1Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина Минздрава России, Москва
2Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования Минздрава России, Москва
3Московская городская онкологическая больница №62
4Городской клинический онкологический диспансер, Санкт-Петербург
5Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург
6Государственный Азербайджанский медицинский университет
В исследовании HannaH была продемонстрирована сопоставимая эффективность и переносимость подкожной и внутривенной форм трастузумаба при проведении неоадъювантной терапии HER2-позитивного рака молочной железы.
Анализ результатов применения подкожной и внутривенной форм трастузумаба в рамках исследования HannaH в российских центрах показал, что достижение в процессе неоадъювантной терапии полного патоморфологического регресса опухоли, вне зависимости от формы используемого трастузумаба, ассоциируется с улучшением безрецидивной выживаемости. Подкожная форма трастузумаба позволяет больным с затрудненным венозным доступом, не требующим в данный момент назначения внутривенной химиотерапии, получать эффективное лечение без риска развития осложнений, с которыми сопряжена катетеризация центральной вены.
Трастузумаб является стандартом лечения рака молочной железы с гиперэкспрессией HЕR2. С момента внедрения трастузумаба в клиническую практику произошли кардинальные изменения в течении заболевания, и исходно неблагоприятная группа пациентов имеет в настоящее время наилучший прогноз. Достигнутые успехи в лечении рака молочной железы с гиперэкспрессией HER2 послужили основой для дальнейшей эволюции препарата, которая произошла по двум направлениям: создание конъюгата с цитостатическим агентом (трастузумаб эмтанзин, TDM-1) и создание новой лекарственной формы, предназначенной для подкожного введения. Следует отметить, что введение подкожных объемов >2 мл обычно сопровождается болезненными ощущениями и ограничивается физиологией внеклеточного матрикса подкожной ткани. Включение в состав препарата рекомбинантной гиалуронидазы человека (rHuPH20) позволяет временно устранить этот барьер, что обеспечивает легкость и безболезненность подкожного введения трастузумаба в объеме 5 мл. При подкожном введении трастузумаба не требуется нагрузочная доза. Проведенные исследования показали, что назначение фиксированной дозы 600 мг позволяет поддерживать достаточную концентрацию трастузумаба в крови уже с первого цикла лечения [1].
Препарат одобрен для клинического применения на основании международного исследования III фазы HannaH (BO22227), целью которого было сравнить фармакокинетику, эффективность и безопасность двух различных форм трастузумаба: подкожной и внутривенной [2]. В исследование включались пациентки с HER2- позитивным инвазивным раком молочной железы I-III стадий (опухоль > 1 см), включая инфильтративно-отечную форму рака. Гиперэкспрессия HER2 подтверждалась в центральной лаборатории. Рандомизация осуществлялась в соотношении 1:1 на получение подкожной либо внутривенной формы трастузумаба со стратификацией по стадии болезни и рецепторному статусу. Режим лечения включал проведение неоадъювантной терапии в режиме: 4 цикла доцетаксела 75 мг/м2 каждые 3 недели, далее 4 курса FEC (фторурацил 500 мг/м2, эпирубицин 75 мг/м2, циклофосфан 500 мг/м2) каждые 3 недели.
Одновременно в комбинации с химиотерапией проводилась анти-HER2-терапия трастузумабом: внутривенный трастузумаб 8 мг/кг – нагрузочная доза, далее 6 мг/ кг каждые 3 недели либо трастузумаб 600 мг подкожно каждые 3 недели.
После хирургического этапа лечения продолжалась терапия трастузумабом той же формы (внутривенно или подкожно) в прежнем режиме до 1 года. Лучевая и эндокринотерапия проводилась по клиническим показаниям.
Всего в исследование было включено 596 пациенток, из них 299 получали трастузумаб внутривенно и 297 – подкожно. Характеристика включенных больных представлена в таблице 1.
На момент первого запланированного анализа медиана наблюдения в группе внутривенного трастузумаба составляла 19,7 мес. и 20,4 мес. в группе подкожной формы трастузумаба.
Фармакокинетические показатели были сопоставимы в двух группах: сывороточная концентрация перед хирургическим этапом лечения составила 51,8 μg/mL (коэффициент вариабельности 52,5%) в группе с внутривенным введением и 69,0 μg/mL (55,8%) в группе с подкожным применением [2].
Профиль безопасности был также сопоставим в двух группах. Нежелательные явления 3–4 степеней встречались с одинаковой частотой в обеих группах. Наиболее частыми осложнениями 3–4 ст. были нейтропения (33,2% из 298 пациенток из группы с внутривенным введением и 29% из 297 пациенток группы с подкожным введением) и гастроинтестинальная токсичность (6,4 и 5,7% соответственно). Частота фебрильной нейтропении составила 3,4% против 5,7% соответственно. Серьезные нежелательные явления достоверно чаще встречались в группе с подкожным применением трастузумаба (21% против 12%), большинство из них относилось к инфекционным осложнениям. У 4 больных нежелательные явления, возникшие в процессе неоадъювантного лечения, привели к смерти (1 из группы с в/в введением, 3 в группе с п/к введением). Две смерти были квалифицированы как связанные с лечением, обе в группе с подкожным введением трастузумаба.
Введение фиксированной дозы препарата трастузумаб подкожно в дозе 600 мг в течение
5 мин каждые 3 недели способно обеспечить реальную альтернативу внутривенному режиму
в терапии HER2-положительного рака молочной железы. Меньшая продолжительность подкожного
введения обладает потенциалом для значительной экономии временных и финансовых ресурсов
пациентов, врачей и среднего медицинского персонала
Полного патоморфологического регресса опухоли (tpCR) удалось достичь у 107 (40,7%) из 263 пациенток в группе с внутривенным введением и у 118 (45,4%) из 260 больных в группе с подкожным применением препарата, разница в достижении полной патоморфологической регрессии была достоверно незначимой и составила 4,7% (95% ДИ 4,0–13,4). [2]
Анализ обновленных данных [3] при медиане наблюдения 40,3 мес. для группы п/к трастузумаба и 40,6 мес. для в/в формы показал, что достижение полной морфологической регрессии опухоли сочетается с достоверным увеличением бессобытийной выживаемости (БСВ) независимо от способа введения трастузумаба. Так, 3-летняя бессобытийная выживаемость в группе п/к трастузумаба составила 76% и 73% в группе в/в формы (HR = 0,95, 95% ДИ 0,69–1,3). 3-летняя общая выживаемость (ОВ) составила 92% для п/к формы и 90% для в/в трастузумаба (HR = 0,76, 95% ДИ 0,44–1,32).
Отдаленные результаты (3-летняя БСВ и ОВ) были достоверно лучше у больных, у которых в результате неоадъювантной терапии была достигнута полная патоморфологическая регрессия опухоли. Причем различия в 3-летней бессобытийной выживаемости были достоверными вне зависимости от формы трастузумаба (табл. 2).
В качестве наиболее важных причин выбора подкожной формы пациенты назвали экономиювремени (80,3%) и уменьшение боли от манипуляции (34,3%). Опрос медицинског оперсонала показал: 77% предпочли подкожный путь введения, 3% – внутривенную форму и 20% не определились с предпочтениями относительно способа введения препарата
Авторы исследования HannaH делают вывод, что эффективность, безопасность и фармакокинетические показатели практически идентичны при применении различных форм трастузумаба. Введение фиксированной дозы препарата трастузумаб подкожно в дозе 600 мг в течение 5 мин каждые 3 недели способно обеспечить реальную альтернативу внутривенному режиму в терапии HER2-положительного рака молочной железы. Меньшая продолжительность подкожного введения обладает потенциалом для значительной экономии временных и финансовых ресурсов пациентов, врачей и среднего медицинского персонала.Предпочтение пациентов той или иной лекарственной формы трастузумаба, удовлетворенность медперсонала, а также затраты времени и ресурсов здравоохранения были изучены и в исследовании PrefHer.
Результаты исследования показали, что подавляющее большинство (88,9%) пациентов предпочли подкожное введение трастузумаба, в то время как внутривенный способ – только 9,6% (р < 0,0001); 1,5% не смогли отдать предпочтение тому или иному методу. В качестве наиболее важных причин выбора подкожной формы пациенты назвали экономию времени (80,3%) и уменьшение боли от манипуляции (34,3%). Опрос медицинского персонала показал: 77% предпочли подкожный путь введения, 3% – внутривенную форму и 20% не определились с предпочтениями относительно способа введения препарата [4].
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В России было включено в исследование HannaH 126 больных. Нами были проанализированы результаты терапии в рамках исследования 85 пациенток из 4 российских центров.
Патоморфологический эффект оценивался в первичной опухоли и лимфоузлах в соответствии с классификацией Anderson and Hauck (1986).
Для статистической обработки материала нами использовалась программа SPSS (20.0 for Windows). Для анализа использовался тест «хи-квадрат Пирсона», различия считались достоверно значимыми при р<0,05. Выживаемость рассчитывалась методом Каплана – Мейера, различия оценивались лог-ранговым тестом.
В оценку безрецидивной выживаемости были включены только радикально прооперированные пациентки, длительность БРВ рассчитывалась с момента операции и до даты диагностики рецидива или метастазов, или последнего наблюдения за пациенткой. Общая выживаемость рассчитывалась с даты начала неоадъювантной химиотерапии до даты смерти (по любой причине) или даты последнего наблюдения больного.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Медиана наблюдения за пациентами на момент анализа составила 54,6 мес. С учетом полученных международных данных о сопоставимости, безопасности и эффективности обеих форм трастузумаба и небольшим количеством наблюдений нами проведен совместный анализ подкожной и внутривенной форм трастузумаба. Основные характеристики групп больных представлены в таблице 3.
Как видно из приведенной таблицы, российская популяция больных отличалась большей распространенностью болезни на момент начала неоадъювантной терапии: более 60% больных имели местно-распространенный процесс по сравнению с 40% в общей группе, включенных в исследование HannaH больных.
Лишь две пациентки не завершили неоадъювантную терапию. У пациентки из группы с внутривенным введением трастузумаба после 4 курсов химиотерапии развилось прогрессирование в виде увеличения размеров первичной опухоли в молочной железе, усиление отека кожи железы, распространение отека по грудной стенке с переходом на кожу контралатеральной железы, в связи с чем пациентка прекратила лечение в рамках исследования и была переведена на вторую линию химиотерапии. От дальнейшего наблюдения отказалась. Еще одна пациентка, из группы с подкожным введением, досрочно завершила лечение в рамках протокола в связи с развившейся после 5 курсов химиотерапии ТЭЛА, осложнившейся пневмонией, потребовавшей длительного лечения.
У данной пациентки после 4 курсов терапии достигнута частичная регрессия, она переведена на эндокринотерапию, эффект сохранялся в течение 34 мес., когда был отмечен дальнейший рост опухоли, в настоящее время пациентка получает вторую линию эндокринотерапии без признаков прогрессирования. В полном объеме неоадъювантную терапию получили 83 пациентки.
НЕПОСРЕДСТВЕННАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ
На фоне проводимого неоадъювантного лечения отмечен высокий процент клинических регрессов опухоли (полная + частичная регрессия опухоли) – 92,8%. Прогрессия отмечена только у одной больной из группы с в/в введением трастузумаба. У 1 пациентки из группы с п/к трастузумабом после 8 циклов терапии зафиксирована стабилизация болезни, опухоль признана нерезектабельной, пациентке были продолжены введения трастузумаба, проведен курс неоадъювантной лучевой терапии с удовлетворительным эффектом, после чего удалось выполнить радикальную мастэктомию. Из анализа степени лечебного патоморфоза больная была исключена (табл. 4).
Одна пациентка из группы с п/к трастузумабом отказалась от хирургического вмешательства на фоне достижения полного клинического ответа, в связи с чем была исключена из исследования.
Таким образом, 82 больным, закончившим неоадъювантную терапию в рамках клинического исследования, были выполнены радикальные операции, 4 пациенткам из группы с подкожным применением были выполнены органосохраняющие операции.
Полный морфологический регресс в первичной опухоли (pCR) достигнут у 32 пациенток (39%). Полный морфологический регресс в первичной опухоли и в л/узлах (tpCR) достигнут у 30 (36,6%).
Следует отметить, что у больных с отрицательными рецепторами частота достижения полного патоморфоза была несколько выше – 43,47%, в то время как у больных с положительными рецепторами частота достижения полного патоморфоза составила только 27,7%, однако различия не имели статистической достоверности (р = 0,172).
ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ТЕРАПИИ
При медиане наблюдения 54,6 мес. 3-летняя БРВ составила 72,2%, 5-летняя – 68,8%. 3-летняя общая выживаемость составила 83,0%, 5-летняя – 79,9%.
Наиболее частой локализацией метастатического поражения оказался головной мозг, его поражение отмечено у 11,8% пациенток. Локальный рецидив развился у 9,4% больных, метастазы в костях – у 7,1%, печень и легкие – по 5,9%, также у одной пациентки отмечено метастатическое поражение яичника.
У 4 пациенток диагностированы метахронные опухоли: рак тела матки, рак толстой кишки, меланома и рак второй молочной железы без признаков прогрессирования по первичному заболеванию.
Отдаленные результаты (3-летняя БСВ и ОВ) были достоверно лучше у больных, у которых в результате неоадъювантной терапии была достигнута полная патоморфологическая регрессия опухоли Нами был проведен анализ безрецидивной выживаемости в зависимости от достижения полного патоморфологического регресса в первичной опухоли и л/узлах (tpCR). 3-летняя безрецидивная выживаемость у пациентов с полным патоморфологическим регрессом составила 74,9%, тогда как в группе больных с резидуальной
опухолью – 70,6% (рис. 1). Несмотря на имеющиеся различия в численном выражении статистической достоверности, различий достигнуто не было, что может быть связано с небольшим числом наблюдений.
БЕЗОПАСНОСТЬ ТЕРАПИИНаиболее частыми негематологическими нежелательными явлениями во время неоадъювантной терапии были алопеция, тошнота, астения, мышечно-суставной синдром, сухость кожи и слизистых оболочек 1–2 степени, частота встречаемости была одинаковой в двух группах. У одной из пациенток отмечалась местная реакция 1 степени в виде покраснения кожи в месте подкожного введения трастузумаба. Нейтропения 3–4 степени зафиксирована 18 раз в группе с п/к трастузумабом и 21 раз в группе с в/в введением препарата (р>0,05), инфекционных осложнений отмечено не было. На этапе адъювантного применения трастузумаба отмечалась сухость кожи и слизистых 1 степени с равной частотой встречаемости в группах.
КАРДИОЛОГИЧЕСКАЯ БЕЗОПАСНОСТЬ
У одной из пациенток из группы с в/в введением после 3 цикла адъювантной терапии трастузумабом диагностирована кардиомиопатия токсического генеза 2 степени, снижение фракции выброса левого желудочка (ФВ) до 28%. Применение трастузумаба было завершено. На фоне кардиотропной терапии симптомы регрессировали, ФВ восстановилась до 55% в течение года. У остальных пациенток кардиотоксичности не отмечено, значимого снижение ФВ в двух группах не наблюдалось.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Принимая во внимание доказанную равноэффективность и переносимость внутривенной и подкожной форм трастузумаба, основным ожидаемым преимуществом лечения трастузумабом в подкожной форме является экономия времени. Пациенты с HER2-положительным раком молочной железы ранних стадий получают трастузумаб в качестве адъювантной терапии на протяжении 1 года, причем 10–12 введений после завершения химиотерапии осуществляется в монотерапии. Больные метастатическим раком молочной железы получают терапию трастузумабом практически пожизненно, при этом часть больных получают монотерапию в качестве поддерживающего лечения после окончания химиотерапии.
На наш взгляд, именно эта категория больных (не нуждающихся в одновременном с трастузумабом назначении внутривенной цитостатической терапии) является идеальной для получения трастузумаба в подкожной форме, что позволяет значительно облегчить интеграцию терапии в повседневную жизнь социально активных молодых женщин.
Особую группу представляют больные с затрудненным венозным доступом. Венозный доступ считается неадекватным, если для пункции и уверенного использования периферической вены требуется несколько попыток и/или использование дополнительных вмешательств [5].
Факторами, ассоциирующимися с затрудненным венозным доступом, являются: ожирение, лимфостаз, диабет, внутривенные инфузии в анамнезе, особенно проведение химиотерапии.
Так, по результатам анализа Paskett E.D. с соавт. было показано, что от 8 до 56% пациентов, прооперированных по поводу рака молочной железы, в течение 2 лет после хирургического вмешательства имеют риск развития лимфостаза верхней конечности со стороны имевшегося поражения, что в большинстве случаев полностью исключает дальнейшую перспективу периферического венозного доступа на стороне поражения [6].
Флебиты, индуцированные введением цитостатиков, развиваются у 70% больных [7].
Применение подкожной формы трастузумаба у больных, не получающих внутривенную
цитостатическую терапию и имеющих проблемы с венозным доступом, позволяет
нивелировать риски, связанные с катетеризацией центральной вены, и обеспечить возможность
адекватного проведения этим пациенткам высокоэффективной таргетной терапии
Применение подкожной формы трастузумаба у больных, не получающих внутривенную цитостатическую терапию и имеющих проблемы с венозным доступом, позволяет нивелировать риски, связанные с катетеризацией центральной вены, и обеспечить возможность адекватного проведения этим пациенткам высокоэффективной таргетной терапии.
Таким образом, лекарственная форма для подкожного введения (Герцептин® SC) представляет собой полноценную альтернативу внутривенной лекарственной форме с доказанной сопоставимой эффективностью и безопасностью, но со значительными преимуществами для пациентов и медицинского персонала.
ЛИТЕРАТУРА
1. Bittner B et al. Development of a subcutaneous formulation for trastuzumab-nonclinical and clinical bridging approach to the approved intravenous dosing regimen. Arzneimittelforschung, 2012, 62(09): 401-409.
2. Ismael G. et al. Subcutaneous versus intravenous administration of (neo) adjuvant trastuzumab in patients with HER2-positive, clinical stage I–III breast cancer (HannaH study): a phase 3, openlabel, multicentre, randomised trial. The lancet oncology, 2012, 13(9): 869-878.
3. Jackisch C et al. HannaH phase III randomised study: Association of total pathological complete response with event-free survival in HER2-positive early breast cancer treated with neoadjuvant-adjuvant trastuzumab after 2 years of treatment-free follow-up. European Journal of Cancer, 2016, 62: 62-75.
4. Pivot X et al. Patients’ preferences for subcutaneous trastuzumab versus conventional intravenous infusion for the adjuvant treatment of HER2-positive early breast cancer: final analysis of 488 patients in the international, randomized, two-cohortPrefHer study. Annals of oncology, 2014, 25(10): 1979-1987.
5. Kuensting LL et al. Difficult venous access in children: taking control. Journal of Emergency Nursing, 2009, 35(5): 419-424.
6. Paskett E. D. et al. The epidemiology of arm and hand swelling in premenopausal breast cancer survivors. Cancer Epidemiology and Prevention Biomarkers, 2007, 16(4): 775-782.
7. Tagalakis V, Kahn SR, Libman M and Blostein M. The epidemiology of peripheral vein infusion thrombophlebitis: a critical review. Am. J. Med., 2002, 113: 146-51.
Журнал "Медицинский совет" №14 2017г.
