Д.Б. ХАНАВОВА, А. УРАЗБАГАМБЕТОВ, к.м.н., В.М. ДЕЛЯГИН, д.м.н., профессор, Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д. Рогачева Минздрава России, Москва
Больше половины впервые диагностированных злокачественных образований у детей имеют III или IV стадию развития, что стремительно снижает шансы на выздоровление, приводит к инвалидизации или смертности. Мы постарались конкретизировать симптоматику для своевременного выявления онкологии в детском возрасте, рассмотрев возрастную структуру и проанализировав первые неспецифические проявления опухолей у детей и подростков. Предоставили сведения о длительности течения манифестного заболевания до установления правильного диагноза. Обратили внимание на то, что длительная персистенция некоторых инфекционных агентов может привести к инициализации опухолевого роста.
Заболеваемость детей злокачественными новообразованиями (ЗН) в России составляет 12,5 на 100 000 детского населения [1]. Но актуальность проблемы определяется не распространенностью состояния, а исходами и социальной значимостью.
Первые проявления опухолей неспецифичны, возможны «маски» затяжных или рецидивирующих инфекционных заболеваний, посттравматических болей, артрита и т. д. Первоначально эти пациенты обращаются к педиатрам, ревматологам, ортопедам, другим специалистам неонкологического профиля. Но 76,6% всех впервые выявленных случаев ЗН обнаруживаются на III--IV стадиях развития, что резко ухудшает прогноз. В 65% причинами позднего поступления детей со ЗН в специализированные центры является недостаточная онкологическая настороженность у врачей. Менее значимы оказались другие факторы: низкая медицинская активность родителей (17%) и объективные трудности диагностики (18%) [2]. На наш взгляд, тревожная ситуация обусловлена не только отсутствием «онкологической настороженности», но и недостаточным знанием врачами первичного звена медицинской службы общей симптоматики ЗН. К сожалению, пожелания по «онкологической настороженности» педиатров редко сопровождаются конкретными указаниями [3].
Любой врач начинает диагностический поиск с исключения критических и инвалидизирующих состояний и наиболее распространенных заболеваний. Потом учитывается ранжировка заболеваний по частоте. Если у взрослых преобладают опухоли из эпителиальной ткани (рак), то у детей -- опухоли кроветворных органов, нервной ткани и костей [4--6]. Поэтому при реализации т. н. «онкологической настороженности» важны знания о частоте и спектре ЗН в возрастном аспекте (табл. 1).
| Таблица 1. Наиболее частые варианты гемобластозов и солидных ЗН в детском возрасте [по 1, 4--6] | |||
| Злокачественные новообразования (в т. ч. гемобластозы) |
Частота в популяции (на 100 000 детского населения) |
Частота в общем спектре злокачественных новообразований (%) | Наиболее частые клинические признаки |
|
Острый лимфобластный лейкоз |
3--4 |
32--40 |
Бледность, анорексия, утомляемость, лихорадка без видимых причин, персистирующие или рецидивирующие инфекции, петехии, боли в костях |
| Острый миелобластный лейкоз | 0,3--0,4 | 20 (у детей 1 года жизни -- 30% всех случаев лейкозов) | Бледность, анорексия, утомляемость, лихорадка без видимых причин, персистирующие или рецидивирующие инфекции, петехии, боли в костях, гепатоспленомегалия, лимфаденопатия |
| Опухоли нервной системы |
0,2 |
18--22,6 | Персистирующие головные боли (в дебюте), преимущественно и максимально выраженные по утрам; тошнота, неврологические знаки, ухудшение успеваемости, необъяснимые изменения личности, нарушения походки, зрения, отек сосочка зрительного нерва, венозный застой на глазном дне, напряженный родничок, общее беспокойство |
| Лимфома Ходжкина | 0,5--0,8 | 4,6--11,5 | Лимфаденопатия, слабость, объемные образования в грудной и/или брюшной полостях, кашель (часто битональный). Ночные поты, лихорадка -- не более чем в 40% случаях |
| Неходжкинская лимфома | 0,8--0,9 |
7,3 |
Лимфаденопатия, лихорадка, слабость, потливость, кровоточивость, гепатоспленомегалия, тошнота. Рвота, боли в животе, запоры, объемные образования в грудной и/или брюшной полостях. Скорость роста опухолевой массы превосходит таковую при лимфоме Ходжкина |
| Нейробластома | 0,1--0,2 | 7,6 | Объемные образования (брюшная полость, шея), лимфаденопатия, анорексия, слабость, лихорадка, повышение артериального давления, боли в костях, синдром опсо-миоклонуса (редко), периферические параличи, запоры, обструктивная уропатия |
|
Мягкотканные саркомы (прежде всего -- рабдомиосаркома) |
0,6 |
5,7--6,1 |
Пальпируемые объемные образования, сдавление окружающих структур, лимфаденопатия |
| Опухоли почек (прежде всего -- опухоль Вильмса) | 0,8--0,9 | 5,6--7,3 | Объемное образование в брюшной полости, лихорадка, повышение артериального давления, боли в животе, безболевая гематурия, запоры, лихорадка |
|
Герминогенные опухоли |
0,1--0,2 (до 0,6 у подростков) |
3,1 |
Объемные образования в мошонке, в яичниках, преждевременное половое созревание, вагинальные кровотечения, аменорея, кратковременное повышение потенции с последующей импотенцией. Неврологические, респираторные или абдоминальные симптомы (в зависимости от локализации) |
|
Остеосаркома |
0,23 |
2,3 |
Локальные боли в костях, объемные образования, деформация конечности, патологические переломы |
| Саркома Эвинга | 0,21 | 2,1 | Локальные боли в костях, объемные образования (в зависимости от локализации), лихорадка, астения |
| Ретинобластома |
0,21 |
2,1 | Лейкокория, косоглазие, слепота |
| Опухоли печени | 0,1--0,2 (0,4 у детей 1--4 лет) | 1,1 | Увеличение объема живота, пальпируемое образование |
| Гистиоцитоз | 0,03--0,04 | < 0,5 | Боли в костях (могут быть генерализованные), расшатывание и выпадение зубов, упорные экземоподобные поражения кожи, гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, лихорадка, несахарный диабет |
| Рак щитовидной железы | 0,1--0,2 (0,7 у подростков) | 6,1 (у подростков) | Увеличение щитовидной железы (часто асимметричное), локальная лимфаденопатия. Предшествующий узловой зоб |
По нашим данным, медиана срока от первых симптомов (при их ретроспективной оценке) до диагноза лейкоза составляет 12 нед., при солидных опухолях -- до 14 нед., несколько превышая данные литературы: 9 и 11,6 нед. соответственно [7--9].
Первые признаки ЗН могут манифестировать остро (боли в костях после минимальной бытовой травмы) или постепенно, в течение недель -- месяцев (интермиттирующие головные боли при опухолях мозга), системно -- неспецифические (слабость, снижение аппетита) или локально (пальпируемое образование). Набор первых диагностических вмешательств определяется данными анамнеза и физикального обследования (табл. 2, 3).
| Таблица 2. Симптомы и наиболее вероятные злокачественные новообразования | ||
| Симптомы и синдромы | Общая клиническая характеристика | Вероятные злокачественные новообразования |
| Слабость, бледность, общее нездоровье | Сочетание с необъяснимой лихорадкой, рецидивирующими инфекциями, геморрагический синдром (инфильтрация костного мозга бластами), лимфаденопатия | Лейкозы, лимфомы, нейробластома, гистиоцитоз, саркома Эвинга |
| Анорексия, потеря массы тела | Потеря аппетита без видимых причин, выраженная потеря массы тела, бледность, рецидивирующие инфекции, гепатоспленомегалия, лимфаденопатия | Лейкозы, лимфомы, нейробластома, саркома Эвинга, рабдомиосаркома, опухоли брюшной полости |
| Тошнота | Персистирующая, рецидивирующая, утренние головные боли, пальпируемые образования в брюшной полости | Опухоли мозга, нейробластома, нефробластома, гепатобластома, лимфома |
| Лихорадка | Длится более 2 нед., нет видимых причин, снижение массы тела, общая слабость, ночные поты, петехии, боли в костях, лимфаденопатия | Лейкозы, лимфома, нейробластома, гистиоцитоз, саркома Эвинга |
| Рецидивирующие инфекции, необъяснимо торпидные к терапии инфекции | Бледность, потеря массы тела, боли в костях, петехии, лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, объемные образования | Лейкозы, лимфома, нейробластома, рабдомиосаркома, саркома Эвинга |
| Лимфаденопатия локализованная | Персистирующая или прогрессирующая, не реагирующая на антибиотики, сохраняющаяся 4--6 и более недель, размеры лимфатических узлов более 2 см, плотные, сливные, без признаков воспаления, безболезненные, надключичные | Лимфома, рабдомиосаркома |
| Лимфаденопатия локализованная или генерализованная | Лихорадка, ночные поты, потеря массы тела, гепатоспленомегалия | Лимфома, лейкозы, нейробластома |
| Геморрагический синдром | В сочетании с другими признаками инфильтрации костного мозга (бледность, общая слабость, рецидивирующие инфекции) | Лейкозы, лимфомы, саркома Эвинга, нейробластома |
| Кровоточивость десен, гиперплазия десен |
Нет стоматологических проблем, сахарного диабета и других причинных соматических расстройств |
Лейкозы, гистиоцитоз |
| Дерматологические проблемы |
Упорная экзема Подкожные узелки (хлоромы) |
Гистиоцитоз Миелолейкоз |
| Головные боли | Если были ранее -- появление новых, персистирующие, упорные, особенно в затылке, утренние, вызывающие бессонницу, сочетающиеся с рвотой, изменениями на глазном дне и неврологическими знаками, усиливающиеся в положении лежа и при поджатии югулярных вен | Опухоли мозга, нейробластома, лимфома, нейролейкоз |
| Снижение успеваемости в школе, изменения личности и настроения | Нет иных объяснений, быстрое прогрессирование | Опухоли мозга |
| Боли в костях, артралгии, артрит, нарушение походки |
Ночные боли в костях, мешающие спать, длящиеся более 2 нед., локализованные, не отвечающие на нестероидные противовоспалительные препараты, сопутствует местное опухание кости (или сустава), нет признаков ревматоидного или реактивного артрита, нет признаков остеомиелита |
Остеосаркома, саркома Эвинга, лейкозы, нейробластома, гистиоцитоз |
| Боли в спине, кифосколиоз, лордоз, ригидная спина | Остро начавшиеся боли в спине, возраст до 5 лет, нет связи с травмой, ночные боли, не отвечают на нестероидные противовоспалительные препараты, неврологические знаки | Опухоли позвоночника, спинного мозга, нейробластома, лейкозы |
| Объемные образования на туловище, или конечностях, или голове, шее | Любые быстро или недавно возникшие образования, подфасциальные, безболезненные, плотные, диаметром более 2 см, сочетание с регионарной лимфаденопатией | Мягкотканные саркомы |
| Пальпируемые образования в брюшной полости | Любые объемные образования в брюшной полости крайне подозрительны на опухоль (у новорожденных пальпируемое объемное образование в брюшной полости может быть кровоизлиянием в надпочечник), особенно в сочетании с тошнотой, рвотой, болями в животе, запорами, артериальной гипертензией, гематурией | Нейробластома, нефробластома, лимфома, опухоли печени, опухоль яичников |
| Гепатоспленомегалия |
Исключить злокачественное новообразование даже при отсутствии симптомов Опухоль печени (типично для младенцев), лимфома, лейкозы Энурез, задержка мочи Неожиданно возникшие, сочетание с объемными образованиями в брюшной полости, неврологическими знаками |
Нейробластома, опухоли позвоночника и спинного мозга, опухоли органов малого таза |
|
Увеличение в размере мошонки, объемные образования в мошонке |
Остро (быстро) возникшие, правостороннее варикоцеле | Герминогенные опухоли, лейкозы, мягкотканные саркомы, опухоли печени, лимфомы, саркома |
|
Таблица 3. Рекомендации по обследованию ребенка на первом врачебном этапе при подозрении на злокачественное новообразование |
|
| Симптоматика (любое сочетание) | Первоочередные диагностические вмешательства |
| Персистирующая лихорадка, лихорадка неясного генеза, бледность, геморрагический синдром, гематоспленомегалия, лимфаденопатия | Общий анализ крови, показатели свертываемости крови, ЛДГ |
| Лимфаденопатия (диаметр узла более 2 см) длительность более 4-6 нед., не отвечающая на антибиотики, лихорадка (или без лихорадки), ночные поты, потеря массы тела, гепатоспленомегалия, одышка, битональный кашель | Общий анализ крови, ЛДГ, рентгенография грудной клетки, УЗИ лимфоузлов (определить размеры, кровоток, сохранность формы лимфоузла) |
| Неожиданно возникшие головные боли или изменение уже бывших головных болей, персистирующая цефалгия, боли в затылке, анорексия, тошнота, рвота, нарушение сна, заторможенность, изменение личности | Исключить синусит, мигрень, нарушение зрения, головные боли напряженного типа. По результатам обследования у невролога -- нейровизуализация |
| Любые объемные образования в брюшной полости, гепатоспленомегалия, анорексия, ровиа, лихорадка, боли в животе | Ультразвуковое исследование |
| Боли в костях персистирующие, нарушающие сон, не отвечающие на нестероидные противовоспалительные препараты, увеличение конечности в объеме | Рентгенография в 2 проекциях, С-реактивный белок, общий анализ крови |
| Персистирующие боли в позвоночнике (особенно если ребенок младше 5 лет), неврологические знаки | Общий анализ крови, С-реактивный белок, рентгенография позвоночника |
| Любое пальпируемое образование в мягких тканях, безболезненное (особенно при диаметре более 2 см) | Ультразвуковое исследование (с доплерографией), при показаниях -- МРТ |
Многие опухоли гормонально активны и могут симулировать эндокринные заболевания [10, 11]: несахарный диабет, преждевременное половое созревание, задержку полового созревания. Нарушения пубертата могут быть вызваны гормонально активными герминогенными опухолями или внутричерепными опухолями с гипопитуитаризмом (табл. 4)
|
Таблица 4. Эндокринные нарушения и наиболее вероятные злокачественные новообразования |
|
| Эндокринопатии | Наиболее вероятные опухоли |
| Отставание в росте | Герминома, гистиоцитоз, краниофарингиома, супраселлюлярные опухоли гипофиза |
| Несахарный диабет | Герминома, гистиоцитоз, краниофарингиома, супраселлюлярные опухоли гипофиза или гипоталамуса |
| Преждевременное половое созревание | Опухоли центральной нервной системы, надпочечников; герминогенные опухоли, продуцирующие хорионический гонадотропин |
| Задержка полового развития | Опухоли гипофиза |
Ложноотрицательная диагностика опухолей и сосредоточие внимания врачей на иных вероятных заболеваниях могут быть связаны с паранеопластическим синдромом, свойственным многим новообразованиям (табл. 5) и связанным с иммунными и эндокринными сдвигами.
|
Таблица 5. Наиболее вероятные паранеопластические синдромы при злокачественных новообразованиях у детей и подростков |
||
| Паранеоппластические синдромы или симптомы | Манифестация | Наиболее вероятные опухоли |
|
Синдром избыточной секреции катехоламинов |
Приступы потливости, приливы, сердцебиение, повышение артериального давления, экскреция ванилинминдальной кислоты |
Нейробластома |
| Гиперкальциемия | Слабость, полидипсия, полиурия, тошнота, рвота, повышение АД, лабораторные находки | Лейкозы, опухоль Вильмса, феохромоцитома (множественный эндокринный аденоматоз II типа) |
|
Артериальная гипертензия, синдром Кушинга, эритроцитоз, симптоматика болезни Виллебрандта |
Опухоль Вильмса | |
| Упорная водянистая диарея | Гиперсекреция вазоактивного интестинального пептида | Нейробластома |
| Остеопороз | Боли в костях, характерная рентгенологическая картина | Гепатобластома |
|
Ревматические синдромы |
Боли в мышцах, лихорадка, артрит, феномены «часовых стекол и барабанных палочек», эритема кожи | Лейкозы, нейробластома, лимфома, саркома Эвинга, мелкоклеточный рак легкого |
|
Опсо-миоклонус (редкое состояние) |
«Синдром танцующих глаз, танцующих ног» |
Нейробластома |
Успехи современной молекулярной генетики позволили выделить группу состояний, при которой чрезвычайно высока вероятность опухолей у их носителей или опухолей у потомства [12]. К таким генетическим состояниям относятся нейрофиброматоз, болезнь Гиппель -- Линдау, множественная эндокринная дисплазия, ретинобластома, семейный аденоматозный полипоз кишечника, ювенильный полипоз кишечника, синдром Ли -- Фраумени. Риск злокачественных новообразований выше у детей и подростков:
• страдающих некоторыми генетическими синдромами;
• иммунодефицитами;
• с семейными формами рака; сиблинги в близнецовых парах, в которых один из детей страдает злокачественным новообразованием;
• леченных по поводу злокачественных новообразований;
• перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток или солидных органов;
• подвергавшихся ионизированному облучению (табл. 6).
| Таблица 6. Генетические синдромы, ассоциирующиеся со злокачественными новообразованиями | |
| Синдромы | Вероятные злокачественные новообразования |
| Синдромы со сниженной репаративностью ДНК (атаксия-телеангиоэктазия, анемия Фанкони, синдром Блума) | Лейкозы, лимфома, миелодиспластический синдром, опухоль Вильмса, опухоль печени, карциномы желудка, толстой кишки, молочной железы |
| Дени -- Драша синдром (сочетание опухоли Вильмса, врожденной нефропатии, интерсексуальный фенотип), мутация гена-супрессора опухоли Вильмса (WT-1). Возможна полная триада или сочетания опухоли Вильмса и интерсексуального фенотипа | Опухоль Вильмса |
| Синдром Дауна | Лейкозы |
| Семейная ретинобластома | Ретинобластома, остеосаркома |
| Семейный полипоз кишечника | Опухоли кишечника, гепатобластома, медуллобластома |
| Видемана -- Беквита синдром (гемигипертрофия) | Опухоль Вильмса, гепатобластома |
| Синдромы первичного иммунолефицита (особенно тяжелый комбинированный иммунодефицит, Вискотта -- Олдриха синдром) | Лейкозы, неходжкинская лимфома |
|
Ли -- Фраумени синдром (мутация гена TP-53, супрессора опухолей, отвечающего за фактор транскрипции p53) |
У детей в возрасте до 10 лет -- мягкотканные саркомы, опухоли мозга, надпочечников. У подростков -- остеосаркомы |
| Нейрокутанные синдромы (нейрофиброматоз, туберозный склероз, болезнь Гиппель -- Линдау) | Глиомы, опухоли оболочек периферических нервов, нейрофибромы, нейрофибросаркомы, лейкозы, опухоль Вильмса, опухоли мозга |
| Синдром Тернера | Гонадобластомы |
| WAGR-синдром (аниридия, аномалии мочеполового тракта, задержка умственного развития) Потеря части короткого плеча 11 хромосомы | Опухоль Вильмса (более 1/3 носителей WAGR-синдрома) |
| Пигментная ксеродерма, альбинизм | Рак кожи, меланома |
Отдельного обсуждения требует взаимосвязь инфекции и ЗН. 23% всех случаев ЗН в развивающихся странах и 8% в развитых обусловлены инфекцией [13].
Подавление иммунного контроля на фоне ВИЧ-инфекции или у пациентов после трансплантации, хроническое воспаление при персистировании инфекции ведут к резкому возрастанию риска заболевания опухолями. Существует определенная избирательность в связях между инфекцией и характером опухоли. Например, число случаев опухолей неинфекционной природы у ВИЧ-положительных немногим выше, чем у ВИЧ-отрицательных. Но среди ВИЧ-положительных в 37,7 раза чаще встречаются плоскоклеточный рак анального отверстия, лимфома Ходжкина, рак кожи, рак легкого [14]. 75% случаев рака желудка в развивающихся странах и 60% в развитых являются результатом персистенции H. pylori с метаплазией эпителия желудка [15]. Хроническая инфекция вирусами гепатитов В или С через стадию цирроза ведет к раку печени. Инфицирование вирусом папилломы человека или Эпштейна -- Барр завершается переносом в клетки хозяина онкогенов из генома вируса, что и стимулирует онкогенез с развитием в первом случае рака аногенитальной зоны и ротоглотки, а во втором -- лимфом или назофарингеальной карциномы [16].
Helicobacter pylori, рак и лимфома желудка. От 60 до 75% всех случаев рака желудка связаны с H. pylori. Этот же возбудитель ответственен за развитие слизисто-ассоциированной лимфомы кишечника (MALT) [17]. Распространенность H. Pylori-инфекции в России составляет 90% у взрослых и 70% у подростков, причем этническая принадлежность не определяет степень инфицированности [18, 19]. Первая встреча с указанным возбудителем происходит, как правило, в детстве.
Вирусы гепатитов В, С и гепатоцеллюлярный рак. Несмотря на вакцинацию от гепатита В, распространенность хронических гепатитов В и С остается высокой. Хроническая инфекция вирусом гепатита В увеличивает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы в 20 раз.
Вирус Эпштейна -- Барр длительное время считался ответственным за инфекционный мононуклеоз. Этот же вирус ответственен за 20--40% всех случаев лимфомы Ходжкина (лимфогранулематоза), а также за назофарингеальную карциному и лимфому Беркита. Обсуждается связь этого вируса с раком молочной железы [20, 21].
Вирус герпеса 8-го типа, как и вирус Эпштейна -- Барр, относится к γ-герпес-вирусам и считается причиной развития саркомы Капоши, редкого вида опухоли, происходящей из стенок кровеносных сосудов. До эпидемии СПИДа саркома Капоши была известна у стариков и иммунокомпрометированных пациентов.
Вирус папилломы человека ответственен за развитие 100% случаев рака шейки матки, 90% -- анального рака, 40% случаев рака вульвы, влагалища и полового члена, 12% -- орофарингеального, 3% -- полости рта [22].
Список инфекций, способствующих онкогенезу, значительно больше. Известна связь между шистосомиазом и раком желчного пузыря, вирусом HMRV и раком простаты, Mycobacterium ulcerans (язва Бурулли) и плоскоклеточным раком кожи [23].
Заключение. Биология злокачественных новообразований и их структура у детей принципиально отличаются от взрослых. Если у взрослых можно говорить о профилактике некоторых форм рака (например, отказ от курения как профилактика рака легкого), то разговоры о профилактике опухолей у детей и подростков крайне сомнительны. Проводить скрининговые исследования с целью ранней диагностики опухолей у детей абсолютно нецелесообразно. Поэтому так важно знать о первых проявлениях онкологических заболеваний, проонкологических генетических синдромах.
Онкологическая настороженность педиатров должна проявляться прежде всего по отношению к детям, уже леченным по поводу злокачественных новообразований, перенесшим трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток или солидных органов, с первичными и вторичным иммунодефицитами, получавшим цитотоксическую и радиотерапию, с ранее обсуждаемыми генетическими синдромами, матери которых страдали раком молочной железы в возрасте до 25 лет или с наличием родственников первой степени родства, страдавших любыми формами рака в возрасте до 45 лет. Длительная персистенция некоторых инфекционных агентов может привести к инициализации опухолевого роста.
Литература
1. Мень Т.Х., Поляков В.Г., Алиев М. Эпидемиология злокачественных заболеваний у детей в России. Онкопедиатрия, 2014, 1: 7-12.
2. Современные аспекты онкологической помощи детям Российской Федерации. РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. НИИ детской онкологии. vsem-mirom.narod.ru/krizis/bond.ppt.
3. Fragkandrea I, Nixon J, Panagopoulou P. Signs and Symptoms of Childhood Cancer: A Guide for Early Recognition. Am Family Physician, 2013, 88 (3): 185-192.
4. Румянцев А.Г., Самочатова Е.В. (ред.). Гематология/онкология детского возраста. Практическое руководство по детским болезням. М.: ИД МЕДПРАКТИКА-М, 2004, IV.
5. Hartmann J, Lorch A. Solide Tumoren bei jungen Patienten. Onkologie, 2011, 34 (suppl. 5): 12-16.
6. Borchmann P, Gükbuget N, Wulf G, Trümper L. Lymphatische Neoplasien bei jungen Patienten. Onkologie, 2011, 34 (suppl 5): 6-11.
7. Thulesius H, Pola J, Hakansson A. Diagnostic delay in pediatric malignancies -- a population-based study. Acta Oncol, 2000, 39 (7): 873-876.
8. Loh A, Ha C, Chua J et al. Delays in diagnosis of pediatric solid tumors in Singapore. J Pediatr Hematol Oncol, 2009, 31 (10): 734-738.
9. Ahrensberg J, Olesen F, Hansen R et al. Childhood cancer and factors related to prolonget diagnostic intervals: a Danish population based study. BJC, 2013, 108 (6): 1280-1287.
10. Krysiak R, Handzlik-Orlik G, Okopien B. Endocrine symptoms as the initial manifestation of Wilson's disease. Yale J Biol Med, 2012, 85 (2): 249-254.
11. Ferri F. Ferri's Clinical adviser. Philadelphia, Mosby, 2015, 885-886 e1.
12. Lindor N, McMarter M, Lindor C, Green M. Concise handbook of familiar cancer suscepitibility syndromes. 2-nd Ed. J. Nat. Cancer Inst. Monographs, 2008, (38): 1-93.
13. World Cancer Report. http://www.who.int/mediacentre/news/releases/2003/pr27/en/.
14. Silverberg M, Chao C, Leyden W et al. ВИЧ-инфекция и риск развития злокачественных новообразований с установленной инфекционной этиологией и без таковой. AIDS (русское издание), 2009, 2 (4): 314-322.
15. Parkin D. The global health burden of infection-associated cancers in the year 2002. Int. J. Cancer, 2006, (118): 3030-3044.
16. Siegenthaler W. (Hrsg.) Differentialdiagnose innerer Krankheiten. -- 18. neubearbeitete Auflage. -- Stuttgart: Georg Thieme Verlag, 1999.
17. Frazer I, Lowy D, Schiller J. Prevention of cancer through immunization: prospects and challenges for the 21st century. Eur J Immun, 2007, (37): Suppl. 1: 148-155.
18. Вавилова А.М., Ильина Н.А., Нечаева И.А. Распространенность Helicobacter pylori-инфекции у подростков и возможности повышения эффективности ее лечения. Вопр. cовр. пед., 2007, (5): 53-56.
19. Цуканов В.В., Хоменко О.В., Рисавичева О.С. и соавт. Распространённость Helicobacter pylori и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у монголоидов и европеоидов Восточной Сибири. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии, 2009, (3): 38-41.
20. Cickusic E, Mustedanagic-Mujanovic C, Jljazovic E et al. Association of Hodgkin lymphoma with Epstein-Barr virus infection. Bosn. J. Basic Med Sc, 2007, (7): 58-65.
21. Glaser S, Hsu J, Gully M. Epstein-Barr virus infection and breast cancer: state of evidence for viral carcinogenesis. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention, 2004, (13): 688-697.
22. Cervical cancer, human papillomavirus (HPV) and HPV vaccines. WHO, Geneva. WHO/RHR/0814, 2007
23. Frimpong-Boateng K. Infectious Disease and Cancer in Africa. A medical and Demographical Reality. Global Health Mol Med. Hannover, 2010: 1-12. http://www.ourcommonfuture.de/fileadmin/user_upload/dateien/Reden/Frimbong_Boateng.pdf.
Источник: Медицинский совет, № 1, 2015
