., Ravaud A., Oudard S. et al. Phase-3 randomized trial of everolimus (RAD001) vs placebo in metastatic renal cell carcinoma [abstract 720] // Ann. Oncol. 2008. №19. viii45.
12. Motzer R., Kay A., Figlin R., Escudier B., Oudard S. et al. Updated data from a phase III randomized trial of everolimus (RAD001) versus PBO in metastatic renal cell carcinoma (mRCC). ASCO 2009 Genitourinary Cancers Symposium [abstract 278]. American Society of Clinical Oncology Web site. http://www.asco.org/ASCOv2/MultiMedia/Virtual+Meeting?&vmview=vm_session_presentations_view&confID=6... Доступно в сети Интернет с июня 2009.
13. Motzer R.J., Escudier B., Oudard S. et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: A double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial // Lancet. 2008. №372. Р. 449–456.
14. Shepard D.R., Rini B.I., Garcia J.A. et al. A multicenter prospective trial of sorafenib in patients (pts) with metastatic clear cell renal cell carcinoma (mccRCC) refractory to prior sunitinib or bevacizumab // J. Clin. Oncol. 2008. №26. Abstr 5123.
15. Di Lorenzo G., Carteni G., Autorino R. et al. Phase II study of sorafenib in patients with sunitinib-refractory metastatic renal cell cancer // J. Clin. Oncol. 2009. №27. Р. 4469–4474.
16. Rini B.I., Michaelson M.D., Rosenberg J.E. et al. Antitumor activity and biomarker analysis of sunitinib in patients with bevacizumab-refractory metastatic renal cell carcinoma // J. Clin. Oncol. 2008. №26. Р. 3743–3748.
17. Dutcher J.P., Wild D., Hudes G.R. et al. Sequential axitinib (AG-013736) therapy of patients (pts) with metastatic clear cell renal cell cancer (RCC) refractory to sunitinib and sorafenib, cytokines and sorafenib, or sorafenib alone // J. Clin. Oncol. 2008. №26 (May 20 Suppl.). Abstr. 5127. Poster presentation.
18. Brian I. Rini, George Wilding, Gary Hudes, Walter M. Stadler, Sinil Kim, Jamal Tarazi, Brad Rosbrook, Peter C. Trask, Laura Wood, Janice P. Dutcher. Phase II Study of Axitinib in Sorafenib-Refractory Metastatic Renal Cell Carcinoma // Journal of Clinical Oncology. Vol. 27. №27. 2009. Р. 4462–4468.
19. Motzer RJ, Escudier B, Tomczak P, Hutson TE, Michaelson MD, Negrier S, Oudard S, Gore ME, Tarazi J, Hariharan S, Chen C, Rosbrook B, Kim S, Rini BI. Axitinib versus sorafenib as second-line treatment for advanced renal cell carcinoma: overall survival analysis and updated results from a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013 May;14(6):552-62. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70093-7. Epub 2013 Apr 16.
20. Rini BI, Escudier B, Tomczak P, Kaprin A, Szczylik C, Hutson TE, Michaelson MD, Gorbunova VA, Gore ME, Rusakov IG, Negrier S, Ou YC, Castellano D, Lim HY, Uemura H, Tarazi J, Cella D, Chen C, Rosbrook B, Kim S, Motzer RJ. Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomised phase 3 trial. Lancet. 2011 Dec 3;378(9807):1931-9. Epub 2011 Nov 4.
21. Hutson T, Escudier B, Esteban E, et al. Temsirolimus vs Sorafenib as Second Line Therapy in Metastatic Renal Cell Carcinoma: Results From the INTORSECT Trial. Presented at the 37th Congress of the European Society for Medical Oncology (ESMO), Vienna, Austria, September 28-October 2, 2012. Abstract LBA22.
22. Cora N. Sternberg, Tim Eisen, Piotr Tomczak, Andrew Louis Strahs, Brooke Esteves, Anna Berkenblit and Robert John Motzer. Tivozanib in patients treatment-naive for metastatic renal cell carcinoma: A subset analysis of the phase III TIVO-1 study. J Clin Oncol (Meeting Abstracts) May 2013 vol. 31 no. 15_suppl 4513
23. Thomas E. Hutson, Dmitry Nosov, Timothy Eisen, Oleg N. Lipatov, Piotr Tomczak, Anna Alyasova, Mihai Harza, Mikhail Kogan, Boris Y. Alekseev, Cezary Szczylik, Andrew Louis Strahs, Brooke Esteves, Anna Berkenblit and Robert John Motzer. Subgroup analyses of a phase III trial comparing tivozanib hydrochloride versus sorafenib as initial targeted therapy for patients (pts) with metastatic renal cell carcinoma (mRCC). J Clin Oncol (Meeting Abstracts) February 2013 vol. 31 no. 6_suppl 354.
24. Motzer RJ, Eisen T, Hutson TE, Szczylik C, Krygowski M, Strahs AL, Esteves B, Krivoshik AP, Berkenblit A, Nosov D. Overall survival results from a phase III study of tivozanib hydrochloride versus sorafenib in patients with renal cell carcinoma. Journal of Clinical Oncology, Vol 31, No 6_suppl, 2013: 350
25. Choueiri TK, Brick AJ, McDermott D et al (2008) Treatment and dosing patterns for angiogenesis inhibitor (AIS) therapies in patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC). Ann Oncol 19(Suppl):viii191 (abstract 593P)
26. Dudek AZ, Zolnierek J, Dham A et al (2009) Sequential therapy with sorafenib and sunitinib in renal cell carcinoma. Cancer 115:61–67
27. Heuer R, Eichelberg C, Zacharias M, Heinzer H. Sequential use of the tyrosine kinase inhibitors sorafenib and sunitinib. Eur Urol. 2009;8:183 (abstract 251).
28. Porta C, Procopio G, Sabbatini R et al (2009) Retrospective analysis of the sequential use of sorafenib and sunitinib in patients with advanced renal cell carcinoma (RCC). Eur J Urol 8 (Suppl 4):183 (abs. 252)
29. Richter S, Pfister D, Thur D et al (2009) Second-line treatment of progressive metastatic renal cell cancer with temsirolimus following first-line therapy with sunitinib or sorafenib. Onkologie 31:324 (abstract V684)
30. Sablin MP, Negrier S, Ravaud A et al (2009) Sequential sorafenib and sunitinib for renal cell carcinoma. J Urol 182:29–34
31. Tamaskar I, Garcia JA, Elson P et al (2008) Antitumor effects of sunitinib or sorafenib in patients with metastatic renal cell carcinoma who received prior antiangiogenic therapy. J Urol 179:81–86
32. Zimmermann K, Schmittel A, Steiner U et al (2009) Sunitinib treatment for patients with advanced clear-cell renal-cell carcinoma after progression on sorafenib. Oncology 76:350–354
33. Sablin MP, Negrier S, Ravaud A et al (2009) Sequential sorafenib and sunitinib for renal cell carcinoma. J Urol 182:29–34
34. Heuer R, Eichelberg C, Zacharias M, Heinzer H. Sequential use of the tyrosine kinase inhibitors sorafenib and sunitinib. Eur Urol. 2009;8:183 (abstract 251).
35. Porta C, et al. Sequential use of sorafenib and sunitinib in advanced renal-cell carcinoma: an Italian multicentre retrospective analysis of 189 patient cases. BJU Int. 2011;108(8 Pt 2):E250–7.
36. Buchler T, et al. Sunitinib followed by sorafenib or vice versa for metastatic renal cell carcinoma—data from the Czech registry. Ann Oncol. 2011;(E-pub ahead of print).
37. Stenner F., Chastonay R., Liewen H., Haile S., Cathomas R., et al., A Pooled Analysis of Sequential Therapies with Sorafenib and Sunitinib in Metastatic Renal Cell Carcinoma. Oncology 2012;82:333–340
38. Herrmann E., Marschner N., Grimm M. O., Ohlmann C. H.,. Hutzschenreuter U, et al. Sequential therapies with sorafenib and sunitinib in advanced or metastatic renal cell carcinoma.World J Urol (2011) 29:361-366.
39. Bukowski RM, Eisen T, Szczylik C et al. Final results of the randomized phase III trial of sorafenib in advanced renal cell carcinoma: Survival and biomarker analysis. J Clin Oncol 2007;25(suppl 18):5023.
40. Escudier B, Eisen T, Stadler W et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356:125–134.
41. Escudier B, Eisen T, Stadler WM, Szczylik C, Oudard S, Staehler M, Negrier S, et al. Sorafenib for treatment of renal cell carcinoma: Final efficacy and safety results of the phase III treatment approaches in renal cancer global evaluation trial. J Clin Oncol. 2009 Jul 10;27(20):3312-8.
42. Szczylik C, Demkow T, Staehler M et al. Randomized Phase II trial of first-line treatment with sorafenib versus interferon in patients with advanced renal cell carcinoma: final results. J. Clin. Oncol. 25 (2007) (Abstract 5025a).
43. Rini B, et al. AMG 386 in Combination With Sorafenib in Patients With Metastatic Clear Cell Carcinoma of the Kidney. Cancer 2012;118:6152-61.
44. Procopio G, et al. Overall survival (OS) of sorafenib (So) plus interleukin-2 (IL-2) versus So alone in patients with treatment-naive metastatic renal cell carcinoma (mRCC): Final update of the ROSORC trial. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl 6; abstr 356).
45. Beck J, Bajetta E, Escudier B et al. A large open-label, non-comparative, Phase III study of the multi-targeted kinase inhibitor sorafenib in European patients with advanced renal cell carcinoma. Eur. J. Cancer Suppl. 5, 4506 (2007).
46. Knox JJ, Figlin RA, Stadler WM et al. The advanced renal cell carcinoma sorafenib (ARCSS) expanded access trial in North America: safety and efficacy. J. Clin. Oncol. 25 (2007) (Abstract 5011a).
47. Stadler WM, Figlin RA, McDermott DF, Dutcher JP, Knox JJ, Miller WH Jr, Hainsworth JD, Henderson CA et al. Safety and efficacy results of the advanced renal cell carcinoma sorafenib expanded access program in North America. Cancer. 2010 Mar 1;116(5):1272-80.
48. Motzer R.J. et al. Record-3: Phase II randomized trial compar-ing sequential first-line everolimus (EVE) and second-line sunitinib (SUN) versus first-line SUN and second-line EVE in patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC). J. Clin. Oncol. 31. 2013 (suppl. abstr 4504).
49. Escudier B, Eisen T, Porta C, et al. Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii65–vii71, 2012.
50. www.clinicaltrials.gov. Доступно в сети интернет
