Онкология легких (монография, главы 1-5)

Игорь Викторович Кузьмин, д.м.н., oncodom@yandex.ru (1999г.)

В монографии дается представление о широком спектре онкологических заболеваний легкого и наиболее надежных методиках подтверждения диагноза. Книга создана при поддержке специалистов Московской онкологической больницы № 62 и Российского Научного Центра Рентгенорадиологии. Опыт автора составил 5772 наблюдения первичных заболеваний легких, в том числе 3233 (56%) онкологических и опухолевидных поражений. Значителен опыт учреждений в дифференциальной диагностике необычных процессов в легочной ткани и редких новообразований (карциноиды, опухоли бронхиальных желез, неэпителиальные опухоли, мезотелиомы и др.) - 876 наблюдений.

В 1-й главе рассматриваются основные критерии гистологических классификаций и общие принципы морфологической диагностики. Проведен критический анализ проблем цитологической классификации, клинического и прогностического значения гетерогенности злокачественных новообразований легкого. Наглядна сравнительная таблица гистогенетической и ВОЗовской классификаций.

Во 2-й главе достаточно подробно разбирается опухоли из бронхиального эпителия, их гистогенетические источники, клеточный состав эпителиальной выстилки бронхов, Представлены современные данные о доброкачественных эпителиальных образованиях, гиперплазии, метаплазии, атипии, carcinoma in situ. Рассмотрены клеточные критерии различных фаз развития рака легкого, их гистологические характеристики, клинико-морфологические параллели. Особое внимание уделено ультраструктурной и иммуногистохимической дифференциальной диагностике мелкоклеточного рака, выделены особенности бронхиолоальвеолярного, лимфоэпителиоидного рака.

В 3-й главе описаны основные опухоли, возникающие из бронхиальных желез. Достаточно большое внимание уделено цистаденоме, ацинозноклеточной опухоли, онкоцитарной аденоме и опухоли Уортина. Перечислены основные принципы дифференциальной диагностики этой редкой патологии.

В отдельную небольшую 4-ю главу выделена информация о карциноидах. Подчеркивается их гетерогенность и необходимость выделения атипичных форм. На эти необычные опухоли обращается наиболее пристальное внимание. Дано и более подробное их описание, как на светооптическом, так и на ультраструктурном уровне. Конкретизированы и особенности биохимической патологии.

5-я глава посвящена мезотелиомам плевры. Большое практическое значение имеет классификация диффузного поражения по стадиям. Подчеркивается значение тканевых онкомаркеров в иммуногистохимической дифференциальной диагностике первичных поражений плевры.

Не эпителиальные опухоли рассмотрены в 6-й главе. Приведены структурные особенности относительно редких поражений соединительной и жировой ткани, хряща, миогенных элементов, сосудистых новообразований. Описана саркома Капоши и саркомы легочных сосудов, опухоли нейроэпидермального происхождения. Отдельный раздел посвящен необычным опухолям (зернистоклеточная миобластома, меланома, карциносаркома, бластома, опухоль Уортина, опухоль Аскина).

В 7-й главе описаны лимфопролиферативные поражения легкого (лимфомы, псевдолимфомы, плазмоцитома, гистиоцитоз Х, лимфоидный гранулематоз и др.). Метод лечения этих новообразований основывается на надежной ранней диагностике злокачественных лимфом, точной иммуногистохимической классификации гистологических вариантов и использовании современных цитостатиков и модификаторов биологической чувствительности опухоли.

В 8-й главе описаны необычные дизэмбриогенетические образования и опухолевидные процессы, включая эндометриоз, остеохондропластическую трахеобронхопатия, первичную хорионкарцинома, склерозирующую гемангиому, плазмоклеточные гранулемы. В заключении авторы предостерегают от ошибок в диагностике в связи с недостаточной информированностью с разнообразной онкологической патологией легкого. Стандартные классификации должны служить только основой для творческого подхода к использованию дополнительных методов типирования тканей.

Список литературы содержит 63 отечественных источника и 310 иноязычных. Книга предназначена для патологоанатомов, пульмонологов, онкологов, фтизиатров и хирургов.

Предисловие

Гистологическая классификация ВОЗ онкологических заболеваний легких принята во всем мире, однако в атрибуции крайне гетерогенных новообразований далеко еще не изжит значительный субъективизм. Многие относительно редкие подтипы рака легкого (мезотелиомы, неэпителиальных поражений, лимфом, гамартом) пока еще остаются мало известными морфологам, хирургам и онкологам. Сведения об этой патологии разбросаны по многочисленным периодическим изданиям. Обобщающей монографии по нетипичной онкоморфологии в нашей стране нет. Успехи электронной микроскопии, иммуноморфологии, появление целого раздела науки о тканевых маркерах требуют дополнительного рассмотрения и широких обобщений.

За рубежом широко известна капитальная монография в двух томах: H.Spencer "Patology of the Lung". Она выдержала уже 4 издания (последнее в 1985 г.). Онкологии посвящен целиком второй том. Российским специалистам эта книга малодоступна, особенно в современных условиях. Да и морфологические технологии за последние годы существенно продвинулись вперед.

Монография "Oнкоморфология легких" посвящена исключительно актуальной проблеме дифференциальной диагностики злокачественных новообразований легкого и многогранной группе псевдоопухолевых очаговых и диффузных поражений дыхательных путей на всех уровнях ниже бифуркации трахеи. Обобщены разрозненные данные литературы и представлен собственный опыт редких и казуистических наблюдений онкологической и пограничной патологии. Рассмотрены различные аспекты таких поражений с кратким анализом заболеваемости, особенностей симптоматики, факторов прогноза и оптимальных методов лечения. Энциклопедичность содержания и построение по типу справочника сделают монографию хорошим помощником врача любой специальности, особенно патоморфолога, онколога и хирурга.

Глава 1. Основные критерии гистологической классифкации новообразований легкого

Форма роста рака легкого, склонность к метастазированию, скорость распространения на соседние ткани и другие биологические особенности опухоли в значительной мере коррелируют с ее гистологической структурой. От прочих онкологических поражений рак легкого отличается чрезвычайным разнообразием гистологических вариантов. Даже в опухолях с относительно однотипной микроскопической картиной в первичном очаге и метастазах встречаются участки, представленные иным типом клеток , иной гистоархитектоникой. Обычно удается определить преобладающий тип клеток и структур опухоли, достоверно свидетельствующих о гистогенезе. Значительные успехи в этом направлении связаны с широким внедрением электронной микроскопии и иммуноморфологических методов исследования в биопсийную практику. Тем не менее в ряде случаев не удается точно определить гистогенетическую принадлежность опухоли, что связано с субъективным фактором в выборе критериев диагностики и квалификацией патологоанатомов.

В современных онкологических учреждениях, а тем более в научно-исследовательских институтах, морфологам для достижения этой цели приходится проявлять не только принципиальность и тщательность при последовательном изучении биопсийных и операционных препаратов, но и подробно описывать происходящие в опухоли процессы, фоновые изменения, связанные с возникновением и ростом злокачественных клеток, а также оценивать гистогенетическую сущность заболевания в соответствии с постоянно меняющимися взглядами и установками. Важную роль в этом плане играет также биологическая индивидуальность опухоли и организма (анамнез, клиническая картина, особенности примененных методов получения биопсийного и операционного материала).

Исторически в основу многочисленных гистологических классификаций положены общеонкологические принципы: направление дифференцировки клеток (эпидермоидная, железистоподобная) и особенности гистоархитектоники опухоли. Отсутствие характерного рисунка строения и высокая частота митозов указывают на склонность опухоли к быстрому и агрессивному росту, высокую вероятность раннего метастазирования.

Различают три основных типа рака легкого: плоскоклеточный, железистый и недифференцированный, в частности, анапластический рак. В 1962 году L.Watson и J.W.Berg выделили особо злокачественную форму недифференцированного рака - мелкоклеточный, включающий три подтипа: овсяноклеточный рак, рак из клеток промежуточного типа, комбинированный овсяноклеточный рак. Мелкоклеточный рак отличается бурным ростом, ранним и обширным метастазированием. Средняя продолжительность жизни больных мелкоклеточным раком легкого не превышает 4 месяцев. В связи с этим в 80-х годах в работах, посвященных раку легкого, было принято делить его на два принципиально различных гистологических типа: мелкоклеточный и немелкоклеточный. Этот принцип положен в основу классификации, используется при планировании последовательности применяемых методов диагностики и лечения, а также оценке их отдаленных результатов.

Первые попытки создания морфологической классификации рака легкого предприняты еще в Х1Х веке. А.Альфонский (1852) макроскопически различал медуллярную и коллоидную формы. Основы гистологической классификации заложил в 1867 г. N.Waldeyer, а в России - ГВ.Шор (1903). С самого начала за рубежом наибольшую известность приобрели наиболее полные и удобные систематизации микроскопической картины, предложенные А.Маrсhesani в 1924 году, а затем Л.Крейбергом (1967). Они послужили фундаментом современных классификаций ВОЗ (1981) с усовершенствованиями, внесенными морфологическим комитетом Группы по изучению рака легкого Национального онкологического института США (C.F.Мountain, 1987).

Предложенные морфологические критерии позволяют максимально преодолеть субъективный фактор при определении типа и подтипа опухоли, свести к минимуму количество ошибок в оценке биопсийного материала. Гистологическая номенклатура включает также определение степени дифференцировки, то есть зрелости клеток и упорядоченности основных структур опухоли. Степень дифференцировки в пределах одного подтипа определяют для систематизации данных о лекарственной чувствительности, для планирования последующего наблюдения и прогнозирования рецидивов.

По современным представлениям, к злокачественным новообразованиям бронхо-легочной системы стали относить также опухоли из нейроэндокринных клеток и элементов бронхиальных желез. До 1980-х годов их выделяли в особую группу и называли аденомами. Встречались эти опухоли редко, а их диагностика и лечение существенной проблемы не составляли.

Считалось, что эти "доброкачественные" образования развиваются чрезвычайно медленно, но возможны локальный инфильтрирующий рост и даже метастазирование. Впоследствии, установка на доброкачественность вошла в противоречие с клиническим опытом. Термин "аденома" не способствовал настороженности клиницистов и вызывал затруднения при выборе объема радикального лечения. За последние годы в изучении гистогенеза этих новообразований достигнуты значительные успехи благодаря широкому использованию электронной микроскопии и иммуноморфологических методов.

В итоге, в современной гистологической классификации бывшие "аденомы" справедливо относят к злокачественным эпителиальным опухолям, но выделяют в особую группу поражений с относительно низкой степенью злокачественности и более благоприятным прогнозом по сравнению с классическими формами рака. Карциноидные опухоли в соответствии с особенностями гистогенеза и клинического течения в современных классификациях составляют отдельную группу, а цилиндрому и мукоэпидермоидную опухоль, в связи с их большей злокачественностью по сравнению с другими новообразованиями бронхиальных желез, стали называть аденокистозным и мукоэпидермоидным раком.

Однако термин "аденома" не исчез из лексикона пульмонологов. Им стали обозначать истинно доброкачественные эпителиальные опухоли бронхов с характерной гистологической структурой - мономорфную и полиморфную (смешанная опухоль) аденомы. Эти изменения в номенклатуре имеют принципиальный характер, и не следует путать часто встречающиеся в литературе 60<196>70-х годов понятия "аденома карциноидного типа", "цилиндрома" с действительно доброкачественными аденомами, включенными в последнее издание гистологической классификации опухолей легких ВОЗ.

1.1. ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ГИСТОЛОГИЧЕСКОЙ ДИАГНОСТИКИ И ОНКОПУЛЬМОНОЛОГИЧЕСКАЯ НОМЕНКЛАТУРА

Первая попытка классификации рака легкого относится к 1924 г., когда А.Маrchesani разделил злокачественные эпителиальные опухоли легкого на 4 основные группы: плоскоклеточный рак, аденокарцинома, мелкоклеточный недифференцированный рак, крупноклеточный недифференцированный рак. В дальнейшем это было использовано в гистологической классификации ВОЗ (первое издание, 1967), где приведена расширенная трактовка 4 основных типов рака легкого с выделением большого количества вариантов, различать которые в практической работе оказалось весьма затруднительно.

Особые трудности возникли с применением этой классификации при оценке материалов, получаемых при различных диагностических процедурах (бронхобиопсии, игловой биопсии и т.д.). Исходя из этих фактов, в последней гистологической классификации опухолей легких (ВОЗ, второе издание, 1981) предпринята попытка адаптировать ее в большей степени для нужд практической диагностики.

Гистологическая классификация опухолей лекгих (ВОЗ,1981):

Эпителиальные опухоли

Доброкачественные
1. Папиллома
  1. плоскоклеточная папиллома
  2. "переходноклеточная" папиллома
2. Аденома
  1. Плеоморфная аденома ("смешанная" опухоль)
  2. Мономорфная аденома
  3. Другие типы
Дисплазия
1. Pak in situ
ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ
1. Плоскоклеточный (эпидермоидный) рак
  1. веретеноклеточный (плоскоклеточный) рак
2. Мелкоклеточный рак
  1. овсяноклеточный рак
  2. рак из клеток промежуточного типа
  3. комбинированный овсяноклеточный рак
3. Аденокарцинома
  1. ацинарная аденокарцинома
  2. папиллярная аденокарцинома
  3. бронхиолоальвеолярный рак
  4. солидный рак с образованием слизи
4. Крупноклеточный рак
  1. гигантоклеточный рак
  2. светлоклеточный рак
5. Железисто-плоскоклеточный рак
6. Карциноидная опухоль
7. Рак бронхиальных желез
  1. аденокистозный рак
  2. мукоэпидермоидный рак
  3. другие типы
8. Другие опухоли

В данной классификации представлено меньшее количество вариантов недифференцированного рака легкого, а варианты дифференцированных типов выделены с учетом сходства их клинического течения и прогноза. Следует отметить, что если определение принадлежности опухоли к одной из 4 основных групп при выраженности главных присущих каждой из них признаков не представляет трудности, то при оценке вариантов строения и степени дифференцировки возможны существенные разногласия.

R. Yesner и соавт. (1982), изучая эффективность распознавания подгрупп главных типов рака легкого, выяснили, что мнение трех гистологов, исследовавших один и тот же материал, сошлись лишь в 38% случаев. Однако, выделение основных типов и их вариантов в известной степени соответствует клиническому течению, а также чувствительности к специфической терапии. Поэтому диагностика в соответствии с классификацией имеет важное значение для клинической практики. Например, при одних и тех же условиях (наличие метастазов в лимфатических узлах) плоскоклеточный ороговевающий рак имеет отчетливо лучший прогноз после радикального лечения, чем аденокарцинома или крупноклеточный рак.

С другой стороны, следует признать, что на практике при оценке типа, варианта строения и дифференцировки опухоли в случае, когда морфолог располагает только гистологическим методом исследования, нередко приходится сталкиваться со значительными трудностями. Так, общепринято при определении степени дифференцировки плоскоклеточного рака пользоваться следующими критериями: выраженность процессов ороговения в опухоли, наличие межклеточных мостиков, а также наличие стратификации. Характеристика степеней дифференцировки плоскоклеточного рака легкого и в последней гистологической классификации опухолей легких (ВОЗ,1981) изложена нечетко.

В связи с этим, D. Lamb (1984) рекомендует следующие количественные критерии для определения степени дифференцировки плоскоклеточного рака легкого, основанные на выраженности процессов ороговения. Высокодифференцированный рак - выраженная кератинизация (свыше 50% участков опухоли),умеренно дифференцированный рак - менее выраженное ороговение (не более 1/3 участков опухоли), низкодифференцированный рак - только единичные роговые жемчужины или единичные клетки с ороговением, или различимые клеточные мостики. Однако, это не согласуется с общепринятыми принципами классификации опухолей других органов, согласно которым тип новообразования должен кодироваться по наиболее дифференцированному участку с указанием определения, характеризующего степень дифференцировки наименее зрелых участков.

Выделение веретеноклеточного (плоскоклеточного) рака в последнем издании гистологической классификации опухолей легких (ВОЗ, 1981) имеет большое практическое значение, так как этот вариант имитирует злокачественные неэпителиальные опухоли. Задача облегчается в тех случаях, когда веретеноклеточный компонент соседствует с полигональноклеточным, типичным для плоскоклеточного рака. Сходное строение имеет и карциносаркома, поэтому уточнение диагноза в каждом случае с помощью дополнительных методов исследования (гистохимия, электронная микроскопия) может иметь существенное значение.

Группа мелкоклеточного рака представлена в гистологической классификации опухолей легких (ВОЗ, 1981) тремя вариантами: овсяноклеточным раком, раком из клеток промежуточного типа и комбинированным овсяноклеточным раком. Выделение этих вариантов мелкоклеточного рака важно для клинической практики при определении прогноза. Известно, что выживаемость, даже без лечения, выше при классической форме мелкоклеточного рака - овсяноклеточном раке.

Особые трудности при распознавании вариантов мелкоклеточного рака возникают, как правило, при исследовании биоптатов, полученных при бронхоскопии. Так, по данным W. МсNее и соавт. (1983), два гистолога не смогли диагностировать по бронхобиоптатам мелкоклеточный рак в одной трети случаев. В то время, как по операционному материалу точная диагностика имела место в 90% случаев. Наилучшие результаты получены при диагностике овсяноклеточного рака (точность 94%).

В то же время, диагностика морфологических вариантов разными гистологами существенно различается. Совпадение результатов отмечалось в 38% в соответствии с классификацией ВОЗ,1967 и в 54% в соответствии с классификацией ВОЗ,1981. Исходя из этих фактов, можно прийти в выводу, что опытные гистологи используют свои индивидуальные критерии для выделения подтипов мелкоклеточного рака, что в дальнейшем экстраполируется на оценку клинического статуса и прогноза. По мнению D. Lamb (1984), это связано с тем, что основные принципы распознавания подтипов опухоли, положенные в основу классификации ВОЗ (1981), являются не вполне определенными. Общепризнанно, что остается еще мало изученной группа новообразований, которые нельзя достоверно отнести к мелкоклеточному раку (из клеток промежуточного типа) или крупноклеточному недифференцированному раку.

R.T.Vollmer (1982), измерив клетки и диаметр ядер мелкоклеточных и крупноклеточных недифференцированных форм рака, выявил, что резких отличий между размерами клеток и ядер в этих группах не существует. Нарастание этих размеров происходит постепенно и между крайними вариантами данных двух групп имеется целый ряд опухолей, которые невозможно достоверно отнести к мелкоклеточному или крупноклеточному раку. Таким образом, определение размеров клеток не имеет решающего значения для определения варианта недифференцированного рака. На практике чаще приходится ориентироваться на общее строение опухоли (наличие розеток и т.д.).

Разделение аденокарцином на 4 типа имеет условный характер, так как варианты строения (ацинарный, папиллярный, бронхиолоальвеолярный и солидный) являются, по сути дела, типами роста опухоли, нередко обнаруживаемыми в различных ее участках. Тем не менее, при решении вопросов о степени дифференцировки приходится учитывать особенности типов роста этих опухолей. Так, для аденокарцином с признаками ацинарного строения снижение степени дифференцировки сопряжено с уменьшением количества ацинарных структур и выраженной тенденцией к формированию солидных полей.

D. Lamb (1984) предлагает к высокодифференцированным опухолям относить те аденокарциномы, в которых четко выявляется преобладание ацинарных или криброзных структур. Умеренно дифференцированная аденокарцинома содержит такие структуры менее, чем в 50% полей зрения с большим увеличением. Низкодифференцированные опухоли имеют незначительное количество железистых структур (менее 10% полей зрения с большим увеличением). Определение степени дифференцировки аденокарцином с папиллярным и бронхиолоальвеолярным типами роста не имеет в настоящее время достаточно объективных критериев.

Крупноклеточный рак представляет собой группу малодифференцированных подтипов рака, которые с учетом современных диагностических возможностей, по-видимому, следует исключить из классификации как самостоятельную нозологическую форму. Еще K.Lindberg (1935) и А.А.Абрикосов (1947) отмечали признаки железистой или плоскоклеточной дифференцировки в крупноклеточном раке. Между различными опухолями этой группы имеются и различия в клиническом течении.

Крупноклеточный рак с признаками плоскоклеточной дифференцировки (стратификацией) имеет лучший прогноз после хирургического лечения, чем другие подтипы крупноклеточного рака. Особые трудности представляет диагностика крупноклеточного рака по материалу эндоскопической биопсии. M. T. Chuang и соавт. (1984), сравнивая результаты дооперационной и послеоперационной диагностики, установили, что только в 3 случаях из 24 гистологический диагноз крупноклеточного рака подтвердился после операции.

Железисто-плоскоклеточный (аденосквамозный) рак представляет небольшую группу новообразований. Если при гистологическом исследовании всех случаев плоскоклеточного рака легкого применять дополнительную окраску на слизь, то около 5% новообразований имеют признаки слизистой секреторной активности. Такие случаи следует отличать от мукоэпидермоидного рака, который встречается крайне редко и имеет специфические особенности строения.

В классификациях ВОЗ 1967 и 1981 гг. нейроэндокринные поражения легкого объединены под термином "карциноидные опухоли". При этом в классификации ВОЗ 1981 г. зафиксировано существование морфологически злокачественного карциноида (атипичный карциноид). Если диагноз классического карциноида не представляет трудности, то критерии диагностики атипичного карциноида весьма расплывчаты.

При ретроспективном пересмотре гистологических препаратов D.Maloney и соавт. (1983) 11 из 850 опухолей легких отнесли к атипичным карциноидам. Ранее эти новообразования были расценены как недифференцированный крупноклеточный или мелкоклеточный рак. Эти опухоли могут напоминать карциноиды, так как клетки их имеют округлые ядра и ацидофильную мелкозернистую цитоплазму, но размеры клеток более крупные, при этом отмечается также более выраженный полиморфизм и наличие митозов. В строении атипичных карциноидов также могут отмечаться характерные черты: розетки, периваскулярные структуры и т.д.

В случаях, когда отсутствуют типичные гистологические черты карциноида, опухоли могут иметь сходство с мелкоклеточным раком из клеток промежуточного типа. В то же время, клиническое течение атипичного карциноида существенно отличается от течения мелкоклеточного рака. Так, по данным D. Maloney и соавт. (1983), 5 из 11 больных с атипичным карциноидом прожили более 5 лет после хирургического лечения, а остальные, признанные неоперабельными, прожили 5 лет после лучевой терапии по радикальной программе.

Опухоли бронхиальных желез в классификации ВОЗ 1981 г. разделены на две группы, одну из которых относят к доброкачественным новообразованиям, а другая обозначается как рак бронхиальных желез. При этом новая терминология более точно отражает клиническое течение этих типов опухоли. Термин "цилиндрома" изменен на термин "аденокистозный рак", а "мукоэпидермоидная опухоль" на "мукоэпидермоидный рак".

Следует подчеркнуть, что эта группа новообразований является наиболее сложной для дифференциальной диагностики по материалам бронхобиопсии в связи с неоднородностью строения в различных участках одной опухоли. На наш взгляд, это обстоятельство и является причиной нередких расхождений между результатами анализа дооперационных биоптатов и послеоперационного морфологического исследования в определении нозологической формы новообразования. Исходя из этого, следует полагать, что именно репрезентативность, а также количество диагностического материала, полученного из различных участков новообразования для гистологического и цитологического исследований, является решающим фактором, влияющим на результаты дооперационной диагностики.

Особая актуальность этой проблемы становится очевидной при определении характера объемного процесса, рентгенологически оцениваемого как рак, когда материал биопсии бывает представлен картиной воспалительных или деструктивных изменений. Действительно, если для заключения "рак" бывает достаточно единичной группы клеток, полученных при бронхоскопии, игловой биопсии или в мокроте, то для исключения рака требуется исследование всего новообразования с применением различных дополнительных методов, так как в опухоли участки рака нередко сочетаются с участками воспаления и десмопластических реакций.

В этой ситуации велика роль забора материала для исследования. При этом решающее значение для гистолога имеют два обстоятельства: количество и качество биоптата, а также возможность получения материала для исследования из различных участков новообразования. В связи с этим, особенно результативной является возможность использования различных методик: трансбронхиальная биопсия, браш-биопсия, катетеризация бронхов и игловая биопсия. Это позволяет избежать ошибок, связанных с изучением только периферической зоны патологического процесса и резко увеличивает вероятность положительного ответа.

По данным G. Buirsky и соавт. (1981), при диагностике оптически видимых поражений проксимальных отделов бронхов использование биопсии и браш-биопсии давало соответственно 67 и 65%, а комбинация этих двух методов - 80% положительных результатов. Сочетание этих же двух методов с пункцией тонкой иглой через бронхофиброскоп увеличивало количество положительных результатов до 92%.

В процессе исследования биоптатов и хирургических препаратов особенно необходимо тесное сотрудничество патологоанатома с рентгенологом и хирургом. При микроскопической оценке операционного материала необходимо точное описание границ поражения и всех анатомических структур, на которые распространяется опухоль.

При игловой биопсии полученный участок ткани обычно не превышает 3 мм в диаметре. Обработку материала проводят с учетом необходимости подготовки дополнительных препаратов для гистологического исследования и специальных окрасок, а в некоторых случаях для бактериологического исследования. Кроме того, экономно распределяя материал, всегда стараются оставить резервный участок ткани, если это возможно.

Макроскопическое изучение препарата проводится с использованием лупы. Участки для гистологического исследования тщательно выбирают и фиксируют в протоколе. Особое внимание уделяют цвету, демаркационным линиям, маркировке, размерам очага поражения, отношению к бронхиальному дереву и сосудам. Иногда для выбора зоны исследования полезно изучить препарат по пробным замороженным срезам.

Режущий инструмент должен быть в идеальном состоянии, чтобы избежать артефактов на препаратах. После частичных резекций легкого в идеале препарат расправляют путем введения в просвет бронха формалина через катетер под давлением 25-30 мм водного столба. В нерасправившиеся участки вводят катетер меньшего диаметра. Препарат оставляют в формалине на 24 часа. Улучшенный вариант фиксации раздутого участка пораженного легкого и наиболее рациональные правила обработки морфологических препаратов предложили A.Gibbs (1990), K.Satoh и соавт.(1993).

При описании опухоли необходимо указать, из какого бронха она исходит, в каком сегменте располагается, расстояние между краем очага поражения и линией резекции бронха и легочной ткани, наименьшее расстояние до плевры, фоновые изменения (эмфизема, фиброз, ателектазы и др.). Обращают внимание на размеры, консистенцию, цвет и вид на разрезе лимфатических узлов.

Иммуногистохимическое исследование существенно расширяет возможности гистологической диагностики. Появляется возможность визуализации различных вне- и внутриклеточных маркеров, которые не определяются при обычном исследовании. Метод несложен и может применяться пpи обследовании всех больных без отбора. Внутриклеточные и мембранные антигены указывают на направление дифференцировки клеток опухоли. Часто удается определить интенсивность пролиферации. Такими маркерами являются промежуточные филаменты, биогенные амины, пептидные гормоны, ферменты, эпителиальные антигены, функциональные белки. Во время иммуногистохимического исследования учитывают чувствительность и специфичность тестов на тканевые маркеры. В настоящее время широко используют хромогранин А, нейронспецифическую енолазу, креатининкиназу ВВ, ароматическую кислую декарбоксилазу 145-kDa, мембранный антиген, апопротеины сурфактанта, моноклональные антитела для выявления элементов из клеток Клара, лактоферритин (выявление аденокарциномы бронхиальных желез и мукоэпидермоидного рака), актин, тубулин и др. Для оценки степени злокачественности и ростовых характеристик используют иммуногистохимические окраски на онкофетальные антигены, моноклональные антитела Ki-67, а также ростовые факторы (онкогены, рецепторы трансферина). В некоторых случаях помогает использование проточной цитометрии для оценки плоидности ДНК. Этот показатель может более точно указывать на прогноз, чем стадия и гистологический тип опухоли.

1.2. ОСОБЕННОСТИ ЦИТОЛОГИЧЕСКОЙ ДИАГНОСТИКИ И ПРОБЛЕМЫ КЛАССИФИКАЦИИ

В ряде случаев по объективным и субъективным причинам использование инвазивных методик для определения характера патологического процесса не представляется возможным. В этой ситуации диагностический приоритет целиком принадлежит эксфолиативной цитологии. К таким случаям относятся: рентгенологически и эндоскопически скрытый рак легкого; тяжелое состояние больного, не позволяющее использовать инвазивные методики; отсутствие соответствующего оборудования и навыков у персонала. Использование рутинных методов анализа мокроты у больных с различными стадиями и локализациями рака легкого позволяет получить положительные результаты у 70-80% больных. При этом отмечается отчетливая корреляция между числом положительных результатов и числом исследованных порций мокроты. Так, по данным L.G.Koss и соавт. (1964), среди больных с положительными результатами исследования мокроты, увеличение количества анализов с одного до пяти позволяло увеличить количество положительных результатов с 60,7% при однократном исследовании до 89% при исследовании трех порций и до 96% после пяти исследований.

В последние годы широко используются методы исследования концентрированной мокроты, среди которых наибольшее распространение получил способ концентрации злокачественных или атипичных клеток в мокроте, предварительно фиксированной в 50% этиловом спирте на 2% полиэтиленгликоле М1500-1600 (G. Saccomano и соавт., 1963). Использование методов концентрации клеток в мокроте позволяет достичь значительно большего числа положительных результатов у больных с небольшими новообразованиями. Сопоставив результаты диагностики с размерами опухоли, ее локализацией и гистологической формой, E. Risse и соавт. (1987) показали, что при размерах опухоли менее 24 мм рак можно диагностировать у 50%, более 24 мм у 84% всех больных при исследовании 5 порций мокроты. Центральный рак диагностирован в 100%, а периферический в 85% наблюдений. Плоскоклеточный рак диагностируется успешнее, чем неплоскоклеточный: соответственно 100 и 74% положительных результатов.

Отчасти значительные различия в чувствительности диагностических методов объясняются тем, что в большинстве случаев плоскоклеточный рак развивается в крупных бронхах. С применением метода концентрации клеток в мокроте достигнуты заметные успехи в диагностике раннего рака легкого, когда рентгенологическое и даже бронхоскопическое обследование малоэффективно. Изучена также динамика предшествующих раку метапластических изменений бронхиального эпителия, что позволяет формировать группы повышенного риска. В то же время Truong и соавт. (1985) не отмечают высокой информативности таких исследований мокроты и указывают, что средняя чувствительность различных методов цитологической диагностики следующая: мокрота - 60%, бронхиальные смывы - 66%, браш-биопсии - 77%. Следует признать, что чувствительность цитологической диагностики при бронхоскопическом исследовании можно существенно повысить путем соответствующей организации диагностического процесса. При прицельной катетеризации бронхов с рентгенотелевизионным контролем и экспресс-цитологическим контролем удается достичь 88,8% положительных результатов у больных с периферическим раком легкого (Ф.А.Астраханцев и Т.И.Нечаева, 1972). При этом оказалась возможной оценка не только локального статуса, но и состояния окружающих опухоль тканей, так называемой сопутствующей клеточной реакции. Важно отметить, что у больных периферическим раком легкого чувствительность цитологической диагностики повышается при постбронхоскопических исследованиях нескольких порций мокроты.

Высокой эффективностью (до 96,5% положительных результатов) характеризуется также метод чрескожной биопсии, выполняемый под рентгенотелевизионным и экспресс-цитологическим контролем (Ф.А.Астраханцев и соавт., 1986).

Развитие методов инвазивной диагностики поставило перед цитологами более сложные задачи, однако и до настоящего времени дифференциальная цитологическая диагностика опухолевых поражений легких представляет серьезную проблему. По-видимому, полное использование гистологической классификации при определении типа и подтипа опухоли с помощью гистологических критериев невозможно. Длительное время большинство цитологов ориентировалось на простую трактовку опухолевых типов и критериев их диагностики в соответствии с классификацией, предложенной L.Koss (1961):

Цитологическая классификация новообразований легкого:

Плоскоклеточный рак
1. Высокодифференцированный эпидермоидный или плоскоклеточный рак
2. Низкодифференцированный эпидермоидный рак - крупноклеточный вариант
3. Низкодифференцированный эпидермоидный рак - мелкоклеточный вариант или овсяноклеточный
Аденокарцинома
1. Терминальная бронхиолярная аденокарцинома (включая так называемый легочный аденоматоз и альвеолярноклеточный рак)
2. Первичная аденокарцинома "центрального" происхождения (включая рак, возникающий из слизистых желез)
Мукоэпидермоидный рак "Аденома" бронха
1. Опухоли, сходные с новообразованиями слюнных желез
2. Карциноидный тип

В дальнейшем был предпринят ряд попыток максимально приблизить цитологические классификации к гистологическим классификациям новообразований ВОЗ. В цитологическом варианте (1977 г.) предложены следующие рубрикации:

Доброкачественные опухоли
1. Плоскоклеточная метаплазия
Атипичная плоскоклеточная метаплазия (дисплазия и рак in situ)
1. Атипичная плоскоклеточная анаплазия
  1. слабая
  2. умеренная
  3. выраженная
2. Рак in situ
Злокачественные опухоли
1. Плоскоклеточный рак
2. Мелкоклеточный рак
3. Аденокарцинома
  1. бронхогенная
  2. бронхиолоальвеолярная
4. Крупноклеточный рак
Вторичные опухоли
Неклассифицируемые опухоли
Смешанные опухоли

На наш взгляд, эта классификация в значительной степени адаптирована к оценке эксфолиативного материала (мокрота, смывы). В ней отсутствует ряд новообразований, хорошо идентифицируемых при цитологическом исследовании мазков-отпечатков с бронхобиоптатов и игловой биопсии (опухоли бронхиальных желез, варианты мелкоклеточного рака, карциноиды и т.д.). Более обширная цитологическая классификация предложена группой цитологов СЭВ, 1983 г.:

Реактивные и предопухолевые изменения эпителия при некоторых заболевания легких
1. Гиперплазия клеток бронхиального и альвеолярного эпителия
2. Плоскоклеточная метаплазия клеток бронхиального эпителия
Опухоли легкого
1. Рак
  - Плоскоклеточный с ороговением (высокодифференцированный)
  - без ороговения (умеренно дифференцированный)
  - с низкой степенью дифференцировки
  - Аденокарцинома высокодифференцированная (ацинозная, сосочковая),
  - умеренно дифференцированная (железисто-солидная) с низкой степенью дифференцировки
  - Недифференцированный мелкоклеточный, крупноклеточный тип
2. Карциноид
3. Опухоли из бронхиальных желез цилиндрома мукоэпидермоидная опухоль
4. Гамартома
5. Неэпителиальные опухоли: доброкачественные , злокачественные

Однако и эта классификация не лишена недостатков. В ней встречаются терминологические неточности (например, термин "цилиндрома" вместо общепринятого "аденокистозный рак"). Представляется сомнительным объединение в одной рубрике реактивных и предопухолевых изменений эпителия без выделения такой чрезвычайно важной рубрики, как атипическая плоскоклеточная метаплазия (дисплазия)единственного состояния, которое можно на основании цитологических критериев рассматривать как предопухолевую трансформацию эпителия при формировании групп повышенного риска.

Рассматривая вопрос о практическом применении цитологических классификаций, следует подчеркнуть, что использование их в расширенном объеме, по-видимому, более целесообразно в тех случаях, когда имеется возможность изучения мазков-отпечатков с различных участков опухолей и сопоставления этих данных с результатами гистологического исследования в целях взаимного дополнения и коррекции. Когда речь идет о дооперационной диагностике, то представляется более целесообразным, ввиду многочисленных объективных и субъективных ограничений, определять нозологическую форму опухоли в пределах 4 основных групп.

При этих условиях можно отметить высокую степень общих совпадений дооперационных цитологических и послеоперационных гистологических заключений -74,6-80% с широкими колебаниями в пределах отдельных нозологических форм. Так, если при высокодифференцированном плоскоклеточном и мелкоклеточном раке отмечается до 90% совпадений, то при низкодифференцированном плоскоклеточном раке и аденокарциноме, а также крупноклеточном раке - в пределах 50% (Т.И.Нечаева и соавт., 1966).

На этом основании H.Suprun и соавт. (1980) выделяют две группы больных: с высокой результативностью цитологического типирования (плоскоклеточный ороговевающий рак - 81%, мелкоклеточный рак - 97%) и с низкой результативностью цитологического типирования (умеренно дифференцированный плоскоклеточный рак - 67%, недифференцированный крупноклеточный рак - 59%, аденокарцинома с преобладанием низкодифференцированного компонента - преимущественно солидная - 53%, бронхиолоальвеолярная аденокарцинома - 44%).

По мнению H.Suprun и соавт. (1980), к наиболее частым причинам неправильного определения гистологического типа рака легкого при цитологическом исследовании относятся следующие:

Вид и степень дифференцировки могут существенно варьировать в пределах одной опухоли.
Некротические изменения в железистом раке могут индуцировать неспецифическую окраску цитоплазмы, напоминающую кератинизацию.
При умеренно и низкодифференцированном плоскоклеточном раке клетки в пластах наслаиваются друг на друга (имитация двуядерных клеток), имеют ядра разного размера, нередко с крупными ядрышками, что приводит к ложному заключению об аденокарциноме.
Цитологическая, также как и гистологическая дифференциальная диагностика низкодифференцированных форм плоскоклеточного рака, низкодифференцированной аденокарциномы и анапластических подтипов нередко затруднительна.
Очень малый объем материала, полученного при фиброскопии, не позволяет точно оценить низкодифференцированную опухоль или делает диагноз невозможным. Отдельные веретено-полигональноклеточные недифференцированные типы рака могут быть ошибочно расценены как низкодифференцированный плоскоклеточный подтип.

С учетом возможностей и ограничений цитологического и гистологического методов исследования для достижения большего числа положительных результатов при оценке материала бронхоскопии необходимо стремление к взаимопониманию и сотрудничеству цитолога и гистолога. Попытки чрезмерно детализировать нозологическую диагностику на основании цитологических критериев может способствовать гипердиагностике. В связи с этим, для определения дальнейшей лечебной тактики необходимо в первую очередь решить вопрос о принадлежности опухоли к мелко- или немелкоклеточному раку.

Если установлен диагноз немелкоклеточного рака, то при отсутствии светооптических признаков дифференцировки по какому-либо из известных типов, опухоль может быть классифицирована как крупноклеточный недифференцированный рак. Однако, с учетом важности этого диагноза в плане решения вопросов тактики лечения и прогноза, желательно уточнение его, при возможности, с помощью дополнительных методов исследования (электронная микроскопия, иммуногистохимические методы).

С учетом вышеизложенного необходимо подчеркнуть чрезвычайно важное обстоятельство: диагноз недифференцированного рака, установленный в дооперационном периоде на основании светооптических методов исследования, не должен являться основанием для отказа в радикальном лечении при отсутствии других противопоказаний.

1.3. КЛИНИЧЕСКОЕ И ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ГЕТЕРОГЕННОСТИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ ЛЕГКОГО

Существенные разногласия при оценке одних и тех же новообразований различными гистологами в значительной степени обусловлены тем обстоятельством, что многие опухоли в различных участках могут иметь разную степень дифференцировки, а в некоторых случаях представлены комбинациями различных гистологических типов.

Исходя из этих фактов, в последние годы сформулировано понятие о гетерогенности опухоли. В основе гетерогенности лежат биологические факторы (генетическая нестабильность и селекция клеточных элементов новообразования в процессе роста опухоли), а также различные эпигенетические факторы, влияющие в процессе дифференцировки на клеточный фенотип. В зависимости от метода исследования опухоли можно обнаружить различные проявления ее гетерогенности: морфологические и функциональные.

Вопросы морфологической гетерогенности рака легкого и ее значение для точности диагностики в последнее время привлекают особое внимание. Гетерогенность опухоли может выявляться обычными методами исследования, как правило, при изучении всего объема первичного очага. V. Roggli и соавт. (1985) провели анализ 100 наблюдений рака легкого с применением детального гистологического изучения в соответствии с классификацией ВОЗ 1981 г. Пятью гистологами методом рандомизации изучались препараты, полученные с 10 блоков из различных участков опухоли, окрашенные гематоксилином и эозином и по Крейбергу. При компьютерной обработке данных выяснилось, что мнения 3 из 5 участников просмотра в оценке основного гистологического типа совпали в 94% случаев.

При диагностике мелкоклеточного рака мнения 4 из 5 совпали в 98% случаев, но только в 72% случаев совпали мнения в отношении подтипа мелкоклеточного рака. 34% всех новообразований оценены как гомогенные, в 21% наблюдений выявлены малые признаки гетерогенности (различия в пределах одного гистологического типа)сочетание различных вариантов строения или дифференцировки, а в 45% случаев отмечена гетерогенность гистологических типов (например, комбинация плоскоклеточного рака и аденокарциномы). При сравнении этих данных с результатами исследований Reid и Carr (1961), авторы пришли к выводу, что для правильной оценки гистологического типа необходимо исследование не менее четырех участков опухоли.

Эти данные подтверждены электронно-микроскопическими исследованиями. E.M. McDowell и соавт. (1978) предполагают, что большинство типов рака легкого развивается из базальных или слизистых, а также нейросекреторных клеток и клеток Клара, обладающих различными потенциями дифференцировки, проявляющимися в одной и той же опухоли в различных соотношениях под влиянием селективных и эпигенетических факторов. Авторы предприняли попытку разработать гистогенетическую классификацию рака легкого на основе ультраструктурного анализа 100 новообразований.

Нами произведено сопоставление ультраструктурных данных, положенных в основу гистогенетической классификации, предложенной E.M.McDowell и соавт. (1978), с результатами оценок тех же новообразований в соответствии с гистологической классификацией ВОЗ (1981). Анализируя полученные данные, а также результаты ряда других исследователей, мы пришли к выводу, что использование только гистологических методов диагностики в значительной степени снижает возможность точного распознавания опухоли, отчасти вследствие субъективизма, связанного с нечеткой очерченностью нозологических форм, но в большей степени из-за ограниченных возможностей стандартных методик. Это становится особенно очевидным при сравнении результатов гистологического и электронно-микроскопического исследований опухоли.

Небольшие железистоподобные структуры при высокодифференцированном плоскоклеточном раке, выявляющиеся на светооптическом уровне и служащие основанием, согласно рекомендации ВОЗ (1981), для определения железисто-плоскоклеточного рака, оказываются при ультраструктурном анализе ультраструктуры в ряде случаев остатками предсуществующих структур легочной ткани и представляют собой альвеолярные структуры из пневмоцитов II типа. В то же время в значительной части опухолей, расценивающихся светооптически как плоскоклеточный рак умеренной дифференцировки, при ультраструктурном исследовании различных участков новообразований выявляются признаки железистой дифференцировки.

Аналогичная ситуация возникает при исследовании недифференцированных подтипов рака, оцениваемых на основе рекомендаций ВОЗ (1967,1981). Многие из этих новообразований при ультраструктурном анализе являются низкодифференцированным плоскоклеточным или железистым раком. Таким образом, при детальном исследовании рака легкого с применением комплекса различных методов морфологического исследования, как правило, выявляется гетерогенность новообразования, которая ограничивает возможность точной диагностики опухоли стандартными методами исследования (табл. 1).:

Таблица 1.

СРАВНЕНИЕ ГИСТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ КЛАССИФИКАЦИИ (McDowell и соавт.,1978) С ГИСТОЛОГИЧЕСКОЙ КЛАССИФИКАЦИЕЙ ОПУХОЛЕЙ ЛЕГКИХ (ВОЗ,1981)

ГИСТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ	КЛАССИФИКАЦИЯ ВОЗ
Опухоли из слизистых и/или базальных клеток
1. Плоскоклеточный рак:
высокодифференцированный	Плоскоклеточный рак
умеренно дифференцированный	Комбинированный плоскоклеточный рак и
низкодифференцированный	аденокарцинома
Мелкоклеточный тип	Мелкоклеточный анапластический рак
Крупноклеточный тип	Крупноклеточный рак
А. Комбинация плоскоклеточного рака и	Комбинированный плоскоклеточный рак
аденокарциномы	и аденокарцинома
Эпидермоидный высокодифференцированный	Плоскоклеточный рак
компонент,, высокодифференцированная
аденокарцинома	Комбинированный плоскоклеточный рак и аденокарцинома
С.Эпидермоидный высокодифференцированный компонент,, низкодиференцированная аденокарцинома	Комбинированный плоскоклеточный рак и аденокарцинома
Д.Эпидермоидный низкодифференцированный компонент,, высокодифференцированная аденокарцинома
1) Выраженное железистое строение	Аденокарцинома)
2) Невыраженное железистое строение	Крупноклеточный рак
Д.Эпидермоидный низкодифференцированный компонент,, низкодифференцированная аденокарцинома	Мелкоклеточный анапластический рак
Крупноклеточный рак
Е.Аденокарцинома
1) Железистое строение выражено	Аденокарцинома
2) Железистое строение не выражено	Крупноклеточный рак
Опухоли из нейросекреторных клеток
1. Карциноид,	Карциноид
2. Овсяноклеточный рак,	Мелкоклеточный анапластический рак
Опухоли из клеток Клара
1. Рак из клеток Клара	Аденокарцинома

Глава 2. Опухоли из бронхиального эпителия

Согласно современным представлениям все элементы выстилки дыхательныпутей имеют энтодермальное происхождение и развиваются из эпителиального выроста передней стенки головной кишки.

Дифференцировка всех видов клеток эпителиальной выстилки дыхательных путей и клеток слизисто-серозных желез происходит между 6-й и 17-й неделями эмбрионального развития(N-197-N)периода, обозначаемого как псевдожелезистый, когда формирующееся легкое имеет вид, гистологически сходный с железами эндокринного типа. Гистогенез эпителиальных клеток дыхательных путей представлен в схеме.

Гистогенетические источники эпителиальных клеток "R" дыхательных путей (по J.Sturgеss, 1985).

2.1. ОНКОГИСТОГЕНЕЗ

Клеточный состав эпителиальной выстилки легкого человека в разных отделах трахеобронхиального дерева неоднороден. В трахее и бронхах он представлен основными типами клеток: базальные, нейроэпителиальные, слизистые, реснитчатые и реснитчато-слизистые. Эти отделы дыхательных путей содержат также подслизистые железы, имеющие слизистые, серозные клетки, клетки протоков и онкоциты.

Эпителиальная выстилка бронхиол имеет меньшую толщину и представлена реснитчатыми цилиндрическими клетками и не продуцирующими слизь цилиндрическими клетками (клетками Клара). Альвеолы выстланы пневмоцитами I и II типа. Отдельные авторы дополнительно описывают пневмоциты III типа.

2.1.1. Клеточный состав эпителиальной выстилки

Базальные клетки в норме не достигают просвета, формируют непрерывный слой, расположенный на базальной мембране. Обычно можно различить два и более слоев этих клеток. Эти клетки овоидной формы, ядра их крупные, занимают большую часть клетки и имеют инвагинации. Цитоплазма содержит большое количество рибосом и тонофиламентов, слабо развитый аппарат Гольджи, отдельные митохондрии, короткие профили ШЭР, единичные лизосомы и гранулы гликогена.

Нейроэпителиальные клетки (синонимы: нейросекреторные, клетки Кульчицкого, К-клетки) содержат аргирофильные гранулы нейросекреторного типа. Они рассеяны в крупных бронхах, встречаясь чаще с уменьшением калибра бронха, но в бронхиолах относительно редки. Нейросекреторные клетки могут также образовывать небольшие группы из 3-5 клеток (так называемые нейросекреторные тельца). Клетки имеют пирамидальную или треугольную форму. Ядра их округлые или овальные. Основная масса цитоплазмы сконцентрирована в базальных отделах, апикальный отдел цитоплазмы узкий, в отдельных случаях выступает в просвет дыхательных путей. Цитоплазма содержит развитый аппарат Гольджи, много свободных рибосом, хорошо развитый эндоплазматический ретикулум, преимущественно гладкий, множественные пучки промежуточных филаментов и характерные округлые гранулы нейросекреторного типа диаметром от 80 до 170 нм.

Недифференцированные цилиндрические (промежуточные) клетки выявляются в эпителиальной выстилке в небольшом количестве и располагаются над базальными клетками. Они являются предшественниками слизистых и реснитчатых клеток. Апикальные отделы клеток достигают просвета дыхательных путей. Клетки имеют крупное овальное ядро и обильную электронноплотную цитоплазму, содержащую митохондрии,короткие профили ШЭР, отдельные мелкие лизосомы, отмечается большое количество полирибосом. Тонофиламентов в них обычно меньше, чем в базальных клетках. На поверхности клеток, обращенных к просвету, имеются микроворсинки. Изредка встречаются отдельные клетки, сходные с недифференцированными, но имеющие в апикальных отделах признаки цилиогенеза либо слизеобразования, либо сочетания их.

Эпителиальные секреторные клетки. Преобладающими представителями этой группы являются бокаловидные клетки, встречающиеся преимущественно в трахее и бронхах. Единичные клетки этого типа обнаруживаются также в бронхиолах. Форма клеток обусловлена значительным расширением апикальных отделов за счет накопления многочисленных крупных слизистых гранул. Узкий вытянутый базальный отдел клетки контактирует с базальной мембраной на небольшом участке. Ядро овоидной формы с неправильными очертаниями и маленьким ядрышком смещено к основанию клетки, где также выявляется небольшое количество митохондрий и тонофиламентов. Над ядром обнаруживается хорошо развитый аппарат Гольджи, а в парануклеарных пространствах - полярно ориентированные хорошо развитые профили ШЭР. Слизистые гранулы окружены тонкой, непостоянной мембраной и содержат гомогенный материал низкой электронной плотности. Апикальная поверхность клеток имеет микроворсинки различной длины, количество их также варьирует. На поздних стадиях секреции бокаловидные клетки имеют набухшую поверхность, по-видимому, за счет накопления слизи. К разновидностям слизепродуцирующих клеток относят также так называемые клетки с мелкими слизистыми гранулами, которые повсеместно встречаются в выстилке дыхательных путей. Эти клетки отличаются от бокаловидных наличием лишь небольшого количества мелких секреторных гранул, рассеянных в апикальной части цитоплазмы. На поверхности клеток обнаруживаются пальцевидные выступы цитоплазмы, обращенные в просвет дыхательных путей.

Описана также еще одна разновидность слизепродуцирующих клеток, так называемые щеточные клетки. Некоторые авторы полагают, что бокаловидные клетки после опорожнения приобретают вид, не характерный ни для слизистых, ни для реснитчатых клеток. На их свободной поверхности появляется большое количество мономорфных правильно ориентированных ворсинок, придающих поверхности клеток сходство со щеточной каемкой.

Клетки Клара (бронхиальные, нереснитчатые, не продуцирующие слизь, цилиндрические эпителиальные клетки). В эпителиальной выстилке бронхиол среди реснитчатых клеток встречаются отдельные более высокие клетки, не имеющие ресничек, секретирующие по апокриновому типу. Клетки имеют цилиндрическую форму, центрально расположенное ядро с глубокими инвагинациями в цитоплазме, большое количество митохондрий, развитый аппарат Гольджи, развитый гладкий и шероховатый эндоплазматический ретикулум. Апикальная часть содержит хорошо развитый, частично дезинтегрированный гладкий эндоплазматический ретикулум, расширенные цистерны которого, а также отдельно лежащие окруженные мембраной секреторные гранулы, содержат аморфный мелкогранулярный материал слабой электронной плотности. Митохондрии в апикальных отделах немногочислены, отличаются сферической формой, местами лишены крист, заполнены матриксом слабой электронной плотности. Клетки Клара отличаются высоким уровнем метаболизма, секретируют биологически активные вещества липопротеиновой природы. Полагают также, что эти клетки участвуют в синтезе вещества типа сурфактанта.

Реснитчатые клетки имеют цилиндрическую форму, расположены более узким основанием на базальной мембране, а апикальный их отдел достигает просвета дыхательных путей. Их количество обычно превышает количество слизепродуцирующих клеток. Отличительной особенностью этих клеток является наличие на апикальной поверхности большого количества ресничек с базальными тельцами в основании, микроворсинок и тонких выростов цитоплазмы. Цитоплазма этих клеток электроннопрозрачная из-за отсутствия секреторных гранул, содержит небольшое количество рибосом, короткие профили ШЭР, хорошо развитый аппарат Гольджи, отдельные тонофиламенты, а также глыбки гликогена. Ядра клеток содержат гипертрофированное ядрышко.

Реснитчато-слизистые клетки. Эта редкая разновидность клеток имеет сформированные реснички и содержит гранулы слизи.

Пневмоциты. Респираторные отделы легких выстланы непрерывным слоем эпителиальных клеток, обозначаемых пневмоцитами, которые различаются размерами и формой. Преобладают более мелкие, уплощенные пневмоциты I типа. Центральная часть клетки более утолщена и занята ядром округлой или овальной формы. Уплощенная часть клетки простирается по базальной мембране в виде тонких цитоплазматических отростков на значительные расстояния. Цитоплазматические органеллы развиты скудно. Между этими клетками располагаются менее многочисленные крупные пневмоциты II типа. Эти клетки имеют округлую форму, относительно небольшое овальное ядро. Цитоплазма клеток обильная с хорошо развитым аппаратом Гольджи и эндоплазматическим ретикулумом. Отличительной особенностью пневмоцитов II типа является наличие в их цитоплазме осимофильных пластинчатых телец, представляющих собой крупные окруженные мембраной округлые тельца, содержимое которых имеет слоистое строение. Встречаются также так называемые мультивезикулярные тельца и тельца сложного строения, содержащие пузырьки и пластинки вещества высокой электронной плотности. Пластинчатые тельца образованы фосфолипидами, секретируются путем экзоцитоза. С ними связан синтез сурфактанта, выделяющегося на альвеолярную поверхность.

Эпителиальные клетки слизисто-серозных желез. Слизисто-серозные железы состоят из секреторных трубочек, собирательных пространств и общего выводного протока. Секреторные трубочки выстланы слизистыми и серозными клетками. Слизистые клетки имеют цилиндрическую форму, заполнены гранулами слизи, оттесняющими ядро к основанию клетки. Серозные клетки выстилают более короткие серозные трубочки, примыкающие к концам слизистых трубочек. Они имеют пирамидальную форму и округлое базально расположенное ядро с гипертрофированным ядрышком. В апикальном отделе цитоплазмы имеется большое количество плотно расположенных мономорфных округлых секреторных гранул.

Собирательные протоки выстланы крупными клетками цилиндрической формы, котоpые содержат большое количество митохондрий, отличаются высокой метаболической активностью, не имеют признаков секреции слизи. Часть из них имеет значительно большие размеры, сходна с онкоцитами. Эти клетки имеют обильную цитоплазму, заполненную крупными митохондриями, и небольшое ядро. Помимо этой основной локализации, онкоциты встречаются также и в других отделах выстилки дыхательных путей. Главный выводной проток выстлан реснитчатыми клетками дыхательных путей.

Происхождение отдельных клеточных популяций эпителия выстилки дыхательных путей и их взаимное превращение до настоящего времени остается предметом дискуссии. В эксперименте было показано, что у животных практически все клетки эпителиальной выстилки дыхательных путей, за исключением зрелых реснитчатых клеток, способны к делению. Поэтому с уверенностью определить камбиальную клетку в настоящее время не представляется возможным.

В последние годы наибольшее распространение получила гипотеза Е.М.McDowell и соавт. (1978), основанная на изучении авторами эпителиальных элементов выстилки дыхательных путей человека и животных в норме, а также при гиперплазии и метаплазии. Авторы полагают, что в норме при делении недифференцированных клеток образуются популяции базальных клеток и клеток с мелкими слизистыми гранулами. При этом допускается, что последние два типа при дальнейшем делении и дифференцировке способны к взаимным превращениям, а избыточная пролиферация базальных клеток и клеток с мелкими слизистыми гранулами обозначается авторами как "базальноклеточная гиперплазия". Возможно также, что популяция примитивных недифференцированных (камбиальных) клеток поддерживается путем деления базальных клеток и клеток с мелкими слизистыми гранулами.

При соответствующей стимуляции клетки с мелкими слизистыми гранулами приобретают способность к выраженному слизеобразованию, превращаясь в бокаловидные клетки. В свою очередь, бокаловидные клетки после эвакуации секрета приобретают сходство с клетками с мелкими секреторными гранулами. По мнению авторов, это свидетельствует о том, что бокаловидные клетки являются одной из разновидностей метаплазии клеток с мелкими слизистыми гранулами, поэтому выделение бокаловидных клеток в отдельную клеточную популяцию является проблематичным. Этот вывод подтверждается тем обстоятельством, что в нормальных условиях бокаловидные клетки в выстилке дыхательных путей до настоящего времени не описаны, а наблюдаются только при внешних воздействиях, стимулирующих пролиферацию эпителиальных клеток.

При определенных условиях деление клеток с мелкими слизистыми гранулами приводит к нарастанию количества кубоидальных или уплощенных клеток, в дальнейшем кератинизирующихся. Это состояние обозначается как плоскоклеточная (эпидермоидная) метаплазия. Плоскоклеточная метаплазия является характерной реакцией бронхиального эпителия на повреждение и наблюдается при различных хронических заболеваниях, таких как бронхоэктазы, хронические абсцессы легких, туберкулез, хроническая пневмония. Р.Вирхов впервые обозначил метаплазию как "переходный процесс с устойчивым существованием клеток, ведущий к изменению характера ткани".

Суммируя данные исследования в области канцерогенеза, К. Muller (1979) к процессам, предшествующим раку легкого, относит следующие патологические состояния:

Гиперплазия базальных клеток
1. легкой степени (3-4 слоя)
2. средней степени (4-5 слоев)
3. выраженная (6 слоев и более)
Гиперплазия бокаловидных клеток без или с переходом в метаплазию и дисплазию
Плоскоэпителиальная (эпидермоидная) метаплазия
1. с микропапилломатозом
Дисплазия
1. легкой степени (I)
2. средней степени (II)
3. выраженная (III)
Рак in situ
Микроопухоли (tumorlets)
Атипия пневмоцитов I типа.

Метаплазия и предшествующие ей процессы наблюдались нами при различных патологических состояниях, таких как хронический бронхит, туберкулез, рак легкого. Изучены данные цитологического исследования, гистологический материал и ультраструктура эпителиальных клеток из участков базальноклеточной гиперплазии и плоскоэпителиальной (эпидермоидной) метаплазии.

2.1.2. Доброкачественные опухоли Папиллома

Опухоль представляет собой доброкачественную пролиферацию эпителия слизистой оболочки бронха. Изолированное поражение у взрослых считается чрезвычайно редким. У пожилых людей опухоль может сочетаться с очагами раннего рака. За рубежом описано 41 наблюдение (M. Aota et al.,1988; M. Hirasawa et al,1991).

Папиллому бронха впервые описал H.B. Orton в 1932 г. Наиболее часто новообpазование локализуется в гортани, особенно у детей. В 2-8% случаев поражение распространяется на трахею и бронхи (D.B.<N>Singer et al.,1966). B. Hitz, E. Oesterlin (1932) считали, что опухоль распространяется на дыхательные пути в порядке "аэрогенного метастазирования". В последние годы этиологию папиллом связывают с инфицированием вирусом папилломы человека из семейства Papovaviridae (L. Gissman et al., 1982). Вирус из пораженных участков бронха типируют как HPV-6 или HPV-11 (J.D.Crissman et al.,1988).

Солитарная папиллома бронха обнаруживается обычно у мужчин старше 40 лет. Папилломатоз с поражением других органов впервые выявляют в среднем к 13,3 годам. Опухоль бронха проявляется кашлем, кровохарканьем, повторными пневмониями одних и тех же сегментов. Анамнез обычно продолжительный. В зависимости от патогенеза, J.M.Drenan, A.Douglas (1965) выделили три вида папиллом дыхательных путей:

Множественные плоскоклеточные папилломы с поражением гортани, трахеи и бронхов. Обычно встречаются у детей. Склонны к спонтанной регрессии и самоизлечению в период полового созревания.
Воспалительные полипы: экзофитные образования, покрытые цилиндрическим и реснитчатым эпителием. Ткани вокруг отечны, имеются признаки воспалительной инфильтрации.
Солитарные плоскоклеточные папилломы, имеющие соединительнотканную строму и выстилку стратифицированным плоскоклеточным эпителием (метаплазия).

В некоторых случаях папилломы растут эндофитно (A.Zimmerman et al.,1980). Описан хронический полостной респираторный папилломатоз: в терминальных участках бронхиального дерева опухоль проявляется в виде кистозных образований. Нарушение вентиляции приводит к образованию абсцессов и крупных кист, выстланных плоским эпителием с множественными папилломами. При электронной микроскопии в клетках опухоли обнаруживаются вирусные частицы (S.W.Kegley et al., 1989). Нередко при выраженной атипии метаплазированного эпителия морфологическую картину ошибочно расценивают как прединвазивный или папиллярный рак. Гипердиагностика обычно связана с повышением содержания ДНК в клетках опухоли.

Вместе с тем, у лиц старше 40 лет в единичных случаях возникает малигнизация папиллом (H. Spencer et al.,1980). Известны модифицирующие влияния облучения на скорость злокачественной трансформации этой опухоли (M. Majoros et al.,1963; N.S.Dallimore et al.,1985).

Больные с папилломами папилломатозом (бронхов) относятся к группе повышенного риска, хотя малигнизации в большинстве случаев не происходит на протяжении длительных сроков (30-40 лет). Светлоклеточная опухоль Светлоклеточную опухоль доброкачественного характера не следует путать со светлоклеточным раком (см. раздел 2.2.4). Ее описали в 1963 г. A.Libow и B.Castleman (4 наблюдения). К 1971 г. они собрали уже 12 наблюдений и настояли на выделении опухоли в отдельную нозологическую форму. Не исключено, что некоторые больные (по крайней мере два наблюдения), включенные Р.И.Вагнером и соавт.(1981) в свой клинический материал по светлоклеточному раку, в действительности страдали доброкачественной светлоклеточной опухолью.Как правило, опухоль проявляется округлым очагом в легком и выявляется случайно при рентгенологическом исследовании. Возраст больных - 30-60 лет. Солитарный узел до 4 см в диаметре хорошо отграничен от окружающей паренхимы легкого. Капсулы нет. На разрезе очаг поражения красновато-коричневого цвета. С бронхом узел не связан.

Гистологическая характеристика. Слои крупных светлых вакуолизированных клеток занимают все поле зрения. Иногда встречаются гигантские многоядерные клетки. Ткань опухоли богато васкуляризирована. Клетки располагаются вокруг капилляров, сосуды гиалинизированы. В цитоплазме <N><197><N> ШИК-положительный материал, который окрашивается на гликоген и разрушается диастазой. Опухолевые элементы напоминают нейpогенного пpоисхождения клетки с ацидофильной цитоплазмой и содержат липохромный пигмент. Митозы отсутствуют. Некоторые клетки содержат в ядрах ацидофильные включения из гликогена.

Ультраструктура. 2-5% клеток опухоли содержат гранулы, связанные с мембраной, и напоминают структуры карциноидного типа. Некоторые авторы считают опухоль вариантом карциноида. Накопление гликогена в цитоплазме связывают с отсутствием фермента альфа-глюкозидазы. Опухоль растет очень медленно и никогда не метастазирует. Гистогенез ее связывают с гладкомышечными элементами или с перицитами сосудов.

2.1.3. Гиперплазия базальных клеток

Цитологическая характеристика. Базальные (резервные) клетки в мокроте обычно не дифференцируются, так как даже при патологических процессах, сопровождающихся гиперплазией бронхиального эпителия, с увеличением слоев базального эпителия, последний крайне редко достигает поверхностных отделов выстилки дыхательных путей. Этот процесс чаще наблюдается в главных бронхах, но может встречаться также и в бронхиолах вплоть до терминальных.Базальноклеточная гиперплазия выявляется в цитологическом материале, полученном при бронхоскопическом исследовании и, более редко, в материале трансторакальной игловой биопсии участков пневмосклероза или атипической пневмонии, рентгенологически расцениваемых как рак легкого. Гиперплазия базальных клеток распознается при наличии небольших фрагментов бронхиальной выстилки, состоящих из компактно расположенных мелких однотипных клеток округлой или полигональной формы.

Базальные клетки имеют относительно большое центрально расположенное темноокрашенное, в отдельных клетках сплющенное, ядро с мелкоячеистой структурой хроматина и ровным контуром ядерной мембраны. Ободок цитоплазмы узкий, базофильный, иногда с наличием фасеток на смежных поверхностях клеток. Характерна отчетливо выявляющаяся тенденция к созреванию клеточных элементов по направлению от центра пласта к периферии, где конфигурация клеток более цилиндрическая, ядра более светлые, а ободок цитоплазмы более широкий. Среди этих элементов иногда могут встречаться клетки цилиндрического эпителия с ресничками на апикальной поверхности цитоплазмы. Важно отметить, что фрагментация пластов и наличие изолированных базальных клеток не отмечаются. Вблизи этих пластов часто обнаруживаются бокаловидные клетки. Все перечисленные признаки помогают отличить базальноклеточную гиперплазию от низкодифференцированного рака.

Гистологическая характеристика. Гиперплазия базальных клеток отличается увеличением числа слоев базальных клеток от 3 до 10. Базальные клетки располагаются под цилиндрическим эпителием, где отмечается также гиперплазия бокаловидных клеток. При выраженной пролиферации базальных клеток верхние слои их достигают просвета дыхательных путей.

2.1.4. Плоскоклеточная метаплазия

Цитологическая характеристика. Плоскоклеточная метаплазия без атипии ("правильная" метаплазия) характеризуется наличием небольших пластов и отдельных довольно мономорфных эпителиальных клеток размерами несколько крупнее базальных, сходных с элементами шиповатого слоя многослойного плоского эпителия. Характерно, что в пластах эпителиальные клетки располагаются практически в виде монослоя. Ядра в большинстве клеток крупные, округлые, с нежно мелкозернистым хроматином, в отдельных встречаются ядрышки. Поскольку плоскоклеточная метаплазия в известной степени имитирует созревание многослойного плоского эпителия, то обычно обнаруживаются плоскоэпителиальные клетки различной степени зрелости. В связи с этим, ядерно-цитоплазматическое соотношение в различных клетках варьирует от почти нормального до высокого, а цвет цитоплазмы от нежно до интенсивно базофильного.

Гистологическая характеристика. Эпителиальный пласт состоит из базальных клеток, покрытых одним или более слоями полигональных клеток, которые уплощаются по мере приближения к эпителиальной поверхности. Поверхностные клетки имеют уплощенную форму. В некоторых участках имеются признаки ороговения. В препаратах, окрашенных толуидиновым синим, на поверхности ороговевающих клеток, как правило, выявляются короткие микроворсинки. В некоторых местах межклеточные пространства расширены, видны межклеточные цитоплазматические мостики, а в цитоплазме - гранулы "кератогиалина". По соседству с очагами плоскоэпителиальной метаплазии часто обнаруживаются участки покровного эпителия с выраженной гиперплазией бокаловидных клеток (бокаловидноклеточная метаплазия).

В случаях, когда соседние участки представлены реснитчатым эпителием, между ними отмечается четкая граница. В зоне гиперплазии бокаловидных клеток между последними, как правило, выявляются цилиндрические клетки с темной цитоплазмой, лишенные ресничек. При окраске на слизь в апикальных отделах этих клеток выявляются мелкие слизистые гранулы (цилиндрические клетки с мелкими слизистыми гранулами). Hаряду с этим, в соседних участках строение слизистой может подвергаться более выраженным изменениям: над базальными клетками появляется один или несколько слоев полигональных клеток, содержащих мелкие секторные гранулы, а поверхностные слои в этом случае бывают представлены бокаловидными клетками, имеющими кубоидальную форму, либо полигональными клетками с мелкими слизистыми гранулами, либо совместно и теми, и другими.

Реснитчатые клетки в этих случаях встречаются крайне редко. Важно отметить характер распределения слизи в участках, подвергшихся метаплазии. По мере увеличения выраженности стратификации метаплазированного эпителия, гранулы слизи, первоначально обнаруживаемые в клетках всех слоев, кроме базальных, выявляются в поверхностных слоях, причем в самых поверхностных <N><197><N>в наименьшей степени. Характер выявляемой слизи при гистохимических окрасках метаплазированных и неизмененных слизесодержащих клеток идентичен.

Ультраструктура. При электронной микроскопии среди пролиферирующих клеток базального типа, не имеющих четко выраженных признаков плоскоэпителиальной или железистой дифференцировки, встречаются полигональные и кубоидальные клетки, имеющие ультраструктуру, сходную с клетками с мелкими слизистыми гранулами. Эти клетки имеют на поверхности микроворсинки, а мелкие гранулы слизи обнаруживаются в апикальных отделах цитоплазмы. Отмечается хорошо развитый эндоплазматический ретикулум и гипертрофированный аппарат Гольджи.

По мере нарастания признаков стратификации появляются признаки эпидермоидной метаплазии. В эпителиальных клетках этих зон отмечается появление и прогрессирующее нарастание количества тонофиламентов, формирующих при выраженной кератинизации широкие разветвляющиеся пучки. Параллельно с этим отмечается уменьшение количества слизистых гранул, а в самых поверхностных слоях - их полное исчезновение. Нередко выраженное ороговение сопровождается в отдельных клетках признаками дисплазии, выражающейся в различной степени атипии ядер, которые принимают неправильную форму с глубокими инвагинациями ядерной мембраны и содержат крупные ядрышки.В главных бронхах и трахее могут встречаться участки, в которых превращение покровного эпителия в плоский происходит другим путем. Цилиндрические реснитчатые клетки пролиферируют без нарастания количества клеток с мелкими слизистыми гранулами. По мере увеличения количества слоев клетки наружного слоя уплощаются, контактируют между собой с помощью цитоплазматических мостиков, а в цитоплазме отмечается прогрессирующее увеличение пучков тонофиламентов.

Таким образом, эти данные свидетельствуют о том, что в основе плоскоэпителиальной метаплазии может лежать как пролиферация и прогрессирующая кератинизация слизепродуцирующих, так и не продуцирующих слизь клеток. Согласно современным представлениям, гиперплазия слизесодержащих клеток является наиболее характерной реакцией бронхиального эпителия на внешние воздействия. Как полагают эти авторы, процесс в конечном итоге завершается превращением слизистых цилиндрических (бокаловидных) клеток в кубоидальные и плоскоэпителиальные с появлением неороговевающего стратифицированного эпителия, а затем плоскоэпителиальной (эпидермоидной) метаплазии с кератинизацией. Взаимосвязь плоскоклеточной метаплазии и бронхогенного рака остается проблематичной. В то же время данные ряда исследователей позволяют рассматривать эпидермоидную метаплазию как одну из ранних стадий развития рака легкого (E. M. McDowell и соавт.,1978).

2.1.5. Дисплазия эпителия

Впервые дисплазия как патологическое состояние бронхиального эпителия была введена в классификацию ВОЗ в 1981 году в одной рубрике с carcinoma in situ, хотя объединение этих двух состояний не вполне правомочно, так как в этих случаях необходимо рассматривать дисплазию как облигатный предрак. Диспластические изменения в бронхиальном эпителии развиваются, как правило, в зоне эпидермоидной метаплазии и характеризуются прогрессирующим нарастанием клеточной и структурной атипии. В связи с этим целесообразно выделять 3 степени дисплазии: легкую, среднюю, выраженную.

Цитологическая характеристика. Цитологически при метаплазии с легкой (слабой) степенью атипии в отличие от "правильной" метаплазии в пластах отмечается нерезко выраженная вариабельность клеток в размерах. При этом отдельные клетки достигают довольно крупных размеров, но они мельче, чем элементы высокодифференцированного плоскоклеточного рака. Ядра крупные, в отдельных клетках гиперхромные, ядерно-цитоплазматическое соотношение отчетливо вариабельное. Ядерный хроматин мелкозернистый, местами отмечается маргинальная конденсация его у ядерной мембраны. Цитоплазма в большинстве клеток темно-базофильная.

При средней степени атипии клетки с одинаковой частотой встречаются в пластах или в виде разрозненных стpуктуp. Размеры клеток и их ядер, а также ядерно-цитоплазматическое соотношение весьма вариабельны. Отмечается наличие метаплазированных клеток, имеющих небольшие размеры (малые метаплазированные клетки). Нарастает количество клеток с гиперхромными ядрами. Ядерный хроматин зернистый, довольно обильный, отмечается тенденция к маргинальной конденсации его. В отдельных клетках отмечаются явления кариопикноза и кариорексиса.

При выраженной атипии в мокроте отмечается преобладание разрозненных клеток с признаками выраженного полиморфизма, а в инструментальном материале встречаются пласты с дискомплексацией клеток. Клеточные элементы более крупные, чем при "правильной" метаплазии. Ядерный хроматин грубозернистый, конденсируется у ядерной мембраны в виде крупных глыбок, наряду с этим отмечается наличие гипертрофированных нуклеол. Именно тяжелую дисплазию целесообразно рассматривать как облигатный предрак, так как по цитологическим критериям эти состояния практически не отличимы. Гистологическая характеристика. При легкой степени дисплазии в базальных отделах метаплазированного участка отмечается умеренно выраженный индивидуально клеточный полиморфизм, гиперхроматоз ядер с увеличением количества и укрупнением ядрышек, появлением митозов. При средней степени, наряду с вышеописанными изменениями, отмечается нарушение чередования слоев, нарастание митотической активности. При тяжелой степени дисплазии эти изменения захватывают все слои метаплазированного бронхиального эпителия; кроме того, отмечается выраженный ядерный полиморфизм, проявляющийся укрупнением ядер, дезагрегацией ядерного хроматина с появлением крупных глыбок и конденсацией их у ядерной мембраны.

2.1.6. Прединвазивный рак (carcinoma in situ)

В последние годы установилось мнение, что развитие рака in situ представляет собой перманентный процесс с нарастанием признаков клеточной анаплазии. Этот процесс был прослежен у одних и тех же лиц на материале, полученном при исследовании мокроты у курящих шахтеров урановых рудников (G. Saccomano и соавт.,1974). Эти данные приведены ниже.

Клеточные критерии различных фаз развития рака легкого<R>( по G.Saccomano и соавт., 1974)<D>@BDYM = Метаплазия без атипии<D>@BD3 = 1. @BD11 = Все клетки одинакового размера. @BD3 = 2. @BD11 = Ядра одинакового размера с нормальным ядерно-цито-плазматическим соотношением. @BD3 = 3. @BD11 = Ядерный материал нежный, мелкозернистый, с мелкими хромоцентрами, которые отчетливо меньше, чем ядрышки. @BD3 = 4. @BD11 = Цитоплазма обычно базофильная. @BD3 = 5. @BD11 = Клетки обычно встречаются в пластах, но могут быть разрозненными. Метаплазия со слабой атипией<D>1. @BD11 = Клетки слегка варьируют в размерах. @BD3 = 2. @BD11 = Ядра слегка варьируют в размерах, ядерно-цитоплазматическое соотношение может слегка варьировать. @BD3 = 3. @BD11 = Ядерный материал тонкодисперсный, с редкими гранулами хроматина вблизи ядерной мембраны. 4. @BD11 = Цитоплазма может быть ацидофильной. @BD3 = 5. @BD11 = Клетки обычно встречаются в пластах, но могут быть разрозненными. Метаплазия с умеренной атипией<D>@BD3 = 1. @BD11 = Клетки весьма варьируют в размерах. Некоторые мельче, чем при слабой атипии. 2. @BD11 = Ядра значительно варьируют в размерах. @BD3 = 3. @BD11 = Ядерно-цитоплазматическое соотношение весьма вариабельно. Оно может быть выше или ниже нормального. @BD3 = 4. @BD11 = Ядерный материал тонкодисперсный в большинстве участков, но более обильный, особенно вдоль ядерной мембраны. @BD3 = 5. @BD11 = Отмечается фрагментация ядер, местами с отделением глыбок.@BD11 = @BD3 = 6. @BD11 = Цитоплазма может быть базофильной, но преобладает ацидофилия. @BD3 = 7. @BD11 = Клетки обычно обнаруживаются в пластах, но нарастает число разрозненных клеток. Метаплазия с выраженной атипией<D>@BD3 = 1. @BD11 = Клетки резко отличаются в размерах, но в основном они крупнее, чем при умеренной атипии.@BD3 = 2. @BD11 = Ядерный плеоморфизм отчетливо выражен, ядерный материал грубый, встречается в виде глыбок около ядерных мембран.@BD3 = 3. @BD11 = Ядерно-цитоплазматическое соотношение резко варьирует, может быть выше или ниже нормального.4. @BD11 = Маленькие ядрышки могут быть ацидофильными.5. @BD11 = Преобладают клетки с ацидофильной цитоплазмой.6. @BD11 = Преобладают разрозненные клетки. Рак in situ <D>@BD3 = 1. @BD11 = Клетки варьируют в размерах, но могут быть в 2 раза крупнее, чем при метаплазиях и выраженной атипии. Имеются разрозненные клетки и комплексы, количество последних больше, чем при инвазивном раке.@BD3 = 2. @BD11 = Ядерный хроматин грубый в виде крупных глыбок. Центры крупные, сходны с ядрышками, не всегда ацидофильны.3. @BD11 = Отмечается цитофагия и многоядерность.4. @BD11 = Преобладает ацидофилия цитоплазмы. Инвазивный рак<D> @BD3 = 1. @BD11 = Клетки обычно крупнее, чем нормальные, выражен плеоморфизм, встречаются причудливые формы клеток. Клетки преимущественно разрознены, но обнаруживаются и комплексы.2. @BD11 = Ядерный материал грубый, в виде крупных глыбок.3. @BD11 = Ядрышки крупные, ацидофильные.@BD3 = 4. @BD11 = Ядерно-цитоплазматическое соотношение значительно варьирует, может быть выше или ниже нормального.5. @BD11 = Как правило, отмечается цитофагия и многоядерность.6. @BD11 = Цитоплазма может быть ацидофильной и базофильной.<%2>

Следует признать, что большинство исследователей не считают возможным достоверно дифференцировать carcinoma in situ и инвазивный рак на основе только цитологического исследования. К тому же у значительного числа лиц, обследованных G.Saccomano и соавт. (1974), развился в последующем мелкоклеточный рак. К настоящему времени нет опубликованных работ, в которых были бы представлены достоверные данные о частоте, прогрессии и регрессии цитологически умеренной или выраженной клеточной дисплазии или рака in situ, сходные с исследованиями в области предрака или рака шейки матки.

Цитологическая характеристика. В цитологической классификации опухолей (кроме опухолей женского полового тракта) предлагаются следующие опорные признаки для цитологической диагностики бронхогенного рака in situ, при котором встречаются: 1) отдельные злокачественные клетки, отвечающие строению плоскоклеточного рака, возможно менее полиморфные, чем клетки при классической инвазивной форме рака; 2) крупные клетки полигональной или неправильной формы с обильной обычно оранжевофильной или эозинофильной цитоплазмой и укрупненными слегка гиперхромными ядрами; 3) небольшие атипичные клетки плоского эпителия обычно округлой, овальной формы с признаками кератинизации; в последнем случае ядра округлой или несколько неправильной формы с различной степенью гиперхромии и глыбчатости хроматина.

Перечисленные признаки достаточно характерны для плоскоклеточного рака. Тем не менее, цитологические критерии, которые должны быть использованы для дифференциальной диагностики между дисплазией эпителия с выраженной атипией и раком in situ, остаются еще не вполне ясными. По-видимому, в каждом случае с чрезмерно подчеркнутыми признаками дисплазии необходимы повторные исследования мокроты либо бронхоскопия с изучением возможно большего числа образцов для обнаружения участка слизистой бронха, пораженной раком in situ. На наш взгляд, наиболее существенное значение в этой ситуации имеет состояние клеточных ядер.

При переходе дисплазии в рак отмечается ряд признаков, свидетельствующих о дистрофических и некробиотических изменениях структур ядерного хроматина и ядерной оболочки. Часто встречается фрагментация ядер с отшнуровыванием отдельных долек. Ядерный хроматин с участками разрушения и появлением зон просветления в ядрах. Характерно состояние ядерной оболочки. Отмечается неравномерное утолщение ее, местами она как бы сливается с участками маргинальной конденсации хроматина, становится расплывчатой и неразличимой. В других клетках, где отмечаются признаки кариопикноза, границы ядерной мембраны становятся отчетливо неровными, с остроугольными изгибами, инвагинациями и глубокими щелевидными впадинами. Характерны также признаки цитофагии, при этом нередки формирования структур типа "птичьего глаза" (начало формирования раковых жемчужин).

Обращает на себя внимание также и фон препарата. Отсутствие выраженных воспалительных и деструктивных изменений свидетельствует о том, что наблюдаемая атипия не является сопутствующей, например, туберкулезному эндобронхиту, при котором, как правило, наблюдаются выраженные изменения бронхиального эпителия. Чрезвычайно важен также такой признак, как значительное увеличение числа небольших атипичных клеток плоского эпителия. Наличие этих элементов, сходных с парабазальными, свидетельствует о чрезмерной интенсификации пролиферативного процесса, свойственного развитию рака. Гистологическая характеристика. Рак in situ обычно обнаруживается в виде сливающихся участков патологически измененного покровного эпителия, четко отграниченных от неизмененного респираторного эпителия. Опухоль поражает проксимальные отделы внутрилегочных дыхательных путей, особенно сегментарные бронхи, чаще верхних долей легких. Можно выделить 4 варианта рака in situ: рак in situ без признаков микроинвазии, рак in situ в сочетании с признаками микроинвазии, рак in situ в сочетании с микроинвазивной карциномой, поражающей различные участки дыхательных путей, участки прединвазивного рака в сочетании с узлом инвазивного роста.

Пораженный участок слизистой оболочки протяженностью до 4 мм имеет шероховатую поверхность, белесоватый цвет, достаточно четко отграничен от окружающей неизмененной слизистой бронха. В отдельных случаях такие участки могут быть представлены микропапилломатозными разрастаниями. При гистологическом исследовании опухоль имеет строение плоскоклеточного рака умеренной дифференцировки с ороговением поверхностных слоев, либо это высокодифференцированный плоскоклеточный рак с выраженным ороговением.

Следует отметить, однако, что тип дифференцировки рака in situ не имеет решающего значения для формы развивающейся в дальнейшем опухоли. Carcinoma in situ с выраженным ороговением в поверхностных отделах может развиться и в недифференцированный рак. Описанные выше патологические изменения могут захватывать не только слизистую оболочку бронхов, но также и устья, протоки и более глубокие отделы бронхиальных желез. В отдельных случаях опухоль не выявляется на поверхности бронха, а локализуется исключительно в бронхиальных железах. В случаях, когда в срезе попадают дистальные отделы протоков подслизистых желез с прединвазивным раком, это поражение необходимо отличать от инвазивного рака с инвазией подслизистых лимфатических сосудов.Начало инфильтрирующего роста (микроинвазивный рак) может отмечаться как в участках слизистой бронха, так и железах. При этом отмечается нарушение целостности базальной мембраны и проникновение опухолевых элементов в подслизистые отделы стенки бронха, сопровождающиеся воспалительной инфильтрацией окружающей опухоль стромы лимфоцитами и плазматическими клетками. Более выраженный инвазивный рост может сопровождаться и десмопластической стромальной реакцией. К микроинвазии следует относить случаи, в которых опухолевые клетки, инфильтрирующие стенку бронха, не проникают за пределы внутренней поверхности хряща.

L.Woolner и Farrow (1982) предлагают следующую градацию глубины инвазии для ренгенонегативного рака: 1) рак in situ; 2) до 1 мм - интраэпителиальный рак; 3) 2-3 мм - инвазия до бронхиального хряща; 4) 3-5 мм - полная инфильтрация стенки бронха; 5) больше 5 мм (5-10 - перибронхиальная инвазия. Эти степени градации имеют большое значение для клинической практики. Если 2-3 степени можно отнести к категории микроинвазивных форм рака, то при 4-й и, в особенности, при 5-й степени резко возрастает вероятность сосудистой инвазии с регионарным метастазированием. Следует отметить, что при глубине инвазии до 10 мм бронхогенный рак, как правило, является рентгенонегативным, а при глубине инвазии свыше 10 мм с прорастанием в окружающую легочную паренхиму или перибронхиальные лимфатические узлы опухоль становится рентгенопозитивной.

2.1.7. Инвазивный рак и его метастазирование

Макроскопическое исследование препарата после резекции легкого по поводу рака преследует следующие цели: сопоставление макроскопической картины с результатами рентгенологических и эндоскопических данных; определение стадии процесса для корректировки предшествующей клинико-рентгенологической кодификации (по ТNМ). Клинико-анатомической классификацией рака легкого выделены следующие варианты, находящие свое отражение в рентгенологической и эндоскопической картине.

КЛИНИКО-АНАТОМИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ РАКА ЛЕГКОГО (по А.И.Струкову, 1979)

@DYM = <>По локализации<R><R>@D4 = прикорневой (медиастинальный, центральный), исходящий из стволового, долевого и начальной части сегментарного бронха<R><R><R>@D4 = периферический (в том числе верхушечный), исходящий из периферического отдела сегментарного бронха и его более мелких ветвей, а также из альвеолярного или бронхиального эпителия<R><R> смешанный (массивный)<>По характеру роста<R><R>экзофитный<R><R>эндофитный<>По форме:<D> <R> бляшковидный<R><R>полиповидный<R><R>эндобронхиальный диффузный<R><R>разветвленный (перибронхиальный и периваскулярный)<R><R>узловатый<R><R>узловаторазветвленный Рак, возникающий из главных, долевых и сегментарных бронхов (центральный), при различных типах роста имеет неодинаковую макроскопическую характеристику. Исключительно экзофитный тип роста встречается только на ранних стадиях развития опухоли, а в дальнейшем (при глубине инвазии стенки бронха более 10 мм), как правило, отмечается смешанный экзо- и эндофитный характер роста.Экзофитно растущая часть опухоли имеет вид белесоватой бляшки или полипа, стенозирующего просвет бронха.

Опухоли проксимальных отделов бронхиального дерева часто вызывают гиповентиляцию и воспалительные изменения в легочной ткани, а локализация в более дистальных отделах нередко осложняется сегментарным ателектазом. В редких случаях рака легкого с выраженным экзофитным ростом опухоли достигают больших размеров, при этом отмечается выраженное растяжение и истончение стенки бронха, приобретающей белесый однородный вид, местами с остатками хрящевых пластинок.

При проксимальном распространении опухоли в отдельных случаях стенка бронха макроскопически может выглядеть неизмененной, а внутренняя поверхность его в пораженных участках тусклая, шероховатая. Выявление таких зон имеет значение для определения истинной распространенности опухолевого процесса при коррекции клинико-рентгенологических данных в соответствии с системой TNM.В большинстве случаев инвазивный рак, исходящий из крупных бронхов, имеет смешанный экзо- и эндофитный характер роста и формирует узел, в зону роста которого вовлекается периферическая легочная ткань и лимфатические узлы.Внешний вид узла при различных гистологических типах рака имеет некоторые характерные особенности.

Первичный очаг плоскоклеточного рака белесоватого или сероватого цвета, обычно довольно плотный за счет сопутствующей десмопластической реакции. Большие опухоли могут содержать обширные участки некроза, иногда с образованием полостей, имитирующих каверны. На разрезе четко определяются разрушенные бронхи, инфильтрированные опухолевой тканью. В отдельных случаях при наличии опухолевого узла имеется выраженное перибронхиальное распространение процесса, при этом стенки бронхов утолщены, белесоваты, просвет их резко сужен. В редких случаях узел макроскопически не выявляется и отмечается только перибронхиальный и периваскулярный разветвленный рост.

Узел мелкоклеточного рака обычно крупный, белесоватый, мясистого вида с обширными некрозами и кровоизлияниями, а иногда с выраженными дегенеративными изменениями, сопровождающимися ослизнением. Располагаясь в зоне крупных бронхов, опухоль обычно окружает их и распространяется вдоль бронха перибронхиально и в подслизистом слое. Крупные опухоли нередко сдавливают просвет бронха, экзофитный компонент, как правило, не выражен.

При периферической локализации рака первичный очаг часто обнаруживается непосредственно под плеврой, а в зоне его роста нередко отмечаются рубцовые изменения. Плевра над опухолью обычно утолщена, отмечается воронкообразное втяжение ее в узел опухоли. Узлы плоскоклеточного и мелкоклеточного рака имеют вид, аналогичный вышеописанным. Аденокарцинома имеет сероватый или темно-серый цвет, может быть мягкой консистенции, ослизненным или различной степени плотности в зависимости от выраженности фиброзных изменений. В крупных новообразованиях встречаются участки некрозов.

Своеобразную макроскопическую картину имеет бронхиолоальвеолярный рак. Узел нечетко отграничен и по цвету часто не отличается от окружающей легочной ткани, некрозы отсутствуют, но в ряде случаев имеются небольшие кисты, выполненные слизью или воздухом, а также прослеживаются неизмененные бронхи. В отдельных случаях определяется несколько узлов различных размеров в пределах одного легкого или его доли.

Keiser и соавт. (1987) путем реконструкции объемной формы опухолевого узла установили, что очаги поражения бывают неправильной причудливой формы с многочисленными кольцевыми выростами (преимущественно при плоскоклеточном раке), эллипсоидной (часто при мелкоклеточном раке), смешенной: эллипсоидной или сфероидальной с несколькими прилежащими к основному узлу дочерними отсевами (обычно при мелкоклеточном и крупноклеточном недифференцированном раке). В очень редких случаях узел имеет форму, приближенную к шаровидной; как правило, это наблюдается при метастатических поражениях легких и при периферическом раке железистого строения.

На практике определение истинного объема опухоли, особенно при центральный локализации, без применения методов реконструкции чрезвычайно затруднительно. Поэтому при морфологической коррекции рентгеноэндоскопических данных особо важное значение придается гистотопографическим взаимоотношениям опухолевого узла с окружающими тканями, так как вовлечение в процесс некоторых анатомических структур легких, даже при небольших размерах узла, усугубляет течение процесса и является прогностически неблагоприятным фактором, что служит основанием для изменения стадии. С этой целью при центральном раке тщательно изучают проксимальные границы поражения бронхов и распространенность обструктивного пневмонита. При субплевральном расположении узла исследованию должна быть подвергнута граничащая с ним висцеральная плевра, а в случае спаяния ее с париетальным листком<R><R><R>прилежащие мягкие ткани и экстрапульмональные образования.
Органотропность метастазирования рака легкого не выражена, и отдаленные метастазы могут выявляться в самых неожиданных местах.Мы в своей практике наблюдали метастазирование плоскоклеточного рака в гипернефрому почки и отсев аденокарциномы легкого в зубную лунку премоляра нижней челюсти справа.

С развитием торакальной хирургии особую актуальность приобрела проблема дифференциальной диагностики между первичным периферическим раком легкого и солитарным метастазом злокачественной опухоли в легком. По данным дооперационной морфологии, эта задача может быть решена в отдельных случаях при характерном строении новообразования, свидетельствующем о локализации первичного очага.

Применение иммуногистохимических маркеров расширяет возможности такой диагностики. Согласно данным K.M.Muller (1986), солитарные метастазы чаще поражают нижние доли легких (37%), верхние доли поражаются в 21%. Макроскопическая характеристика метастазов в легком различается по типу их формирования.

2.2 ГИСТОЛОГИЧЕСКИЕ ТИПЫ РАКА ЛЕГКОГО

За 1970-1991 гг. в Российском Научном Центре Рентгенорадиологии обследовали 5772 больных с первичными заболеваниями легких. В 2539 (44%) наблюдениях установлена неопухолевая патология, в 3233 (56%) различные опухоли и опухолевидные процессы.Большую часть (72,9%) онкологических заболеваний легкого представляет рак. Из 2357 больных у 1215 (51,5%) подтвержден плоскоклеточный тип, у 768 (32,6%) - аденокарцинома, у 306 (13%) - мелкоклеточный тип и у 68 (2,9%) другие типы рака.

У 876 (27,1%) больных выявлены относительно редкие новообразования и опухолевидные процессы. Карциноиды диагностированы в 241 (7,4%) наблюдений, опухоли бронхиальных желез - в 203 (6,2%), лимфопролиферативные заболевания - в 129 (4%), неэпителиальные опухоли - в 107 (3,3%), мезотелиомы - в 67 (2%), гамартомы - в 56 (1,7%), папилломы - в 31 (0,9%), остеохондропластическая трахеобронхопатия - в 23 (0,7%), опухоль Абрикосова - в 19 (0,58%).

2.2.1 Плоскоклеточный рак

Плоскоклеточный (эпидермоидный) рак - злокачественная опухоль легкого, имеющая по меньшей мере одно из трех проявлений специфической дифференцировки: индивидуальные признаки кератинизации, формирование роговых жемчужин, наличие хорошо заметных межклеточных мостиков. Выраженность этих признаков является основанием для определения степени дифференцировки опухоли. Плоскоклеточный тип является наиболее часто встречающейся формой рака легкого (до 40%). Отмечено, что на хирургическом материале плоскоклеточный рак выявляется чаще других основных форм - до 71% случаев, а на аутопсийном материале - до 35%.

Цитологическая характеристика. Цитологические проявления плоскоклеточного рака в значительной степени зависят от выраженности в опухоли структурных и клеточных признаков плоскоэпителиальной дифференцировки.К высокодифференцированному плоскоклеточному раку<D> относят новообразования, цитологический материал которых содержит полиморфные опухолевые клетки, имеющие выраженные признаки продукции кератина. В мокроте при этом преобладают элементы из поверхностных отделов опухоли. Это крупные разрозненно лежащие опухолевые клетки, часто располагающиеся по ходу слизистых тяжей среди обильного клеточного и (или) аморфного детрита. Ядра их крупные, гиперхромные, с выраженными признаками альтерации структур ядерного хроматина, кариопикнозом, очагами просветления, кариолизисом.

Следствием этих процессов, протекающих параллельно с накоплением в клетке кератиновых масс, является появление в препарате безъядерных клеток (роговых чешуек). Цитоплазма опухолевых клеток отличается выраженной базофилией, а в отдельных элементах становится очень плотной, стекловидной, по тону и насыщенности окраски иногда сливается с ядром.В бронхоскопическом материале клеточные элементы более сохранны, при этом наибольшую диагностическую значимость имеют зрелые элементы плоскоклеточного рака. Нередко они располагаются параллельными слоями (стратификация), при этом опухолевые клетки уплощенные, вытянутые. Форма их значительно вариабельна. Встречаются клетки овальные, полигональные, лентовидные, булавовидные. В ядрах и цитоплазме выраженные дистрофические изменения, приводящие к появлению базофильного мелкозернистого детрита, нередко занимающие обширные участки.

При трансторакальной пункции очага периферического рака такие участки могут имитировать казеозный некроз. Ошибочное представление о туберкулезном очаге нередко укрепляется вследствие наличия сопутствующей гистиоцитарной реакции с гигантскими многоядерными клетками, сходными с клетками Пирогова-Лангганса. В таких случаях важно определить среди мелкозернистого детрита целые ядра опухолевых клеток и их фрагменты, роговые чешуйки, то есть клеточный характер детрита, что несвойственно туберкулезным очагам.

Сопутствующая клеточная реакция - один из характерных признаков высокодифференцированных форм плоскоклеточного рака. Наиболее часто имеет место реакция нейтрофилов и смешенная нейтрофильно-макрофагальная, реже встречаются лимфоцитарные, плазмоцитарные, гистиоцитарные, эозинофильные клеточные реакции. Для плоскоклеточного рака умеренной дифференцировки характерна выраженная тенденция к формированию обширных пластов. Эта тенденция находит свое отражение и при исследовании мокроты, в которой элементы плоскоклеточного рака умеренной дифференцировки располагаются в виде комплексов. Опухолевые клетки менее полиморфны, чем при высокодифференцированном раке. Они практически однотипны, округлой или полигональной формы с крупным центрально расположенным ядром, нередко содержащим гипертрофированные ядрышки. Цитоплазма базофильна. Характерно наличие в ней мелких группирующихся вакуолей, чаще располагающихся в парануклеарных зонах.

В бронхоскопическом материале между соседними элементами в пластах опухолевых клеток иногда можно видеть межклеточные мостики. В отдельных случаях полиморфизм клеток и их ядер выражен гораздо меньше, чем при высокодифференцированных формах плоскоклеточного рака. Клетки и их ядра имеют округлую форму, признаки ороговения незначительны и выявляются лишь в отдельных элементах. Такие формы умеренно дифференцированного плоскоклеточного рака, в особенности при периферическом его расположении, крайне сложно отличить от умеренно дифференцированной аденокарциномы. Это сходство подчеркивается наличием гипертрофированных ядрышек.

При дифференциальной диагностике необходимо учитывать неправильную форму ядрышек злокачественных клеток, четкую очерченость клеточных границ, удвоение клеточной границы в отдельных элементах, что несвойственно железистому раку.

Прорастание плоскоклеточного рака в плевру нередко сопровождается своеобразными цитологическими изменениями. Новообразование в этих случаях может имитировать мезотелиому и характеризуется наличием крупных, нередко многоядерных опухолевых клеток, появлением в цитоплазме многочисленных крупных вакуолей (гидропическая вакуолизация), пролиферацией мезотелиальных элементов. При развитии плеврита элементы плоскоклеточного рака в жидкости также часто приобретают несвойственные им признаки. Появление многоядерных клеток, гипертрофия ядрышек, увеличение объема цитоплазмы и вакуолизация ее делают невозможной идентификацию гистологического типа рака.

Плоскоклеточный рак низкой дифференцировки - опухоль, склонная к деструктивным изменениям. Мокроте этой формы плоско клеточного рака сопутствует обильное количество клеточного детрита, среди которого могут выявляться небольшие скопления клеток, с трудом идентифицируемые как опухолевые и практически не отличимые от недифференцированного рака. В бронхоскопическом материале низкодифференцированный плоскоклеточный рак представлен округлыми или несколько вытянутыми довольно мономорфными опухолевыми клетками, имеющими более крупные размеры, чем клетки недифференцированного рака.

Ядра клеток крупные, расположены центрально, ядерный хроматин грубозернистый, ободок цитоплазмы узкий. Ядерный хроматин чрезвычайно чувствителен к механическому воздействию и нередко отмечается растяжение его в отдельных "голоядерных" клетках. В этих случаях он приобретает каплевидную форму или встречается в виде тяжей и нитей. Иногда клеточные элементы опухоли отличаются выраженной анаплазией, располагаются разрозненно, ядра обеднены хроматином - такие новообразования трудно дифференцировать от анапластического рака.

Гистологическая характеристика. Дифференцированные формы плоскоклеточного рака легкого обычно представлены ячейками и пластами опухолевых клеток, разделенными в разной степени стромой. В очаге высокодифференцированного плоскоклеточного рака паренхиматозный компонент представлен преимущественно крупными светлыми полигональными клетками, напоминающими элементы шиповатого слоя эпидермиса. Клетки имеют округлые ядра с четко контурированными ядрышками, цитоплазма обильная с различной степенью ацидофилии. Атипические митозы единичны.

Клетки соединяются между собой хорошо различимыми межклеточными мостиками, наличие которых лучше выявляется при использовании зеленого светофильтра. В зоне контакта межклеточных мостиков имеется уплотнение цитоплазмы, межклеточные пространства расширены. В раковых клетках отмечается послойное расположение клеток (стратификация), при этом базальные отделы представлены более мелкими темными клетками с отчетливой полярной ориентацией (анизоморфизмом). При этом отмечаются признаки нарушения чередования слоев с появлением отдельных ороговевающих элементов среди клеток базального и парабазального слоев (дискератоз).

Клеточные элементы с выраженными признаками ороговения характеризуются небольшим пикноморфным ядром и обильной ацидофильной цитоплазмой. Характерно формирование концентрических напластований шиповатых клеток, уплощающихся к центру, с нарастающими признаками ороговения,<N><197><N>роговых жемчужин. Встречаются также жемчужины с неполной кератинизацией и скопления кератина в виде гомогенных масс, а в отдельных участках - группы ороговевших клеток, которые не формируют комплексы и располагаются изолированно.

Для умеренно дифференцированного плоскоклеточного рака характерно наличие более обширных пластов и тяжей из крупных полиморфных клеток типа шиповатых с большим округлым ядром. Встречаются митозы. Признаки стратификации в пластах сохраняются, а периферические отделы представлены более мелкими базальными клетками с анизоморфным их расположением. В отдельных пластах клеточные элементы типа базальных преобладают над шиповатыми в зоне инфильтрирующего роста. Процессы ороговения выражены слабее, но сохраняются признаки дискератоза. Наблюдается формирование жемчужин, однако полного ороговения в них не происходит. В таких опухолях, как правило, встречаются и более дифференцированные участки с отчетливо выраженным признаками ороговения. Опухоль оценивается как умеренно дифференцированный плоскоклеточный рак в случае, когда дифференцированные участки занимают в общем объеме менее 50%.

Недифференцированный плоскоклеточный рак представлен малодифференцированными клетками небольших размеров, отличающимися выраженным полиморфизмом. Клетки имеют полигональную, овальную или вытянутую форму, ядра их округлые или вытянутые. Отмечается большое количество патологических митозов. Злокачественные клетки растут в виде пластов, по периферии которых может наблюдаться полярная ориентация опухолевых элементов. Межклеточные мостики, как правило, не обнаруживаются, однако могут встречаться отдельные клетки с признаками ороговения, лучше выявляющиеся с помощью окраски по Крейбергу. В отдельных пластах имеются признаки стратификации. В новообразованиях этой группы часто встречаются деструктивные изменения: кровоизлияния, обширные поля некрозов.Среди вариантов строения плоскоклеточного рака следует отметить веретеноклеточный плоскоклеточный рак и плоскоклеточный рак типа светлоклеточного.

Веретеноклеточный (плоскоклеточный) рак встречается как компонент плоскоклеточного рака, но обычно опухоли, имеющие веретеноклеточное строение, растут в виде полипа (И.Г.Ольховская, 1982). При этом участки типично плоскоклеточного рака могут не обнаруживаться, и опухоль, вследствие выраженного клеточного полиморфизма и большого количества патологических митозов, может имитировать саркому. В таких случаях следует учитывать макроскопический вид опухоли и применять дополнительные методы исследования (электронная микроскопия) для подтверждения эпителиальной природы новообразования.

Плоскоклеточный рак светлоклеточного типа при светооптическом исследовании напоминает метастаз гипернефромы. Клетки растут в виде пластов, имеют относительно мелкие центрально расположенные ядра и обильную оптически пустую цитоплазму. Большое значение для дифференциальной диагностики этих опухолей имеет электронная микроскопия, выявляющая признаки плоскоклеточной дифференцировки (тонофиламенты).

Выраженность инфильтрирующего роста плоскоклеточного рака зависит от длительности существования опухоли и степени ее дифференцировки. Этот тип рака может прорастать в лимфатические узлы, крупные сосуды, а также сливаться с метастатическими узлами, образуя единый конгломерат. Распространение опухоли происходит как путем простого прорастания в соседние ткани, так и по сосудам перибронхиальной лимфатической сети. Периферические отделы плоскоклеточного рака характеризуются отсевами, располагающимися рядом или на некотором отдалении от опухоли, придающим узлу причудливую форму и выявляющимися на рентгенограммах в виде спикул различной ширины и протяженности.

Высокодифференцированные подтипы плоскоклеточного рака характеризуются хорошо развитой стромой, нередко с признаками выраженной коллагенизации и образованием бесклеточных участков (десмопластическая реакция). Иногда среди обширных полей встречаются как бы замурованные в ней небольшие раковые альвеолы, клеточные элементы которых имеют выраженные дистрофические изменения.Одним из характерных признаков плоскоклеточного рака легкого является сопутствующая воспалительная реакция, проявляющаяся в виде преимущественно лейкоцитарной и (или) лимфоидноклеточной инфильтрации стромы. В зоне дистрофических или деструктивных изменений нередко обнаруживаются гигантские многоядерные клетки типа инородных тел. Центральному раку нередко сопутствуют вторичные легочные изменения в виде ателектазов, бронхоэктазов, абсцессов, параканкрозных пневмоний, а также эндобронхиты. Наряду с наличием основного узла опухоли, в пораженном и соседних бронхах обнаруживаются участки плоскоклеточной метаплазии, иногда с формированием в этих зонах очагов рака.

Ультраструктура. Опухоль имеет строение, аналогичное плоскоклеточному раку других локализаций, то есть содержит все признаки плоского эпителия: филаменты, тонофибриллы, десмосомы, фрагменты базальной мембраны.При высокодифференцированном плоскоклеточном раке преобладают пласты крупных дифференцированных клеток, содержащих грубые пучки тонофиламентов и хорошо развитые десмосомы. Клетки полигональной формы с крупными овальными или округлыми ядрами. Цитоплазма обильная, содержит рибосомы и полисомы, митохондрии, профили шероховатого и гладкого эндоплазматического ретикулума.

При умеренно дифференцированном раке также преобладают крупные полигональные клетки с гладкой цитолеммой, плотно примыкающие друг к другу, контактирующие посредством хорошо развитых десмосом. Цитоплазма клеток хорошо развита, количество филаментов и тонофибрилл в различных клетках варьирует, однако в целом их меньше, чем в высокодифференцированном раке. Наряду с плоскоклеточной дифференцировкой, в умеренно дифференцированном плоскоклеточном раке могут встречаться клетки с признаками железистой дифференцировки: между соседними клетками образуются просветы с обращенными в них микроворсинками, в отдельных клетках встречаются серозные секреторные гранулы.

Для низкодифференцированного плоскоклеточного рака характерно преобладание мелких клеток. Ядра овальные, с инвагинациями, хроматин крупноглыбчатый. В цитоплазме преобладают рибосомы и полисомы, другие органеллы развиты слабо. Тонофиламенты представлены небольшими разрозненными пучками. Сохраняются только отдельные десмосомальные контакты.

2.2.2. Мелкоклеточный рак

В гистологической классификации опухолей легких ВОЗ (1981) мелкоклеточный рак представлен тремя вариантами: овсяноклеточный рак, рак из клеток промежуточного типа и комбинированный овсяноклеточный рак. Мелкоклеточный тип составляет от 20 до 25% всех эпителиальных новообразований легкого и является высокозлокачественной опухолью, состоящей из мелких довольно однотипных клеток со скудной цитоплазмой и нежным диффузно распределенным по всему ядру хроматином, иногда выявляются гипертрофированные ядрышки.

Как правило, при светооптическом исследовании в опухолевых клетках не выявляются какие-либо признаки дифференцировки, хотя при электронной микроскопии в отдельных случаях обнаруживаются единичные или небольшие группы клеток, имеющих признаки плоскоэпителиальной или железистой дифференцировок. Эта группа опухолей характеризуется также продукцией различных гормонов, таких как АКТГ, серотонин, антидиуретический гормон, кальцитонин, соматотропный гормон, меланоцитостимулирующий гормон, эстрогены.В последние годы в литературе особенно подчеркивается, что группа мелкоклеточного рака неоднородна и представлена вариантами, различающимися по характеру роста, антигенному составу, продукции биомаркеров, цитогенетическими признаками, экспрессией и амплификацией онкогенов, различной чувствительностью к противоопухолевой терапии. Наиболее общим и характерным биологическим признаком является продукция в клетках 4 маркеров, два из которых являются ферментами APUD-системы (L-ДОФА-декарбоксилаза, нейронспецифическая енолаза), остальные - пептидный гормон бомбезин (гастрин-рилизинг пептид) и ВВ изоэнзим креатин-киназы.

Мелкоклеточный рак отличается выраженной склонностью к метастазированию уже на ранних стадиях развития опухоли, плохим прогнозом и малой продолжительностью жизни больных.

Таким образом, мелкоклеточный рак легкого характеризуется наличием следующих основных признаков: мелкие размеры клеток, отсутствие светооптических признаков дифференцировки, быстрый рост, раннее и обширное метастазирование, высокая чувствительность к специфической терапии, наличие специфических биомаркеров, продукция различных гормонов. Первые пять признаков отличают мелкоклеточный рак легкого от гормонпродуцирующих немелкоклеточных типов рака легкого и карциноидов.

В настоящее время существуют две точки зрения относительно гистогенеза мелкоклеточного рака легкого.Согласно первой гипотезе мелкоклеточный рак легкого развивается из клеток диффузной эндокринной системы (APUD-системы), которые в эмбриональном периоде мигрируют в легкие из неврального гребешка.

Вторая гипотеза утверждает, что эта группа опухолей возникает из клеток бронхиальной выстилки, имеющих энтодермальное происхождение и обладающих теми же морфологическими и биохимическими признаками, что и клетки мелкоклеточного рака.

Сторонники первой точки зрения обосновывают свою гипотезу тем, что в элементах мелкоклеточного рака легкого обнаруживают морфологические структуры (нейроэндокринные гранулы размерами от 50 до 500 нм), а также биохимические маркеры, свойственные клеточным элементам APUD-системы, происхождение которых связывают с невральным гребешком. У человека доказано наличие таких клеток в бронхиальных железах, крупных бронхах и бронхиолах. Эти данные обусловили широкое распространение мнения о том, что мелкоклеточный рак легкого относится к опухолям APUD-системы и является крайне агрессивной разновидностью злокачественного карциноида. При этом постулируется, что нейроэндокринная дифференцировка присуща только клеткам - производным неврального гребешка.

Сторонники второй гипотезы полагают, что мелкоклеточный рак легкого, также как и другие гистологические типы, развивается из клеток энтодермального происхождения. Эта гипотеза подтверждается наличием в элементах мелкоклеточного рака легкого общих признаков, свойственных всем гистологическим типам, отличием мелкоклеточного рака легкого от других нейроэндокринных новообразований. Кроме того, экспериментальные данные свидетельствуют о том, что признаки нейроэндокринной дифференцировки могут быть присущи и клеточным элементам, имеющим энтодермальное происхождение.

В последние годы в ряде экспериментальных работ было показано, что энтерохромаффинные клетки желудочно-кишечного тракта, островковые клетки поджелудочной железы, ранее рассматривающиеся как производные нейроэктодермы, на самом деле имеют энтодермальное происхождение - общее с другими эпителиальными элементами этих систем.

В настоящее время считается, что APUD-клетки желудочно-кишечного тракта не являются производными неврального гребешка. Пока мы не располагаем убедительными данными относительно миграции клеток неврального гребешка в легкие. В то же время нейроэндокринные гранулы нередко обнаруживаются в слизепродуцирующих клетках нормальной бронхиальной выстилки. Однако полностью отрицать возможность миграции элементов нейроэктодермы в легкие нельзя, так как в пользу этого свидетельствует развитие в легких такой опухоли, как меланома.

К перечисленным фактам следует добавить, что мелкоклеточный рак легкого существенно отличается от карциноида ( в том числе, от его атипической разновидности) этиологическими факторами ( курение, лучевое воздействие, воздействие хлор-метил-метилового эфира). Нередко при мелкоклеточном раке легкого опухолевые элементы с нейроэндокринной дифференцировкой сочетаются с неэндокринными злокачественными клетками с признаками плоскоэпителиальной или железистой дифференцировки (G.Saccomаno et al.,1974). Такая гетерогенность может свидетельствовать о наличии для всех типов рака легкого единой стволовой клетки (A.Gazdar et al.,1985).В то же время для опухолей APUD-системы гетерогенность не характерна. Мелкоклеточный рак легкого обычно не встречается как проявление синдрома множественной эндокринной неоплазии. Что касается морфологического сходства мелкоклеточного рака легкого с другими опухолями APUD-системы, то нейроэндокринные гранулы выявляются также в небольшом количестве опухолевых клеток немелкоклеточного рака легкого, количество гранул в клетках мелкоклеточного типа меньше и они имеют небольшие размеры. Важно подчеркнуть, что клеточные элементы многих опухолей, расцениваемых клинически и морфологически как мелкоклеточный рак легкого, вообще не содержат нейросекреторных гранул, а имеют хорошо развитые десмосомы и тонофиламенты, то есть, по сути дела, являются низкодифференцированными плоскоклеточными формами рака (Mackay и соавт.,1977). Помимо этого показано, что секреция гормонов присуща не только мелкоклеточному, но и другим типам рака легкого.

Таким образом, достаточно убедительных данных, свидетельствующих о приоритете первой или второй гипотезы, в настоящее время не имеется. В связи с этим, следует рассматривать мелкоклеточный рак легкого как разновидность бронхогенного рака, происходящую из бронхиального эпителия, но имеющую биохимические и ультраструктурные признаки, сходные с опухолями APUD-системы.

Цитологическая характеристика. При исследовании мокроты наиболее характерным цитологическим признаком мелкоклеточного рака является небольшой размер опухолевых клеток (примерно в 1,5-2 раза крупнее лимфоцита), располагающихся либо в виде массивных скоплений, либо цепочками ("гуськом") по ходу тяжей слизи. В бронхоскопическом материале часто обнаруживаются своеобразные гроздевидные скопления опухолевых клеток. Ядра клеток округлые, овальные, полулунные или неправильной треугольной формы с наличием уплощений или вдавлений на соприкасающихся поверхностях соседних клеток, обозначаемых "фасетками" или "конгруэнтными площадками". Этот признак можно считать патогномоничным для мелкоклеточного рака.

Важно отметить, что применение различных красителей (тканевых или гематологических) дает различные результаты окраски ядерного хроматина. При окраске по методу Папаниколау (или его модификаций) ядра элементов мелкоклеточного рака гиперхромные с сетчатым или грубозернистым хроматином. При окраске по методу Паппенгейма хроматин в ядрах представляется тонкодисперсным,ядра бледные, оптически пустые. Именно этот признак позволяет достоверно отличить данную опухоль от низкодифференцированного плоскоклеточного рака. Ободок цитоплазмы очень узкий, в большинстве опухолевых клеток практически не выявляется. Особые трудности возникают при дифференциальной диагностике этой формы рака с лимфобластным вариантом лимфосаркомы в случаях, когда имеет место метастатическое поражение лимфатических узлов средостения без выявленного в легких первичного очага.

Другим вариантом мелкоклеточного рака является рак из клеток промежуточного типа. Мы диагностируем этот вариант, когда материал представлен анаплазированными опухолевыми клетками, ядра которых по размеру приблизительно равны ядрам овсяноклеточного рака, но хроматин более компактный, гранулярный или тяжистый, а ободок цитоплазмы довольно широкий. В клетках этой опухоли, как правило, большое количество патологических митозов, что отличает ее от низкодифференцированного плоскоклеточного рака. Следует подчеркнуть, что в метастатически пораженных лимфатических узлах средостения при овсяноклеточном раке нередко обнаруживаются участки рака, состоящие исключительно из клеток промежуточного типа.

Цитологическая характеристика комбинированного овсяноклеточного рака основывается на одновременном присутствии признаков, характерных для овсяноклеточного рака и плоскоклеточного рака или аденокарциномы.

Гистологическая характеристика. Овсяноклеточный рак состоит из довольно мономорфных, небольших по размеру клеток округлой, полигональной или вытянутой формы. Однако может иметь место умеренный полиморфизм в размерах и форме клеток. Как правило, клетки в два раза крупнее лимфоцита, содержат центрально расположенное ядро с тонкодисперсным хроматином и непостоянными ядрышками. Отдельные клетки имеют более плотные гиперхромные ядра, особенно в полях с дегенеративными и некротическими изменениями. Цитоплазма скудная, обычно базофильная. Несмотря на быстрый рост опухоли, митозы выявляются редко.Клеточные элементы располагаются, как правило, рыхло, строма скудная, отсутствует лимфоцитарная или другая воспалительная инфильтрация, даже в областях с некротическими изменениями. Обычно опухоль растет в виде широких тяжей, в отдельных участках отмечается наличие трабекулярных, альвеолярных структур или палисадообразно расположенных клеток вокруг нежных кровеносных сосудов - псевдорозетки. Некротические и дегенеративные изменения в опухоли имеют характерный вид: вдоль стенок сосудов и других соединительнотканных структур отмечается накопление базофильного вещества вследствие отложения ядерного материала, что не встречается в других типах рака легкого и карциноидах.

Рак из клеток промежуточного типа представлен довольно полиморфными опухолевыми элементами полигональной или веретенообразной формы, более крупными, чем при классическом мелкоклеточном раке, размеры клеток в три раза больше лимфоцита. Ядра этих клеток содержат заметное количество глыбок хроматина и непостоянные ядрышки. Часть клеток имеет скудную цитоплазму, в других отмечается более выраженная нежнобазофильная или светооптически прозрачная цитоплазма. В клетках этого типа отмечается выраженная митотическая активность.

В отдельных новообразованиях, наряду с мелкоклеточным раком, могут выявляться участки, где опухолевые элементы имеют строение плоскоклеточного или железистого рака различной дифференцировки комбинированный овсяноклеточный рак.

Наибольшие трудности в дифференциальной диагностике мелкоклеточного рака легкого с другими гистологическими типами возникают при оценке материала бронхобиопсии, где опухолевые элементы вследствие большой чувствительности к механическому воздействию могут быть сильно разрушены и напоминать лимфоцитарные скопления или воспалительную инфильтрацию. Особые трудности возникают при дифференциальной диагностике мелкоклеточного рака легкого с атипическим карциноидом и другими малодифференцированными формами бронхогенного рака.

Наиболее часто мелкоклеточный рак приходится дифференцировать с низкодифференцированным плоскоклеточным раком, клетки которого, как правило, имеют обильную четко очерченную цитоплазму. С помощью зеленого светофильтра в отдельных участках можно выявить и межклеточные мостики. Ядра более гиперхромные, а цитоплазма эозинофильная, что указывает на эпидермоидную дифференцировку. В отдельных же случаях без применения специальных методов исследования дифференциальный диагноз мелкоклеточного рака легкого с другими микроскопически сходными опухолями практически невозможен.<MI>Ультраструктура. <D>Выявляются мелкие округлые, овальные или вытянутые клетки,лежащие отдельно или мелкими группами в коллагенволокнистой строме. Ядра неправильной формы с крупноглыбчатым хроматином. Цитоплазма скудная с небольшим количеством органелл (рибосомы, полисомы, мелкие митохондрии, короткие профили ШЭР) и единичными округлыми или полиморфными нейросекреторными гранулами. Единичные нейросекреторные гранулы могут встречаться в немелкоклеточных типах рака, состоящего преимущественно из более крупных недифференцированных клеток и элементов со слабыми признаками железистой дифференцировки (микроворсинки). Цитоплазма в этих клетках более обильная, содержит рибосомы, полисомы, митохондрии, множественные профили шероховатого и гладкого эндоплазматического ретикулума.

2.2.3. Аденокарцинома

Клеточные элементы опухоли этого типа формируют тубулярные, ацинарные или папиллярные структуры. Одной из характерных особенностей злокачественных клеток является также способность к продукции слизи, более или менее хорошо выраженная. Однако в части новообразований слизистая секреция не выявляется. При определении степени дифференцировки аденокарциномы учитывается степень выраженности тубулярных, ацинарных или сосочковых структур, при этом характер и объем слизистой секреции могут быть различны.

Опухоли, формирующие тубулярные, ацинарные или сосочковые структуры практически во всем объеме, относятся к умеренно или высокодифференцированным подтипам аденокарциномы. Солидные образования, построенные из крупных клеток и формирующие немногочисленные ацинарные структуры, должны рассматриваться как низкодифференцированная аденокарцинома. К этой же категории относятся новообразования из крупных клеток с небольшим количеством внутриклеточной слизи, ранее рассматривавшиеся как крупноклеточный недифференцированный рак.

Аденокарцинома обнаруживается в 20-25% всех случаев рака легкого и составляет наибольшую часть очагов поражения паренхимы легкого (периферический рак). Наиболее ранние исследования J.Walter и D. Pryce (1955) показали, что аденокарцинома составляет 40% случаев периферической локализации и обычно не встречается в крупных бронхах. Jackman и соавт. (1969) подтвердили железистый рак у 49% больных с периферическими солитарными узлами в легких, среди них 71% - женщины.

A.Gazdar (1986), исследовав большую группу больных немелкоклеточным раком, в том числе и аденокарциномой, отметил выраженную гетерогенность этих новообразований с наличием более чем 12 клеточных фенотипов, большинство из которых являются дериватами метаплазированного слизесекретирующего бронхиального эпителия, часть происходит из клеток Клара и отдельные<N><197><N>из пневмоцитов II типа.Предопухолевые состояния и ранние стадии развития аденокарцином еще плохо изучены. Ряд авторов предполагают наличие патогенетической связи между развитием аденокарциномы и рубцовыми изменениями в легких. По данным разных авторов, такая связь при периферическом раке легкого наблюдается в 15-20% случаев (Auerbach и соавт.,1979) до 80-95% (У.А.Коган и соавт.,1988; R. Haupt, 1973), причем чаще при аденокарциноме. Этот феномен был впервые описан G.Friedrich в 1939 году, а P. Rossle (1943) обозначил эту патологию как "narbenkrebs" - рак в рубце ("sсar carcinoma" по английской терминологии). Происхождение рубцовых изменений, связанных с опухолью, может быть различным и обусловленным последствиями туберкулеза, инфаркта, пневмокониоза, хронического пневмонита, фиброзирующего альвеолита и т.д.

При исследовании небольших очагов поражения отмечено, что рак локализуется вначале по периферии рубца. M. Raeburn и H. Spencer (1953) предположили, что источником развития опухоли является регенераторный эпителий на границе поврежденного и интактного легкого, подвергающийся метапластическим и диспластическим изменениям. Эта точка зрения имеет большое количество сторонников и в настоящее время. В последние годы гипотеза "рака в рубце" подвергнута критической ревизии. Показано, что рубец, ассоциирующийся с раком, может быть следствием десмопластической реакции на опухоль.

S.A.Barsky и соавт. (1986) изучили рубцовые изменения, связанные с опухолью, и склеротические изменения методом экстракции коллагена, ультраструктурного и иммуноцитохимического анализа для идентификации межклеточного вещества с целью уточнения генеза соединительной ткани. Эти исследования выявили существенные различия в клеточном и биохимическом компонентах. Так, для "рака в рубце" характерно большое количество миофибробластов, составляющее более 40% клеток стромы, высокий относительно уровень коллагена типа Y. Эти параметры идентичны со скирром молочной железы и коррелируют с длительностью существования опухоли.

В то же время в зрелых рубцах количество миофибробластов не велико (0-10%), отмечается низкий относительный уровень коллагена типа Y, что свидетельствует о длительном существовании рубца. Эти данные хотя и не позволяют опровергнуть гипотезу "рака в рубце", в большой степени подтверждают вторичный характер рубцовых изменений в легких.

Цитологическая характеристика. Группа железистого рака легкого наиболее вариабельна в цитологических проявлениях. Важно отметить, что цитологическую картину аденокарциномы могут имитировать различные патологические состояния, стимулирующие гиперплазию и гипертрофию клеток бронхиального эпителия.К наиболее характерным признакам аденокарциномы легкого, отражающим особенности железистой дифференцировки, относятся следующие: расположение клеток в виде ацинарных, тубулярных и сосочковых структур; базальное расположение клеточных ядер, отражающее полярную дифференцировку клеток; слизистая секреция. Следует отметить,что все эти признаки в большей степени характерны для высокодифференцированных подтипов рака. Со снижением степени дифференцировки возможности достоверной цитологической верификации типа опухоли существенно уменьшаются.

Высокодифференцированная аденокарцинома (ацинарный тип). При исследовании мокроты клеточные элементы высокодифференцированной аденокарциномы ацинарного типа по сравнению с плоскоклеточным раком менее полиморфны. Выявляются комплексы из довольно крупных, рыхло расположенных, практически однотипных по величине клеток, формирующих железистоподобные структуры. Клетки чаще имеют округлую форму, ядра также округлые, расположены эксцентрично, обильная цитоплазма нередко вакуолизирована. Характерно, что фон мазка более "чистый", чем при плоскоклеточном раке. Сопутствующая клеточная реакция, как правило, не выражена.

В материале, полученном при инструментальных методах исследованиях, можно выявить более тонкие детали строения высокодифференцированной аденокарциномы. Опухолевые клетки чаще располагаются в виде комплексов, реже одиночно. Форма клеток вариабельна, нередко даже в пределах одной опухоли. Преобладают округлые и призматические клетки, но встречаются и опухоли с клетками цилиндрической формы, напоминающими бокаловидные.

Ядра с равномерно распределенным мелкозернистым хроматином и крупными четко очерченными ядрышками, часто встречаются двуядерные клетки. В отличие от плоскоклеточного рака, в хорошо сохранившихся злокачественных клетках, как правило, не отмечается маргинация хроматина, контур ядерной мембраны ровный. Цитоплазма в клетках высокодифференцированной аденокарциномы обширная, отличается меньшей плотностью и менее гомогенная, чем при плоскоклеточном раке. Края цитоплазмы нечетко очерчены, иногда волнистые, с наличием на поверхности внеклеточной слизи.

Межклеточные границы плохо различимы. Цвет цитоплазмы при использовании гематологических красителей, как правило, базофильный, но в отдельных случаях при диффузном распределении слизи в цитоплазме последняя может приобретать оксифильную окраску. Внутриклеточная слизь может воспринимать как базофильную, так и оксифильную окраску. В одних случаях она встречается в виде гранул и скоплений, имеющих тенденцию к накоплению в апикальной части цитоплазмы, в других - слизистая секреция проявляется в виде мелких или крупных вакуолей, придающих цитоплазме пенистый вид. Следует подчеркнуть, однако, что выраженные признаки слизистой секреции не характерны для высокодифференцированных аденокарцином.

Умеренно дифференцированный подтип аденокарциномы практически никогда уверенно не подтверждается. В большинстве случаев трудности возникают и при исследовании материала, полученного инструментальным путем. Элементы опухоли располагаются в виде комплексов, имитирующих структурную организацию плоскоклеточного рака. Опухолевые клетки округлой формы с крупными округлыми ядрами. Сходство с плоскоклеточным раком усиливается тем, что при снижении степени дифференцировки цитоплазма злокачественных клеток приобретает интенсивную базофильную окраску, степень насыщенности которой особенно усиливается при деструктивных изменениях в опухоли.

Тем не менее, некоторые характерные признаки позволяют провести дифференциальную диагностику. В комплексах умеренно дифференцированной аденокарциномы, как правило, обнаруживаются двуядерные клетки. Ядерный хроматин грубозернистый, но маргинальная конденсация его выражена в значительно меньшей степени, чем при плоскоклеточном раке и обычно соответствует деструктивным изменениям в опухоли. Ядрышки крупные, нередко множественные, четкие, имеют правильную округлую форму. Края цитоплазмы четкие, но межклеточные границы плохо различимы.

С наибольшей уверенностью умеренно дифференцированная аденокарцинома легкого диагностируется в тех случаях, когда имеют место признаки слизистой секреции, иногда интенсивно выраженной. В этих случаях округлые, однотипные ("штампованные") клетки, формирующие массивные пласты, содержат большое количество внутриклеточной и внеклеточной слизи. В нашей практике имели также место случаи, когда слизепродуцирующие умеренно дифференцированные подтипы аденокарциномы содержали клетки типа перстневидных. Эти клетки имеют овальной или бобовидной формы смещенное к периферии ядро и крупную, заполненную оксифильной или базофильной слизью, вакуоль. Слизь компактная, гомогенная, что отличает эту опухоль от метастазов перстневидноклеточного рака желудка, где слизь в вакуолях, как правило, хлопьевидная, либо отмечается наличие прозрачной вакуоли.

Папиллярная аденокарцинома распознается в тех случаях, когда в мокроте или материале, полученном инструментальным путем, обнаруживаются сосочковые структуры. Злокачественные клетки, формирующие сосочки, как правило, имеют различные размеры, и в одних и тех же структурах выявляются более крупные и более мелкие элементы, что отражает многоядерный характер сосочков. Весьма характерно наличие округлых мелких гиперхромных клеток по соседству с гораздо более крупными.

Клеточные элементы папиллярной аденокарциномы и их ядра имеют округлую форму. Ядерный хроматин грубозернистый с участками маргинальной конденсации, границы ядерной мембраны четкие. Объем цитоплазмы может быть различным, но, как правило, небольшой. В более мелких клетках ядра и цитоплазма интенсивно базофильные, в более крупных<N><197><N>различной степени базофилии. В опухолях смешанного строения (ацинарно-сосочковых), наряду с папиллярными структурами, иногда встречаются более крупные слизепродуцирующие клетки.

Гистологическая характеристика. Аденокарциномы отличаются выраженной вариабельностью строения, нередко в пределах одной опухоли. Для всех опухолей этой группы, за исключением бронхиолоальвеолярного рака, чрезвычайно характерна десмопластическая реакция.

Высокодифференцированные новообразования состоят из крупных цилиндрических, призматических или кубических клеток, формирующих тубулярные, ацинарные, сосочковые или смешанные структуры. В тубулярных и ацинарных структурах клетки обычно имеют полярное расположение ядер. Ядра клеток крупные, светлые, округлые или несколько вытянутые, содержат гипертрофированные ядрышки. Цитоплазма светло окрашенная, содержит вариабельное количество слизи. В отдельных случаях имеет место избыточная секреция слизи и в опухоли встречается большое количество клеток типа перстневидных. В периферических отделах опухоли клетки могут расти вдоль межальвеолярных перегородок, имитируя бронхиолоальвеолярный рак.

Папиллярный подтип аденокарциномы формирует крупные сосочки, строма которых нередко избыточно развита, местами гиалинизирована. Выстилка сосочков в большинстве участков многорядная. Характерна склонность опухолевых клеток к расположению в виде трехмерных групп с общими границами. Возможно наличие в таких опухолях псаммомных телец.

Умеренно дифференцированная аденокарцинома характеризуются обширными участками солидного строения. Клетки в этих участках округлой или полигональной формы, имеют меньшие размеры и более мономорфны, чем злокачественные элементы ацинарных и папиллярных структур. Ядра клеток округлые, нередко гиперхромные, цитоплазма хорошо выражена, в отдельных случаях содержит небольшое количество слизистых вакуолей. Характерно заметное учащение митозов.

Низкодифференцированная аденокарцинома - опухоль преимущественно солидного строения. В отдельных случаях такие опухоли состоят из крупных клеток с обильной секретирующей слизь цитоплазмой - солидный рак с образованием слизи. Наличие признаков слизистой секреции, иногда слабо выраженной, позволяет отличить эту разновидность от крупноклеточного недифференцированного рака.

Ультраструктурная характеристика. Организация аденокарциномы легкого отличается большим разнообразием, обусловленным различными типами клеток бронхиального эпителия и дифференцировкой злокачественных клеток в том или ином направлении. В одной опухоли могут встречаться как недифференцированные элементы, так и клетки с одной, двумя и более типами дифференцировки в различных сочетаниях.Дифференцировка в сторону реснитчатых клеток характеризуется группами клеток, располагающихся в один или несколько рядов на базальной мембране и образующих широкие слизистые просветы. Поверхности клеток, обращенные в просвет, покрыты множественными различной величины и формы ресничками и микроворсинками. Цитоплазма клеток развита умеренно, содержит рибосомы и полисомы, митохондрии, короткие профили шероховатого и гладкого эндоплазматического ретикулума. Секреторные гранулы, как правило, не определяются.

Дифференцировка в сторону бокаловидных клеток характеризуется слизистой секрецией: большая часть их цитоплазмы заполнена крупными, оптически светлыми гомогенными или мелкозернистыми слизистыми гранулами. Ядра в этих клетках оттиснены к периферии, нередко неправильной формы из-за вдавлений. Свободные участки цитоплазмы выглядят темными, содержат большое количество рибосом, профилей шероховатого эндоплазматического ретикулума, митохондрии. Плазмолемма, как правило, гладкая. На участках, обращенных в железистые просветы, имеются отдельные микроворсинки.

Дифференцировка в сторону секреторных клеток: комплексы клеток, окруженных базальной мембраной, контактирующих между собой посредством десмосом, ограничивают межклеточные просветы. Поверхность клеток, обращенная в эти просветы, покрыта микроворсинками. Ядра клеток округлой формы, нередко с инвагинациями, содержат одно или два крупных ядрышка. Цитоплазма хорошо развита, содержит большое количество органелл, а также то или иное количество секреторных гранул, окаймленных однослойной мембраной, с матриксом различной плотности. Гранулы скапливаются в апикальной части клеток. Дифференцировка в сторону пневмоцитов II типа: в цитоплазме этих клеток содержатся различных размеров и формы осмиофильные тельца. Цитоплазма хорошо развита, содержит профили шероховатого эндоплазматического ретикулума, много митохондрий. На поверхности, обращенной в просвет, образуется большое количество развитых микроворсинок.

При высокодифференцированной аденокарциноме железистые просветы широкие, клетки, образующие просвет, упорядоченно располагаются на базальной мембране. Злокачественные клетки образуют солидные поля. Межклеточные просветы узкие, неправильной формы, могут определяться мелкие внутриклеточные железистые просветы. Чаще встречаются клетки неправильной формы с изрезанными ядрами и многоядерные клетки.

Низкодифференцированный рак с железистой дифференцировкой представлен полями мелких клеток с крупными неправильной формы ядрами с одним или несколькими гипертрофированными ядрышками.

Цитоплазма развита в различной степени, чаще слабо. Количество органелл обычно небольшое. В отдельных клетках могут встречаться мелкие секреторные гранулы или осмиофильные тельца, щелевидные железистые просветы с единичными микроворсинками.

Псевдомезотелиоматозная аденокарцинома .легкого проявляется значительным утолщением плевры. Обычно нет указаний на воздействие асбеста в анамнезе. Клиническая симптоматика и течение также напоминает мезотелиому.Макроскопически определяются сероватые фиброзные ткани, заполняющие плевральную полость, однако гистологически опухоль представляет собой несомненную аденокарциному. Злокачественные клетки диффузно распространяются по поверхности плевры.

При плевральной пункции определяются многочисленные круглые клетки с макроядрышками, располагающиеся в виде сосочковых пластов, поэтому этот тип аденокарциномы необходимо дифференцировать с мезотелиомой по данным биопсии, не полагаясь на цитологическое исследование. Бронхиолоальвеолярный рак: опухоль обычно локализуется вне макроскопически видимых бронхов, в периферических отделах паренхимы легких. Клеточные элементы растут вдоль стенок альвеол, используя их в качестве стромы с сохранением альвеолярного рисунка.

Цитологическая характеристика опухолевых клеток может быть различной. Опухоль встречается в локализованной или диффузной форме. Часто сочетается с рубцами (в 25-50% по данным разных авторов). Первое описание этой разновидности рака легкого принадлежит L.Malassez (1876), который дал морфологическую характеристику двух вариантов роста опухоли: фокального и мультилобулярного. Masser (1903) и Ravenna (1909) описали пневмониеподобный вариант строения.

В гистологической классификации опухолей легких ВОЗ (второе издание,1981) бронхиолоальвеолярный рак рассматривается как высокодиффернцированная аденокарцинома. Отдельные авторы (C.Тао и соавт.,1978) на основании цитологической характеристики опухолевых элементов выделяют секретирующие, несекретирующие и малодифференцированные варианты бронхиолоальвеолярного рака. Известно, что при солитарных узлах опухоли из секретирующих или несекретирующих слизь клеток отмечается хороший прогноз, у больных с мультицентрической формой - наихудший.

Наиболее злокачественны солитарная и мультицентрическая формы бронхиолоальвеолярного рака, состоящие из малодифференцированных клеток. Другие авторы (J. T. Manning и соавт.,1984) как неблагоприятные факторы прогноза рассматривают выраженную слизистую секрецию в опухолевых клетках и наличие комплексов злокачественных клеток в просветах альвеол вне основного узла, что расценивается как аэрогенная диссеминация. В то же время Clayton и соавт. (1986) полагают, что вид опухолевых клеток не имеет значения для прогноза и неблагоприятным прогностическим фактором являются только признаки аэрогенной диссеминации.

Заболеваемость бронхиолоальвеолярным раком по данным разных авторов различна - от 1,1 до 9% (F. Edgerton и соавт.,1981) всех случаев рак легкого, что отражает нечеткую очерченность на сегодняшний день критериев морфологической диагностики данной патологии. Фенотипическая характеристика клеточных элементов бронхиолоальвеолярного рака сходна с таковыми в других подтипах аденокарциномы легкого. структуры, очертаний бронхиолоальвеолярного рака.

Опухоль отличается медленными темпами роста: время удвоения ее объема составляет 350-300 дней. Узел, как правило, располагается в субплевральных отделах легких. Форма небольшого очага нередко полигональная, звездчатая. Контуры опухоли обычно неровные, с тяжами по периферии, более широкими в направлении к костальной плевре. Отчетливо прослеживаются неизмененные бронхиальные ветви на всем протяжении: от корня до края опухоли и нередко на ее фоне.

Проведенные рентгено-морфологические сопоставления показали, что характерные для бронхиолоальвеолярного рака просветления связаны не с деструкцией опухоли, а с наличием в новообразовании отдельных непораженных участков легочной ткани, с формированием полостей, выполненных воздухом и слизью, пересеченных утолщенными альвеолярными перегородками. Более мелкие просветления являются отображением поперечных сечений интактных бронхиол и мелких бронхов.

Неровность и тяжистая деформация контуров объясняется более активным ростом опухоли по периферии, с распространением в окружающую ткань по тонким альвеолярным перегородкам, а также наличием отсевов в виде свободно лежащих в просветах альвеол комплексов злокачественных клеток (В.П.Харченко и соавт.,1989).

Цитологически можно выделить интенсивно продуцирующий слизь (высокодифференцированный) и слабо продуцирующий слизь (низкодифференцированный) варианты бронхиолоальвеолярного рака. Для продуцирующего слизь варианта характерно обильное количество жидкой слизистопенистой мокроты. В препаратах отмечаются многочисленные сосочковые структуры из опухолевых клеток, имеющих более мелкие размеры, чем альвеолярные макрофаги. Фон препарата чистый, не содержит элементов воспаления и детрита. Папиллярные структуры имеют несколько вытянутую форму, составляющие их клетки практически однотипные: призматические или цилиндрические.

Ядра округлые, смещены к основанию клетки, ядерный хроматин компактный, имеет интенсивно базофильную окраску, иногда выявляются гипертрофированные ядрышки. Цитоплазма хорошо выражена, с признаками слизистой секреции. При бронхоскопии в материале, получаемом путем катетеризации или браш-биопсии, цитологическая характеристика опухолевых элементов идентична описанным выше.

Опухолевые клетки встречаются в виде сосочковых структур, но идентификация их затруднительна вследствие незначительного полиморфизма и выраженного сходства с элементами базальноклеточной гиперплазии и метаплазии.

Отдельные опухолевые клетки практически невозможно дифференцировать как злокачественные, так как они мало отличаются от бронхиального эпителия или мелких гистиоцитов. Важно отметить, что наличие цитологических признаков, расцениваемых как базальноклеточная пролиферация при отсутствии элементов воспаления и детрита, всегда должны вызывать подозрение на бронхиолоальвеолярный рак. Слабо продуцирующие слизь варианты опухоли характеризуются формированием папиллярных структур из кубических опухолевых клеток. Ядра их гиперхромные, располагаются центрально, имеют округлую форму, объем базофильной цитоплазмы незначительный.

В материале трансторакальной игловой биопсии, наряду с папиллярными структурами, нередко обнаруживаются также группы опухолевых клеток, не формирующие сосочки. Эти опухолевые элементы из выстилки альвеол. Характерно, что они имеют несколько более крупные размеры, чем элементы папиллярных структур. Встречаются клетки как кубической, так и призматической формы. Часто отмечаются признаки дистрофических изменений в виде интенсивной вакуолизации ядра и цитоплазмы.Гистологически в опухоли преобладает характерный тип пролиферации клеточных элементов. Высокие продуцирующие слизь цилиндрические, призматические или не продуцирующие слизь кубоидальные клетки в один ряд выстилают стенки предсуществующих альвеол и инфильтрируют легочную паренхиму без отчетливых признаков ее деструкции. Объем цитоплазмы различен: от обильной в высоких цилиндрических до незначительной в кубоидальных клетках. Также различен объем и характер слизистой секреции. Слизь выявляется либо диффузно во всей цитоплазме, либо в апикальных ее отделах. В этих случаях слизь может содержаться и в просветах альвеол.

Ядра клеток крупные, светлые, смещенные к основанию в цилиндрических клетках или гиперхромные, центpально расположенные в кубоидальных. Обнаруживаются гипертрофированные ядрышки, митозы редки. В отдельных участках опухоли обнаруживаются папиллярные структуры, выступающие в просвет альвеол. В просветах альвеол нередко встречаются отдельные, иногда плавающие в слизи, одиночные клетки или комплексы клеток.

В опухоли могут обнаруживаться очаги плоскоклеточной метаплазии, в участках с большим количеством сосочковых структур могут встречаться псаммомные тельца. Весьма характерным является состояние легочной стромы, сосудов и бронхов в зоне роста опухоли. Стенки альвеол практически не повреждены, что хорошо выявляется с помощью окрасок на соединительную ткань. В отдельных участках стенки альвеол могут быть несколько утолщены за счет разрастания фиброзной ткани, в основном в центральных отделах опухоли или в участках, построенных из малодифференцированных клеток.

Иногда в строме отмечается нерезко выраженная лимфоидная инфильтрация. Центральные отделы опухоли могут содержать гиалиновый или коллагеновый рубец и небольшие участки некроза. В отдельных новообразованиях просветы альвеол местами расширены с формированием полостей различных размеров, содержащих различное количество слизи, либо пустых, напоминающих эмфизематозные.Легочные сосуды в зоне роста опухоли остаются интактными и прослеживаются во всем ее объеме. Бронхи, вовлеченные в зону роста опухоли, сохранены, просветы бронхов мелкого калибра могут быть несколько расширены, в мелких бронхиолах внутренняя поверхность выстлана одним слоем опухолевых клеток. Эти черты гистологического строения характерны для всех вариантов (узлового, многоузлового, пневмониеподобного) роста бронхиолоальвеолярного рака.

Для уверенной диагностики бронхиолоальвеолярного рака необходимо использовать следующие диагностические критерии: исключить метастатическое происхождение опухоли, так как метастазы некоторых форм рака других органов (желудочно-кишечного тракта, яичника и т.д.) в легком могут имитировать бронхиолоальвеолярный тип роста; с уверенностью определить периферическую локализацию опухоли в паренхиме легкого; должны отсутствовать деструктивные и выраженные фиброзные изменения в зоне роста опухоли; сочетание бронхиолоальвеолярного типа роста с аденокарциномой другого строения исключает бронхиолоальвеолярный рак.

Ультраструктурная характеристика опухолевых элементов бронхиолоальвеолярного рака идентична другим подтипам аденокарциномы легкого.

2.2.4. Крупноклеточный рак

Крупноклеточный рак - злокачественная эпителиальная опухоль, построенная из крупных полиморфных клеток, не имеющих светооптически различимых признаков дифференцировки. Согласно гистологической классификации ВОЗ (1967), крупноклеточный рак подразделялся на следующие подтипы: солидный тип (с муциноподобными веществами и без них), гигантоклеточный рак и светлоклеточный рак.

Опухоли солидного типа являются недостаточно четко очерченной подгруппой, в отдельных участках как бы смыкающейся при светооптическом анализе с вариантами мелкоклеточного рака из клеток переходного типа, отличаясь от них отсутствием нейроэндокринной дифференцировки. Следует также отметить, что нередко опухоли, расцениваемые как умеренно и низкодифференцированный плоскоклеточный или железистый рак, содержат различные по объему участки из крупных недифференцированных клеток. В этих случаях, согласно рекомендациям ВОЗ, с учетом признаков специфической дифференцировки, опухоль должна быть расценена как плоскоклеточный или железистый рак. Только в том случае, если эти признаки не выявляются светооптически, опухоль может быть расценена как крупноклеточный недифференцированный рак.

Таким образом, вероятность такого диагноза зависит от количества участков опухоли, подвергнутых гистологическому исследованию. Выделение этой разновидности бронхогенного рака в самостоятельную нозологическую форму сомнительно, так как при ультраструктурном анализе выявляются признаки либо плоскоклеточной, либо железистой, либо диморфной дифференцировки, вследствие чего во втором издании гистологической классификации ВОЗ (1981) солидный крупноклеточный рак не выделяется. Однако мы считаем необходимым привести и эту форму крупноклеточного рака легкого, так как в практической работе врачу-патологоанатому приходится встречаться с подобными вариантами рака легкого.

Крупноклеточный рак солидного типа цитологически представлен разрозненными или небольшими группами крупных полиморфных клеток без признаков плоскоэпителиальной или железистой дифференцировки. Как правило, выражены деструктивные изменения. Характерно наличие двух- или многоядерных клеток. Четко выражены крупные нуклеолы. Границы ядерной мембраны извилистые, нередко с инвагинациями. Границы цитоплазмы нечеткие. Характерно наличие сопутствующей лимфоцитарной реакции.

Гистологически крупные клетки опухоли растут в виде широких пластов или полей, не имеющих каких-либо признаков структурной организации. Злокачественные элементы при компактном расположении довольно мономорфны, а при рыхлом - отличаются полиморфизмом, границы их хорошо очерчены. Цитоплазма клеток бледная, обычно гомогенная, в отдельных клетках - слегка зернистая. Форма ядер вариабельна, могут встречаться отдельные многоядерные клетки. Десмопластическая реакция, как правило, не выражена.

Гигантоклеточный рак отличается от крупноклеточного не только своеобразной гистологической структурой, но и очень высокой злокачественностью. Впервые гигантоклеточный рак описан Nash и Stout (1958). Не все морфологи выделяют эту опухоль в отдельный тип, поэтому за рубежом описано более 40 наблюдений. Тем не менее, считается, что эта форма составляет 4% злокачественных поражений легких (Kallenberg и соавт.,1979).

В отличие от крупноклеточного рака солидного типа, при гигантоклеточном раке гистологический диагноз строится не на исключении других вариантов новообразований, а по характерным чертам: особо высокий полиморфизм с преобладанием необычных гигантских клеток. Многие морфологи отмечают, что подобные структуры иногда обнаруживаются в виде участков при плоскоклеточном и железистом раке. Но в этих случаях нельзя говорить о гигантоклеточном раке как нозологической форме.Средний возраст больных - 54 года, но встречается в любом возрасте. Большинство больных - мужчины. Характерно быстрое увеличение размеров опухоли, экстраплевральное распространение, раннее лимфогенное и гематогенное метастазирование. Прогноз неблагоприятный, однако описаны случаи необычайно высокой чуствительности гигантоклеточного подтипа опухоли к цитостатикам (цисплатина,випезид,ифосфамид). После курса неоадъювантной химиотерапии и полной ремиссии возможна радикальная операция с хорошим отдаленным результатом (Nastasi G.et al.,1990).

Узлы опухоли (иногда мультицентрического характера) чаще располагаются в легочной паренхиме и редко прорастают крупные бронхи. Обычно отмечается инфильтрация грудной стенки, диафрагмы, средостения. Гистологическая характеристика. Очень крупные многоядерные клетки располагаются среди более мелких злокачественных клеток. Нет никаких признаков плоскоклеточной или железистой диффернцировок. Ядра гигантских клеток крайне полиморфны, необычного вида, с неравномерным распределением хроматина и четко определяющимися гипертрофированными ядрышками. Обильная цитоплазма слегка эозинофильна, часто пенистая или с вакуолями. Митозы редки или отсутствуют.

Характерно захватывание мелких злокачественных клеток и нейтрофилов гигантскими опухолевыми клетками. N.S.Wang и соавт. (1976) рассматривали это явление не как фагоцитоз, а как миграцию более молодых клеточных элементов в старые, гигантские (emperiolesis). Небольшие опухолевые клетки могут иметь веретенообразную форму, тогда опухоль напоминает рабдомиосаркому. Однако нет поперечной исчерченности клеток. Эпителиальная принадлежность гигантоклеточного рака доказана методом эксплантации культуры тканей. При дифференциальной диагностике следует учитывать, что гигантоклеточный рак может имитировать также метастазы рака коры надпочечников, злокачественной фиброзной гистиоцитомы и некоторых других опухолей с высокой степенью анаплазии.

Ультраструктурная характеристика. Клетки опухоли характеризуются неправильной формы уродливыми ядрами с крупными глыбками гетерохроматина и четкими гипертрофированными ядрышками. В цитоплазме встречаются своеобразные включения в виде агрегатов нескольких пар центриолей и скопления гранул размером 55-75 нм. Эндоплазматический ретикулум выражен слабо, но много митохондрий. Тонофибриллы 6-8 нм толщиной образуют плотные концентрические завихрения. Видны межклеточные контакты и связь с базальной мембраной. Микроворсинок на поверхности клеток нет.Природа включений в злокачественные клетки не установлена. Высказывается предположение о их вирусном происхождении.

Светлоклеточный рак впервые описан в 1955 г. Walter и Price. В нашей стране (16 наблюдений) эта опухоль изучена Р.И.Вагнером и соавт.(1981). Частота светлоклеточного подтипа среди других злокачественных новообразований легкого составляет 0,9%.Некоторые авторы не видят необходимости в выделении этого исключительно редкого типа опухоли в отдельную группу, так как участки такого строения можно иногда встретить среди полей немелкоклеточного рака легкого. Другие авторы считают светлоклеточный рак разновидностью крупноклеточного рака легкого.

Предполагают, что опухоль возникает либо из нейроэндокринных клеток выстилки дыхательных путей, либо из гладкомышечных элементов их стенки. Gliedl (1979) высказал точку зрения, что гистогенез светлоклеточного рака легкого связан с клетками Клара, содержащими много гликогена и секреторных гранул. Функция клеток Клара заключается в секреции ферментов липазы и фосфатазы в просвет бронхиол. Ферменты эти вызывают распад сурфактанта и играют важную роль в метаболизме последнего. Гликоген является признанным маркером светлоклеточного рака легкого.

Узлы опухоли 2-11 см в диаметре чаще располагаются в средних долях легкого, имеют фестончатые четко очерченные контуры. Первичное поражение крупных бронхов встречается редко. Иногда в опухоли определяется полость распада. Прорастание сосудов указывает на особо неблагоприятный прогноз. Гистологическая характеристика. Основными злокачественными элементами являются крупные полигональные или округлые прозрачные ("пустые") клетки с обильной сетчатой цитоплазмой, содержащие небольшое центрально расположенное светлое ядро с гиперхромным ядрышком. В цитоплазме определяется ШИК-положительный материал и гликоген. Кроме того, в опухоли может быть значительная примесь полиморфных и гигантских клеток,которые образуют скопления и пласты с характерным центральным некрозом.

Строма опухоли представлена хорошо развитыми соединительнотканными прослойками. Подобные структуры легко принять за метастаз гипернефроидного рака, однако в отличие от него клетки светлоклеточного рака легкого не содержат жир. Нередко светлоклеточный рак классифицируют как низкодифференцированный плоскоклеточный или железистый рак, в зависимости от выявленных участков дифференцировки. Но наиболее важно отличить эту форму рака от доброкачественной светлоклеточной опухоли легкого, клетки которой также содержат большое количество гликогена ("sugar" tumor). Ультраструктура. Крупные полигональные клетки плотно прилежат друг к другу, имеют в отдельных местах десмосомальные контакты. Ядра круглые, хроматин мелкодисперсный, диффузно распределен по всей кариоплазме. Ядрышки мелкие, плотные, зернистого характера.

В светлой цитоплазме - незначительное количество митохондрий, профили шероховатого эндоплазматического ретикулума, микрофиламенты, рибосомы и много гранул гликогена. Прогноз при светлоклеточном раке легкого зависит от размеров первичного очага и характера метастазирования опухоли. При размерах очага более 5 см результаты лечения обычно плохие. У таких больных прогноз мало отличается от такового при других типах недифференцированного рака легкого.

2.2.5. Железисто-плоскоклеточный рак

Опухоль, представленная элементами плоскоклеточного рака и аденокарциномы, составляет около 1% злокачественных поражений легкого. В отдельных новообразованиях проявляются отчетливые признаки дифференцировки в двух направлениях. Большинство же комбинированных поражений является преимущественно крупноклеточным недифференцированным раком, содержащим в отдельных участках группы ороговевших клеток ("раковые жемчужины").

В других случаях изредка обнаруживаемые межклеточные мостики указывают на плоскоэпителиальную дифференцировку, а участки железистой дифференцировки или наличие слизи - на аденокарциному. Клиническое же поведение железисто-плоскоклеточного рака в большей степени сходно с аденокарциномой. Опухоли обычно локализуются в периферических отделах легкого и имеют выраженную тенденцию к метастазированию, причем метастазы нередко обнаруживаются уже к моменту выявления новообразования.

Согласно наблюдениям H. Spencer (1968), многие формы периферического рака, связанные с рубцом, при тщательном исследовании оказываются комбинированным железисто-плоскоклеточным раком. В то же время важно отметить, что небольшие по объему железистоподобные структуры, выявляющиеся в зоне роста плоскоклеточного рака, могут быть остатками предсуществующей легочной паренхимы, что подтверждается при электронно-микроскопическом исследовании.

2.2.6. Лимфоэпителиоидный рак (опухоль Шминке)

Лимфоэпителиома - (опухоль Шминке; синцитиальный, переходноклеточный рак) злокачественная опухоль эпителиального происхождения с примесью различного количества реактивных лимфоидных инфильтратов. Встречается чаще у мужчин в возрасте 30-50 лет.

Хотя впервые опухоль описана в носоглотке, наиболее богатой лимфоидной тканью (по классификации ВОЗ - 3-й тип рака носоглотки) лимфоэпителиоидный рак возникает в различных органах, особенно в дыхательных путях. Однако это случается исключительно редко. Описаны единичные наблюдения поражения околоносовых пазух, гортани, глотки, трахеи и легкого (Frank D.K. с соавт.,1995).

Как нозологическую форму, лимфоэпителиому впервые выделил A Schmincke в 1921 г. и считал ее комбинацией лимфосаркомы и переходноклеточного рака верхних дыхательных путей. На примере 5 наблюдений он достаточно подробно коснулся проблем гистогенеза заболевания, а также вопросов диагностики и лечения.

Лимфоэпителиома состоит из эпителиальных клеток и различных форм лимфоцитов, в частности малых лимфоцитов. Никакого систематического разъединения этих двух морфологических элементов межуточной тканью или мембраной не существует. Оба вида клеток находятся в непосредственном взаимном соприкосновении - "лимфоидный симбиоз".

Второй особенностью образования является полное отсутствие ороговения эпителиальных клеток. Третья особенность - высокая чувствительность ко всякой лучевой энергии (даже от небольших доз низковольтного рентгеновского облучения).

Лимфоэпителиома имеет ретикулоэндотелиальное строение. Главную массу составляют различных размеров клетки с неясными очертаниями, с бледной цитоплазмой. Они то сливаются в сплошные массы, то соприкасаются цитоплазматическими отростками, образуя сетчатый фон и промежутки между отростками цитоплазмы. Ядра обычно круглые, большинство с митозами атипичного характера. Промежутки между отростками ретикулоэндотелиального строения более или менее густо и неравномерно заполнены лимфоцитами. Типичная ошибка морфологов - распознавание опухоли как "лимфосаркомы".

Опухоль чрезвычайно радиочувствительна - "тает на глазах" в процессе лучевой терапии. Во многих случаях (примерно у каждого второго больного) удается добиться стойкой и полной ремиссии. У 9% больных обнаруживаются метастазы в регионарных лимфатических узлах.

Лимфоэпителиоидный рак - недифференцированная или низкодифференцированная плоскоклеточная злокачественная опухоль из эпителия дыхательных и пищеварительных путей с выраженной инфильтрацией лимфоидными элементами.

В России первые 5 случаев поражения глотки лимфоэпителиоидным раком описал А.О.Верещинский (1933). В последующем описано еще 24 наблюдения [Розенгауз Д.Е., Левин Я.Р.,1956]. В последние годы описаны также лимфоэпителиоидный рак слюнной и вилочковой железы, матки и кожи.

Лимфоэпителиоидный рак легкого впервые описал L.R.Begin сравнительно недавно - в 1987 г. К настоящему времени известно о 23 наблюдениях [Chan J.K.C. с соавт.,1995]. При использовании современных методов исследования (серологические реакции, гибридизация, амплификация ДНК и др.) доказана связь опухоли с вирусом Эпштейна-Барр, особенно у жителей юго-восточной Азии.

A. Butler и соавт. (1989) привели четыре наблюдения лимфоэпителиоидного рака легкого у больных 56-72 лет. Опухоли выявлены случайно при рентгенологическом исследовании в виде периферических узлов. В двух наблюдениях серологические реакции указывали на инфицированность вирусом Эпштейна-Барр. В клетках опухоли доказана гибридизация с геномом вируса. В лимфоцитах стромы и здоровых тканей признаков гибридизации с вирусом не выявлено. В одном наблюдении произведено электронно-микроскопическое исследование, обнаружены признаки плоскоэпителиальной дифференцировки опухолевых клеток. При тщательном обследовании и последующем наблюдении поражения носоглотки не выявлено. После лобэктомии 3 больных живы без рецидива 2-9 лет. У одной больной через 18 месяцев - рецидив опухоли в плевре.

На ранних стадиях опухоль бронха имеет вид округлого полипообразного образования, которое покрывает интактная слизистая оболочка. На разрезе - опухоль бледно серого цвета. Консистенция плотноэластическая. При поражении носоглотки в поздних стадиях поверхность лимфоэпителиомы имеет тенденцию к распаду и изъязвлению. В отличие от дифференцированных форм рака опухоль отличается очень высокой радиочувствительностью.

Гистологическая структура. Опухоль построена из крупных пластинчатых клеток, лежащих разрозненно или в виде гнезд, рыхло связанных тяжами. Клетки имеют разную форму, контуры их могут быть неотчетливыми. Цитоплазма бледная, иногда отростчатая. Ядра крупные, светлые, обычно округлой или овальной формы с фуксинофильными ядрышками.

Клетки опухоли располагаются небольшими пластами или гнездами среди инфильтратов, состоящих из лимфоцитов и плазмоцитов. Недифференцированные эпителиальные элементы теряются среди лимфоидной ткани, значительное количество которой делает опухоль похожей на лимфому.

Таким образом, при отсутствии некрозов и изъязвлений опухоли отмечается относительно благоприятное течение заболевания. Возможно полное выздоровление после только лучевой терапии. При изъязвленных формах прогноз неблагоприятен при любом виде лечения.

Хотя лучевую терапию следует считать обязательным компонентом лечения, опыт применения этого метода при поражении дыхательных путей ограничен. Это связано с трудностями диагностики заболевания, истинная природа которого выясняется только после удаления опухоли. Кроме того, играет роль выраженный стеноз просвета трахеи.

За последние годы особое внимание уделяется этой группе новообразований, имеющих сходство с элементами вилочковой железы: гамартоматозная тимома, внутрищитовидная эпителиальная тимома, эктопическая тимома шеи, веретенноклеточная опухоль с тимусоподобными элементами, рак щитовидной железы с признаками тимомы, рак с тимусоподобными элементами. Гистологически эти первичные опухоли не отличимы от лимфоэпителиомы. С другой стороны, известны цитологические критерии дифференциальной диагностики, позволяющие с достаточной точностью подтвердить диагноз лимфоэпителиоидного рака щитовидной железы [Ng W.K.с соавт., 1996, Shek W.H. с соавт.,1996].

Torii Y. с соавт. (1994) описали аутопсийный случай лимфоэпителиоидного рака средостения у больного 67 лет. При медиастиноскопии установлен диагноз "недифференцированный рак" и проведена лучевая терапия. Через 6 месяцев возник рецидив опухоли. Хотя химиолучевая терапия сопровождалась явной положительной динамикой, больной умер от пневмонии. На вскрытии обнаружена типичная картина лимфоэпителиоидного рака. Носоглотка и вилочковая железа оказались интактными.

Таким образом, лимфоэпителиоидный рак дыхательных путей встречается чаще, чем это принято считать.

Точная диагностика опухоли до операции трудна, и заболевание протекает под маской низкодифференцированной опухоли. При дифференциальной диагностике необходимо помнить о возможности вторичного поражения трахеи лимфоэпителиоидным раком щитовидной железы.

Глава 3. Опухоли из бронхиальных желез

Опухоли бронхиальных желез известны еще с конца ХIХ - начала ХХ веков, хотя первые авторы (H. Muller,1882; O. Horn, 1907; Heck, 1916 и др.) рассматривали эти новообразования дыхательных путей как своеобразные более медленно протекающие варианты рака легкого. R. Kramer (1930) обозначил их термином "аденома бронха". В литературе фигурируют также и другие обозначения: эпицистома, то есть опухоль, ведущая к закупорке бронха (N. Delarue, 1951), полиповидная опухоль (P. Santy и соавт.,1953).

Однако термин "аденома" бронха довольно часто уптреблялся в литературе, хотя и включал в себя различные по гистогенезу, гистологическому строению и даже степени злокачественности опухоли. Так, R. Jensik и соавт.(1974), J. Nitschke и соавт. (1978) среди "аденом" выделяли группу потенциально злокачественных ("полузлокачественных") новообразований. H.Leschke (1956,1957) различал три группы "аденом": 1) истинно доброкачественные; 2) морфологически доброкачественные, но с инфильтрирующим ростом и возможным метастазированием в региональные лимфатические узлы; 3) истинно злокачественные с гистологическими и клиническими признаками злокачественности.

Д.И.Головин (1975) и L. Kreyberg (1967), учитывая пестроту клинических проявлений этих опухолей, не рекомендовали применение термина "аденома". Однако, большинство хирургов продолжали выделять "аденомы" бронхиальных желез, считая, что лечебная тактика при этих новообразованиях существенно отличается от тактики при раке.

D.Gullino (1970) пишет, что под термином "аденома" бронха понимают различные по гистологическому строению опухоли, характеризующиеся в отличие от бронхогенного рака относительно медленным ростом с постепенным сужением просвета крупного бронха и развитием в дальнейшем бронхо-обструктивного синдрома, который является ведущим в клиническом течении заболевания. К сказанному следует добавить, что в более редких случаях отмечена периферическая локализация "аденом", возникающих в субсегментарных бронхах.

По мере накопления опыта значительно расширился перечень новообразований, обозначаемых термином "аденома". Первоначально классическим представителем этой группы считали аденокистозный рак (цилиндрому), а затем-мукоэпидермоидную опухоль.В дальнейшем стали выделять 4 основные разновидности новообразований бронхиальных желез: аденокистозный рак, мукоэпидермоидную опухоль, цистаденому и плеоморфную аденому-смешанную опухоль.Анализ литературы и собственный опыт показал, что существуют и другие разновидности "аденом" бронха, имеющие свои аналоги среди новообразований слюнной железы: ацинозноклеточная опухоль, папиллярная цистаденома, мономорфная (тубулярная) аденома.

Следует отметить также неоднородную по гистогенезу группу новообразований, которые фигурируют в литературе как "светлоклеточные опухоли". Некоторые авторы среди светлоклеточных новообразований легкого различают онкоцитарную, или оксифильную аденому (H. Spencer, 1979; A.Warter и соавт.,1981; T. Cwierzyk и соавт.,1985). Они подчеркивали, что эти опухоли отличаются по клиническому течению (онкоцитарная аденома, как и цистаденома, истинно доброкачественное новообразование), однако их морфологическая дифференциальная диагностика крайне сложна. Достаточно сказать, что светлоклеточные опухоли легких нередко ошибочно диагностируют как бронхогенный рак или метастаз рака почки в легкое. Некоторые авторы (Е.А.Смирнова и соавт.,1984) справедливо считают, что дифференциальная диагностика светлоклеточных опухолей возможна только при использовании электронной микроскопии.

Таким образом, в группу опухолей трахеальных и бронхиальных желез в настоящее время включают: аденокистозный рак, мукоэпидермоидный рак (высоко- и низкодифференцированный варианты), плеоморфную аденому ("смешанную опухоль") и редко встречающийся ее злокачественный аналог, а также другие более редко встречающиеся новообразования(ацинозноклеточная опухоль, онкоцитарная или оксифильная аденома, мономорфная аденома-цистаденома).

Опухоли бронхиальных желез по частоте занимают третье место после карциноидов, значительно уступая бронхогенному раку. Они составляют от 1 до 12% от общего количества случаев онкологической патологии легких. При оценке только новообразований трахеи это соотношение существенно меняется. Среди новообразований бронхиальных желез 34,4-38,4% наблюдений составляет аденокистозный рак, 28,6-30,8%-мукоэпидермоидный рак, до 37%-другие варианты новообразований (H. Spencer, 1979; R. Radke и соавт., 1979). Наиболее редко встречается онкоцитарная аденома и ацинозноклеточная опухоль. Однако редкость этих форм новообpазований бpонхиальных желез в значительной мере обусловлена ошибочной морфологической диагностикой и неосведомленностью специалистов.

Опухоли бронхиальных желез, по мнению большинства исследователей, несколько чаще возникают у женщин, которые составляют 55-77% от общего числа больных. Так, на материале Б.В.Петровского с соавт. (1978) среди 155 больных было 98 женщин (63,2%). Следует подчеркнуть, что бронхогенный рак чаще возникает у мужчин ( в 82-99%, по данным различных авторов).Опухоли бронхиальных желез в отличие от бронхогенного рака выявляются у лиц более молодого возраста (возраст больных варьирует от 1 года до 76 лет). Средний возраст больных находится в пределах 44-46 лет (И.В.Двораковская и В.Л.Толузаков, 1978; Schmid de Gru- neck с соавт.,1977).

Характерно, что опухоли бронхиальных желез нередко возникают у лиц молодого возраста и у детей. Сказанное в большей степени относится к мукоэпидермоидному раку. Описаны и другие разновидности опухолей бронхиальных желез у детей: ацинозноклеточная опухоль, онкоцитарная аденома ( D. Katz и соавт., 1976; A. Santos-Briz и соавт., 1977 и др.). По данным J. Mullins и соавт. (1979) лица моложе 20 лет составляют 6-8% от общего числа больных с опухолями бронхиальных желез. Бронхогенный рак у лиц моложе 30 лет обнаруживается крайне редко, причем в части таких случаев речь идет о мукоэпидермоидном или аденокистозном раке, ошибочно диагностированных как рак легкого.

Эти показатели, то есть средний возраст, соотношение мужчин и женщин, в основных разновидностях опухолей бронхиальных желез несколько отличаются. Мукоэпидермоидный рак возникает в более молодом возрасте: средний возраст 30-35 лет; средний возраст больных аденокистозным раком варьирует в пределах 46-48 лет. Более отчетливое преобладание лиц женского пола отмечают среди больных мукоэпидермоидным раком.Опухоли бронхиальных желез возникают преимущественно (в 90-98% случаев) в главных бронхах и проксимальных отделах долевых бронхов. На нашем материале у 4 больных они встретились в периферических отделах легких. По данным M. Paetz и K. Wetzer (1969), И.В.Двораковской ( 1979) частота периферических поражений достигает 11-28%. Характерно, что правое легкое (обычно среднедолевой бронх) поражается в несколько раз чаще, чем левое (Б.В.Петровский и соавт., 1978; M. Donev и соавт., 1973).

Выявлялись случаи первичной множественности этих новообразований, однако чаще они обнаруживаются синхронно или метахронно с карциноидами. По нашему опыту для смешанной опухоли довольно характерно одновременное поражение главного бронха и трахеи.

Опухоли бронхиальных желез, независимо от того, являются они доброкачественными или злокачественными, обладают тремя типами роста: 1) экзофитный-опухоль растет в просвет бронха; 2) эндофитный-перибронхиальный, узловой; 3) смешанный, при котором нередко бывает рентгенологическая картина "айсберга".Форма роста в значительной степени зависит от гистологического типа опухоли. Экзофитный рост отмечается у 49% больных, эндофитный-у 7%, смешанный-у 44% больных. При любой форме роста в клинической картине доминируют симптомы обтурации просвета крупного бронха или трахеи. На нашем материале чисто экзофитный рост опухоли определялся только при цистоаденоме, ацинозноклеточной опухоли и онкоцитоме.

Период от появления первых симптомов (кашель, повторные пневмонии, гриппозные состояния) исчисляется годами-от нескольких месяцев до 18 лет и более. Как правило, больные длительно и безуспешно лечились от бронхиальной астмы, хронического бронхита, эмфиземы легких, туберкулеза, хронической пневмонии. В среднем этот период длится 6,5 года и обычно зависит не от гистологических особенностей опухоли, а от квалификации лечебных учреждений, оснащенности их современными методами исследования легких. За последние годы латентный период сократился до 3,5 года.

При бронхоскопии опухоли бронхиальных желез имеют вид мягко-эластического образования, но иногда могут быть рыхлыми, хрупкими. Чаще они покрыты слизистой оболочкой розовато-красного цвета, иногда с синюшным оттенком. Некоторые их типы склонны к изъязвлению. Эндоскопическая биопсия у некоторых больных может быть опасна из-за кровотечения.

При бронхоскопии удается установить гистологический тип опухоли приблизительно у 80% больных. Тем не менее, после операции нередко уточняются особенности поражения. Довольно часто мукоэпидермоидную опухоль принимают за плоскоклеточный рак у больных зрелого возраста. Наиболее трудна дифференциальная диагностика периферических поражений.

За последние годы все большей популярностью пользуются эндоскопические резекции опухолей бронхиальных желез. Показания к таким вмешательствам: 1) подвижная опухоль на тонкой ножке (следует учитывать, что у 45% больных возможны локальные рецидивы); 2) частичное удаление опухоли проводят с целью восстановления проходимости бронха, что позволяет в дальнейшем выполнить радикальную операцию; 3) при противопоказаниях к радикальному лечению в связи с возрастом или общим состоянием больного. До операции следует тщательно изучить функциональные легочные резервы. Нередко после органосохраняющих резекций дыхательная недостаточность уменьшается.

Оценивая показания к радикальному лечению, необходимо учитывать гистологический тип опухоли. При аденокистозном раке объем резекции обычно соответствует радикальной операции при бронхогенном раке. Раньше эту форму считали радиорезистентной и лучевую терапию не применяли. В настоящее время имеется опыт свидетельствующий о положительном эффекте комбинированного лечения с использованием дополнительного облучения.

Прогноз также зависит от гистологической структуры. В целом 5-летняя выживаемость после радикального лечения достигает 85%. При аденокистозном раке этот показатель ниже (60-70%). Рецидивы могут возникать через 15 лет после радикального лечения. У больных мукоэпидермоидным раком прогноз также менее благоприятный.

Данные литературы о частоте метастазирования основных форм опухолей бронхиальных желез противоречивы, но все же свидетельствуют о том, что аденокистозный и мукоэпидермоидный типы должны быть отнесены к злокачественным новобразованиям, хотя степень малигнизации (частота метастазирования) варьирует в значительных пределах и зависит от многих факторов: длительности существования опухоли, ее размеров, степени морфологической атипии.

3.1. АДЕНОКИСТОЗНЫЙ РАК

Эндобронхиальную опухоль с цилиндроматозной структурой описал впервые R.Heschl в 1877 г. Подобное новообразование слюнной железы наблюдал еще в 1853 г. Robin. Термин "цилиндрома" принадлежит Т.Бильроту. С 1952 г. принят новый термин "аденокистозный рак", который лучше отражает злокачественную природу заболевания и принят сейчас повсеместно (см. раздел 1.1). Аденокистозный рак составляет 0,1-0,2% первичных солидных новообразований легкого и в среднем 12% (8-21%) всех новообразований бронхиальных желез. Дискутабельным остается вопрос о его миоэпителиальном происхождении.

Первичный очаг аденокистозного рака обычно располагается в крупных бронхах и особенно часто в верхней трети трахеи. Бронхи поражаются чаще всего в проксимальных отделах. Средний возраст больных-50-60 лет. Опухоль не связана с курением сигарет.Обычно при аденокистозном раке определяется отчетливый экзофитный компонент. Опухоль имеет вид выбухающих в просвет бронха бугристо-узловатых разрастаний. Иногда это полиповидный вырост. Ткань опухоли мягко-эластической консистенции, умеренной плотности, однородная, серого цвета, без участков некроза. В отличие от карциноида эта форма рака распространяется на значительном расстоянии проксимально и дистально, вызывая полуциркулярное утолщение стенки дыхательной трубки.

Аденокистозный рак может распространяться в пределах слизистого слоя трахеи, не образуя четко различимых узлов опухоли. Иногда процесс охватывает трахею циркулярно в виде утолщения слизистой оболочки. В последующем опухоль инфильтрирует межхрящевые мембраны и соседние структуры. Характерна инфильтрация периневральных пространств и нервов с последующим распространением на перикард, крупные сосуды или корень легкого. Метастазы в регионарных лимфатических узлах выявляются в 10% наблюдений при первом обследовании больного. Отдаленные метастазы возможны в легких, печени, органах брюшной полости, а также в костях.

Гистологическая характеристика. В целом опухоль аналогична микроскопическому строению аденокистозного рака слюнной железы. Выделять какие-либо варианты мы считаем нецелесообразным, так как в одной опухоли можно обнаружить участки различного строения. Исключение представляет аденокистозный рак с гиалинозом стромы.

Опухоль в основном состоит из однотипных мелких темных клеток со скудной цитоплазмой и мономорфными гиперхромными ядрами. Атипические митозы отсутствуют. Эти клетки формируют солидные, трабекулярные, солидно-альвеолярные, мелкие железистоподобные структуры, образующие обширные поля ажурного (криброзного) строения. Более крупные кисты встречаются значительно реже, чем в аналогичной опухоли слюнной железы. Кроме темных клеток можно встретить крупные клеточные элементы со светлой цитоплазмой. Эти клетки окаймляют просветы некоторых железистоподобных образований. В некоторых участках аденокистозного рака выражен гиалиноз. Часто в одной и той же опухоли можно видеть все перечисленные выше морфологические структуры.

Аденокистозный рак с выраженным гиалинозом состоит из мелких опухолевых клеток, замурованных в виде островков или анастомозирующих тяжей в гиалинизированной строме. Подобный вариант аденокистозного рака четко отграничен от ткани легкого фиброзной капсулой. Однако, он, как правило, обладает отчетливым инфильтрирующим ростом с распространением опухолевых комплексов за пределы местами сохранившейся капсулы в паренхиму легкого. Выраженный перибронхиальный рост, инвазия в ткань легкого, обнаружение опухолевых элементов в просвете сосудов являются признаками неблагоприятного прогноза и гематогенной диссеминации.

Цитологическая характеристика. Клеточные элементы аденокистозного рака, как правило, с мокротой не выделяются. Цитологическая диагностика опухоли возможна по отпечаткам с биоптата в связи с весьма характерной картиной. Мелкие клетки опухоли округлой и овальной формы довольно мономорфны, гиперхромны, располагаются скоплениями среди оксифильного мелкозернистого межуточного вещества. Характерны шаровидные скопления межуточной субстанции, вокруг которых располагаются опухолевые клетки.

При дифференциальной диагностике с аденокарциномой следует учитывать отсутствие выраженного клеточного полиморфизма и признаков секреторной активности клеток этой опухоли. В отличие от анапластического мелкоклеточного рака митозы встречаются редко.

Ультраструктура. Клетки имеют хорошо выраженную базальную мембрану с многочисленными расслоениями и ответвлениями по типу гирлянд. Своеобразно взаимное расположение клеток. В одних участках они располагаются компактно, контактируя посредством десмосом. Местами между клетками остаются небольшие пространства. Кое-где отмечается расширение межклеточных пространств с образованием полостей, свободная поверхность которых имеет микроворсинки. В просвете иногда можно обнаружить хлопьевидные массы.

Большая часть клеток низкой дифференцировки с небольшим количеством органелл: отдельные митохондрии, вакуоли, полирибосомы. Клетки, непосредственно ограничивающие просвет, имеют более светлую цитоплазму, многочисленные десмосомы, светлые вакуоли, а также скопления филаментозных структур типа тонофиламентов, фокальные уплотнения отсутствуют.

О характере секрета, обнаруживаемого в просвете криброзных структур и по их периферии, высказаны неоднозначные мнения. Некоторые авторы различают два вида секрета: слизь (внутри железистых трубок) и гиалин (по периферии криброзных структур). Некоторые отмечают слабоположительную реакцию слизеподобных масс при окраске альциановым голубым, который окрашивает также и вещество вокруг криброзных и тубуло-трабекулярных структур. Но большинство исследователей считают, что клетки опухоли не обладают признаками экзо- и эндосекреции, а содержимое криброзных и протокоподобных структур расценивают как продукт деградации базальной мембраны. Гиалиноподобное вещество по тинкториальным свойствам нельзя считать слизистым.

Гистогенез аденокистозного рака остается спорным. Первоначально предполагалось, что эта опухоль, как и карциноид, относится к новобразованиям нейроэндокринной системы (F. Feyrter, 1961; D.Gullino, 1970; F.Cataliotti и соавт., 1972). В дальнейшем на основании электронномикроскопического исследования данная точка зрения была отвергнута.

В настоящее время установлено, что аденокистозный рак гистогенетически связан с бронхиальной железой. Однако по вопросу о том, какие элементы железы служат источником опухолевого роста, высказываются различные мнения: эпителий выводных протоков, секреторные элементы, миоэпителиальные клетки или же, как считает S. Markel и соавт. (1964), недифференцированные клетки эпителия бронхов. Многие исследователи подчеркивают, что аденокистозный рак гистогенетически связан с клетками выводных протоков желез, причем указывают на миоэпителий как источник роста опухоли. Y. Hoshino и J. Yamamoto (1970) наблюдали в опухоли два типа клеток: миоэпителиальные и эпителиальные. Однако И.В.Двораковская (1979); Г.А.Галил-Оглы и соавт. (1981); J. Varley и K. Hollman (1975) приводят другие данные: аденокистозный рак состоит из низкодифференцированных эпителиальных клеток без признаков какой-либо секреции. При этом И.В.Двораковская (1979) не исключает гистогенетической связи данного новообразования с миоэпителием выводных протоков бронхиальных желез.

3.2. МУКОЭПИДЕРМОИДНЫЙ РАК

Мукоэпидермоидную опухоль с двойным метапластическим потенциалом P.Masson, L.Berger (1924) первоначально обнаpужили в слюнной железе. Сразу было отмечено, что наряду с доброкачественным вариантом опухоли, существуют формы, склонные к рецидивированию и метастазированию. H. Smetena и соавт.(1952) описали такие же опухоли, исходящие из клеточных элементов бронхиальных желез. Эти образования длительный период относили к "аденомам" бронхов. Однако, довольно скоро стало ясно, что эти опухоли ведут себя как злокачественные новообразования (A.Turnbull и соавт., 1979; S. Borsky и соавт., 1983). В последние годы "мукоэпидермоидный рак" является общепринятым термином.

Опухоль составляет около 2% онкологических поражений легкого и 6% (3-9%) случаев опухолей бронхиальных желез. Встречается в возрасте 9-78 лет (в среднем 34,8 года). Около 50% больных-моложе 30 лет. Связи опухоли с табакокурением не отмечено.Мукоэпидермоидный рак имеет вид эндофитного или экзофитного образования, размерами 0,8-6,0 см в диаметре. Опухоль располагается чаще в крупном бронхе и покрыта гладкой слизистой оболочкой.

Гистологическая характеристика. Мукоэпидермоидный рак представлен тремя типами клеток: 1) эпидермоидные элементы (без ороговения и межклеточных мостиков) образуют солидные поля или выстилают кисты; 2) железистые элементы (иногда типа бокаловидных) могут выстилать кисты или образовывать папиллярные выросты (в просвете-слизистые массы); 3) промежуточные элементы типа базальных клеток с пустой светлой цитоплазмой.

Опухоль характеризуется пестрым микроскопическим строением за счет сочетания двух эпителиальных компонентов, эпидермоидного и железистого, различной степени дифференцировки клеток в каждом из компонентов и разнообразия клеточных группировок и формируемых ими структур.

Железистый компонент представлен то однородным уплощенным эпителием ( без продукции слизи), то кубическим или цилиндрическим типа бокаловидных клеток со светлой слизесодержащей цитоплазмой. Эти клетки образуют железистоподобные структуры и кисты, выполненные слизью. Некоторые железы образованы мелкими со скудной цитоплазмой и гиперхромными ядрами клетками, в которых не выявляется продукция слизи. Эти клетки, возможно, являются менее дифференцированными элементами железистого компонента. Следует подчеркнуть, что в участках, где преобладает железистый компонент, всегда можно видеть скопления элементов плоского эпителия в виде гнезд, ячеек или окаймляющих мелкие кисточки.

Эпидермоидный компонент также разнообразен. Наиболее характерны в плане диагностики скопления крупных плоскоэпителиальных клеток с отчетливой цитоплазмой. Эти клетки образуют небольшие ячейки, располагающиеся в фиброзной строме, или выстилают кисты с наличием в них слизи. Обращают на себя внимание скопления среди плоского эпителия клеточных элементов, содержащих в цитоплазме слизь. В отдельных участках крупные мономорфные клетки плоского эпителия образуют солидные разрастания, однако ни в одной опухоли мы не обнаружили признаков ороговения. Вместе с тем, в опухоли можно встретить солидно-альвеолярные скопления из мелких эпителиальных клеток типа базалоидных. Клетки опухоли иногда располагаются по периферии солидных разрастаний из крупных плоскоэпителиальных клеток.

В пластах из эпидермоидных клеток также обнаруживается слизь. Нередко морфологи принимают опухоль за плеоморфную аденому. Следует учитывать, что в мукоэпидермоидных новообразованиях в строме отсутствуют миксоидные и хондроидные (остеоидные) изменения.Много споров вызывает вопрос: является ли мукоэпидермоидная опухоль бронхов доброкачественным или злокачественным новообразованием? Аналогичные опухоли слюнных желез подразделяют на высоко- и низкодифференцированные варианты. Высокодифференцированная мукоэпидермоидная опухоль слюнных желез-новообразование с непредсказуемым прогнозом, то есть может метастазировать (Т.А.Белоус, 1982).

Высокодифференцированная мукоэпидермоидная опухоль бронхов, по мнению И.Г.Ольховской (1982); J. Mullins и соавт.(1979); H. Wellons и соавт.(1976)-доброкачественное новообразование. Другие исследователи считают, что высокодифференцированная мукоэпидермоидная опухоль иногда может давать метастазы не только в региональные лимфатические узлы, но и в отдаленные органы, то есть является высокодифференцированным раком (И.В.Двораковская, 1979; H. Spencer, 1979). В последнее время мукоэпидермоидную опухоль большинство исследователей обозначают как мукоэпидермоидный рак, подразделяя его на две группы опухолей: с низкой и высокой степенью злокачественности (H. Leonardi и соавт., 1978; G.Bonnaud и соавт., 1979; P. Klacsmann и соавт., 1979; R. Breyer и соавт., 1980 и др.).

Интерес представляет попытка некоторых исследователей (И.В.Двораковская, 1979; P. Klacsmann и соавт., 1979) выявить макро- и микроскопические различия между высоко- и низкодифференцированными вариантами этой опухоли. Высокодифференцированный мукоэпидермоидный рак обычно pастет в виде экзофита (в просвет бронха) с выраженным слизеобразованием, с преобладанием железистых (бокаловидных) клеток. Низкодифференцированный вариант характеризуется чаще эндофитным ростом, отчетливым преобладанием эпидермоидного компонента за счет большого количества базалоидных клеток.В метастазах выявляют и эпидермоидный, и железистый компоненты, однако некоторые исследователи отмечают, что метастазирует в основном плоскоклеточный компонент различной степени дифференцировки. Цитологическая характеристика. Цитологически дифференцировать мукоэпидермоидный рак от умеренно дифференцированного бронхогенного рака практически невозможно.При исследовании отпечатков с биоптата опухоль можно распознать, если цитологическая картина имеет следующие особенности: элементы базального и реже шиповатого слоя эпидермиса формируют довольно массивные скопления, присутствуют слизьсекретирующие опухолевые клетки типа цилиндрических, элементы с железистой дифференцировкой встречаются также в виде отдельных клеток, клеточных групп и железистоподобных структур. Размеры и форма железистых клеток существенно варьирует в зависимости от количества слизи в цитоплазме. В мазках иногда обнаруживаются группы своеобразных опухолевых клеток с вакуолизированной или пенистой цитоплазмой, наличие которых чрезвычайно характерно для мукоэпидермоидного рака.

Ультраструктура. Первый тип клеток мукоэпидермоидной опухоли представлен группами слизеобразующих клеток, формирующих железистые щели, в просвет которых обращены микроворсинки. В цитоплазме содержится большое количество секреторных вакуолей, отграниченных мембраной и заполненных светлым однородным веществом. Вакуоли как бы ориентированы в направлении просвета. Слизьсекретирующие клетки имеют хорошо выраженный комплекс Гольджи и профили шероховатого эндоплазматического ретикулума, но тонофибриллы отсутствуют.Второй тип клеток характеризуется признаками плоскоэпителиальной дифференцировки: клетки крупные, с отчетливой цитоплазмой и многочисленными тонофибриллами в виде пучков; видны также межклеточные мостики и десмосомы. Признаки кератинизации в этих элементах не обнаруживаются.

Иногда встречаются небольшие компактные скопления мелких непродуцирующих слизь клеток, формирующих узкие щели. В просвете щелей выбухают единичные мелкие цитоплазматические выросты. В цитоплазме много митохондрий, лизосом и крупных, окруженных мембраной гранул до 200 нм в диаметре с гомогенной сердцевиной. Между мембраной и сердцевиной виден пояс просветления. В цитоплазме рассеяны мелкие пучки тонофибрилл, а между клетками, в зоне их контакта, обнаруживаются десмосомы. Клетки миоэпителия обычно отсутствуют.Возможно, опухоль возникает из низкодифференцированного эпителия бронхов, способного формировать и плоскоклеточные и слизепродуцирующие элементы (И.В.Двораковская, 1979). Но, более вероятно, гистогенез связан с клеточными элементами протоков секреторных желез или эпителием междольковых протоков, в которых отсутствует миоэпителий (Н.Т.Райхлин и соавт.,1981; Т.А.Белоус, 1982).

3.3. ПЛЕОМОРФНАЯ АДЕНОМА

Поражение слюнной железы плеоморфной аденомой (смешанной опухолью) впервые описал Minssen в 1874 г. Заболевание характеризуется в целом благоприятным прогнозом. В связи с относительной редкостью этого варианта опухоли особенности его недостаточного глубоко изучены. Остается сомнительным вопрос о существовании злокачественных форм плеоморфной аденомы (D. Gullino, 1970; F. Vadill-Bricend и соавт., 1970; H. Spencer, 1979). Можно считать, что разногласия происходят в связи с диагностическими ошибками: за аденому принимают другие дизонтогенетические опухоли, в частности карциносаркому или мукоэпидермоидную опухоль.

Гистологическая характеристика. Плеоморфная аденома бронхов по строению аналогична плеоморфной аденоме слюнной железы. Опухоль имеет пестрое микроскопическое строение: разрастания плоского эпителия с признаками ороговения, ячейки из мелких с гомогенной цитоплазмой клеток (миоэпителиальные), обилие структур с двуядерной эпителиальной выстилкой (имитация протоков), железистоподобные структуры из светлых, богатых гликогеном клеток (цитоплазма их содержит секреторные гранулы), и, наконец, миксоматозные, богатые мукополисахаридами участки в строме с наличием в ней хондроидных и хондроматозных включений.

Опухолевые элементы располагаются то в плотной фиброзной ткани, то в миксоидных или хондроидных участках, то среди веретенообразных клеток, сгруппированных в переплетающиеся пучки. Специфичными для плеоморфной аденомы считаются участки ослизнения, богатые мукополисахаридами с отрицательной реакцией на альциановый голубой и муцикармин.

Слизистая оболочка бронха обычно не изъязвляется. Опухолевые ячейки, трубочки и железы располагаются в толще стенки бронха, распространяясь за пределы хрящевых пластинок. Деструкции хряща и инвазия в легочную ткань не наблюдаются.

Ультраструктура. При электронной микроскопии выявляются секреторные железистые клетки, элементы плоского эпителия, большое количество миоэпителиальных клеток и мезенхимальные элементы стромы.

Миоэпителиальные клетки располагаются группами вокруг щелей с аморфным содержимым. Содержание миофиламентов может быть в значительном количестве, тогда они в виде продольных пучков оттесняют ядро к периферии. Органелл при большом количестве миофиламентов мало. Базальная мембрана и десмосомы отчетливо определяются. Характерно, что в зоне скопления миоэпителия межклеточное вещество имеет нежно-фибриллярный рисунок.

Элементы плоского эпителия-с различной степенью дифференцировки. В некоторых из них отмечается обилие тонофибрилл, отчетливые десмосомы, много рибосом. Преобладают клетки с отчетливой плоскоэпителиальной дифференцировкой. Железистые клетки имеют крупные ядра, хорошо развитый шероховатый эндоплазматический ретикулум с различным количеством секреторных вакуолей, отграниченных мембранами. В целом, и в плеоморфной аденоме и в мукоэпидермоидной опухоли плоскоклеточные и железистые элементы имеют сходную ультраструктурную организацию. Однако в аденоме есть типичные соединительнотканные и хрящевые клеточные элементы.

Гистогенез "смешанной" опухоли, а также возможность ее трансформации в рак, как правило, связаны с эпителием и миоэпителием протоков (резервные клетки), а изменения в строме-результат воздействия "секрета" миоэпителия (И.В.Двораковская, 1979; Н.Т.Райхлин и соавт., 1981; Т.А.Белоус, 1982).

3.4. ЦИСТАДЕНОМА

Цистаденома бронхиальных желез-истинно доброкачественная опухоль, которую иногда ошибочно диагностируют как мукоэпидермоидный рак или высокодифференцированную бронхогенную аденокарциному. Подобная опухоль бронхов известна давно, но впервые ее выделили как самостоятельную нозологическую единицу D. Kroe и J. Pitocock (1967). В дальнейшем цистаденома бронхов была описана рядом авторов (И.В.Двораковская,1979; И.Г.Ольховская,1982; L. Brethner, 1976).

Опухоль растет в виде полипа в просвет бронха, эпителий которого, однако, не изъязвляется. Базальные отделы опухоли четко отграничены, некоторые комплексы цистаденомы находятся в контакте с бронхиальными железами, но за пределы хрящевых пластинок опухоль не распространяется.

Гистологическая характеристика. Опухоль состоит из железистых трубок и полостей, образованных цилиндрическим и уплощенным кубическим эпителием. Клетки с умеренно гиперхромными ядрами располагаются в базальных отделах, митозы отсутствуют. Цитоплазма клеток отчетливая, гомогенная, содержит слизь. Некоторые опухолевые элементы со светлой пустой цитоплазмой, что придает им сходство с бокаловидными клетками. Полости компактно расположены, неправильной формы, в просветах определяются слизистые массы, в некоторых встречается слущенный дистрофический эпителий с мелкозернистой или вакуолизированной цитоплазмой. Между полостями-соединительнотканные прослойки, нередко с явлениями миксоматоза. Можно встретить участки ослизнения стромы в результате нарушения целостности некоторых кист.

Своеобразный вариант цистаденомы, описанный H.Spencer (1979) и характеризующийся папиллярными структурами, иногда ошибочно диагностируют как бронхиолоальвеолярный рак.

Ультраструктура. Опухолевые клетки цистаденомы обнаруживают ультраструктурное сходство с мукоцитами бронхиальных желез (P.Pitchett и B. Key, 1978), в цитоплазме их содержится большое количество секреторных гранул, ядро оттеснено к основанию.Основываясь на ультраструктурной характеристике опухолевых клеток, гистогенез цистаденомы следует связывать с элементами ацинусов слизистых бронхиальных желез.

3.5. АЦИНОЗНОКЛЕТОЧНАЯ ОПУХОЛЬ

Ацинозноклеточная опухоль - редко встречающееся новообразование, которое описывали раньше как аденоматоидную бронхиальную опухоль (L.Weiss и M. Ingram, 1961) или включали в группу светлоклеточных новообразований легких (A. Liebow и B. Castleman, 1963). Более подробно морфологическое строение ацинозноклеточной опухоли бронхов описали R.Fechner и cоавт.(1972); D. Katz и соавт.(1976), которые подчеркнули, что она имеет аналог среди новообразований слюнной железы.

Гистологическая характеристика. Опухоль состоит из мономорфных клеток с просветленной мелкозернистой цитоплазмой, сходных с серозными клетками ацинусов. Эти элементы формируют солидно-альвеолярные скопления, тяжи и криброзные структуры. Иногда опухоль образуется мелкими клетками с "темной", гомогенной цитоплазмой и довольно гиперхромными ядрами, однако патологические митозы не встречаются. Цитоплазма опухолевых клеток содержит ШИК-положительные включения, но слизь и липиды в ней отсутствуют.

Ультраструктура. Преимущественно в темных клетках можно обнаружить ШИК-положительные гранулы 600-800 нм со светлым широким ободком. В клетках карциноида нейросекреторные гранулы мельче: до 150 нм. Ацинозноклеточная опухоль гистогенетически связана с элементами серозных бронхиальных желез, а именно с эпителиальными и миоэпителиальными клетками протоков (резервные клетки).Описанные в литературе ацинозноклеточные опухоли бронхов рассматриваются как доброкачественные новообразования с местнодеструирующим ростом. Однако ацинозноклеточная опухоль слюнной железы имеет злокачественный аналог-ацинозноклеточный рак (Г.А.Галил-Оглы с соавт.,1973).

3.6. ОНКОЦИТАРНАЯ (ОКСИФИЛЬНАЯ) АДЕНОМА

Онкоцитома - доброкачественная опухоль из эпителия бронхиальных желез. Под термином "онкоцитома" многие авторы описывают не только онкоцитарную аденому, но и другие светлоклеточные опухоли легкого, в частности, онкоцитарный карциноид . Различия в группе светлоклеточных опухолей легкого, как справедливо пишет P. Bock и соавт. (1977), более отчетливо видны при исследовании на ультраструктурном уровне.

Подробная характеристика онкоцитарной аденомы бронхиальных желез дана только в единичных работах (A. Santos-Briz и соавт., 1977; H.Spencer, 1979; A. Warter и соавт.,1981). Эти авторы отмечают, что данная опухоль имеет свой аналог среди новообразований слюнных желез, описанный рядом исследователей ( Т.А.Белоус, 1982; К. Шамунгаматанам и Л.Г. Собин, 1982; B. Тandler и соавт., 1970).

Гистологическая характеристика. Опухоль состоит из крупных светлых клеток с оксифильной, иногда мелкозернистой, цитоплазмой и центрально расположенными довольно крупными умеренно гиперхромными ядрами, причем митозы не обнаруживаются. Клетки располагаются компактно, образуют крупные ячейки, которые разделены соединительнотканными прослойками, но иногда могут формировать железистоподобные и протоковые структуры с образованием папиллярных выростов. Некоторые ячейки представлены клетками со светлой пустой цитоплазмой, так что картина напоминает метастаз гипернефроидного рака.Цитоплазма содержит ШИК-положительные включения и, иногда, слизь (муцикармин).

Ультраструктура. Характерная черта ультраструктурной организации клеток-обилие "набухших" плеоморфных митохондрий с разрушенными кристами, других органелл мало, так как клетка заполнена митохондриями почти полностью (Н.Т.Райхлин и соавт.,1981; P. Bock и соавт., 1977; A. Warter и соавт., 1981). Нейросекреторные гранулы, свойственные клеткам морфологически сходного онкоцитарного карциноида, в опухолевых элементах онкоцитарной аденомы отсутствуют.

Эта опухоль гистогенетически связана с эпителием бронхиальных желез, содержащих онкоциты и в протоках, и в ацинусах (K. Matsuba и cоавт., 1972).

3.7. АДЕНОЛИМФОМА (ОПУХОЛЬ УОРТИНА)

Сосочковую cystoadenoma lymphomatosum впервые описали немецкие морфологи Albrecht и Arzt в 1910 г. В 1929 г. А.С.Уортин (A.S.Warthin) представил 2 наблюдения этой опухоли и выделил ее как отдельную нозологическую форму. С тех пор аденолимфому стали выявлять значительно чаще. В последние годы опухоль Уортина считается обычной доброкачественной опухолью, которая поражает чаще всего слюнные железы (8-10% новообразований этой локализации). Значительно реже опухоль возникает из других слюнных желез и очень редко в слизистой оболочке неба, щеки, языка, гортаноглотки.

Поражение легкого считается казуистическим, однако истинная частота этого заболевания, по-видимому, недооценивается и в некоторых случаях может протекать под маской других новообразований. Описано сочетание рака легкого с множественными очагами опухоли Уортина. Разработана методика выявления аденолимфомы при сцинтиграфии с использованием карбогидратного антигена CA 19-9, меченного иодом-131. Очаги периферического рака этот онкомаркер не накапливают (T. Kazumoto et al.,1991). Аденолимфома достоверно чаще втречается у курильщиков сигарет (S.P. Ebbs, A. J. Webb, 1986; C. A. Kotwall, 1992).Хотя опухоль считается доброкачественной, могут наблюдаться рецидивы.

Гистологическая характеристика. Аденолимфома имеет особую структуру, которая довольно легко распознается на светооптическом уровне. Определяются характерные кисты, выстланные онкоцитами или солидные гнезда различных размеров, разделенные лимфоидными инфильтратами. Часто имеется фиброз стромы, некрозы и метаплазия эпителия бронхиальных желез, что может симулировать плоскоклеточный или мукоэпидермоидный рак.

Нередко определяются сосочковые структуры, которые пролабируют в просвет бронха. Кистозные пространства выстланы эозинофильным эпителием, что затрудняет дифференциальную диагностику с онкоцитарной аденомой. Некоторые авторы сомневаются в опухолевой природе поражения, так как процесс больше походит на онкоцитарную гиперплазию (I.Friedmann, 1953; A. P. Griffiths, P. Dekker, 1991). Эпителий обычно двухслойный, причем внутренние клетки высокие цилиндрические с обильной цитоплазмой. Редко встречаются бокаловидные клетки со слизистой секрецией или группы сальных клеток. Степень образования сосочков, кист и количество лимфоидной ткани в этих опухолях весьма вариабельны.

Клетки опухоли выделяют онкомаркеры РЭА и СА 19-9 и накапливают свободные антигены в просвете кист. Отмечается положительная окраска на CD3 (T-клеточный связанный антиген) и L 26 (В-клеточный связанный антиген). При проведении иммуногистохимического анализа необходимо учитывать особенности клинической ситуации.

Аденолимфома-доброкачественная опухоль, состоящая из железистых и кистозных структур, иногда с сосочковыми образованиям, выстланных характерным эозинофильным эпителием. Строма содержит различные количества лимфоидной ткани с фолликулами.

3.8. БРОНХОГЕННЫЙ РАК И ОПУХОЛИ БРОHХИАЛЬHЫХ ЖЕЛЕЗ: ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

Цистоаденому, лимфоаденому, "смешанную" и мукоэпидермоидную опухоли необходимо дифференцировать с теми формами рака легкого, которые представляются в виде экзофитно растущих образований. Обычно речь идет о высокодифференцированном плоскоклеточном и железистом, а также аденосквамозном раке. В дифференциальной диагностике цистоаденом и высокодифференцированной аденокарциномы в пользу последней говорит совокупность морфологических признаков: наличие инфильтративного роста ( при гистологическом исследовании), умеренно выраженный полиморфизм ядер и наличие атипических митозов, формирование солидных ячеек и слабо выраженная продукция слизи.

Высокодифференцированный плоскоклеточный рак отличается от "смешанной" опухоли по следующим признакам: отсутствием хондроидных включений и структур, имитирующих протоковые образования (основной эпителиальный компонент "смешанной" опухоли), а также отсутствием, как это видно при электронно-микроскопическом исследовании, разрастаний миоэпителиальных клеточных элементов. Дифференциальная диагностика мукоэпидермоидной опухоли и аденосквамозного рака затруднительна. Однако есть ряд признаков, на основании которых можно высказаться в пользу аденосквамозного рака. Это отсутствие полостей, образованных плоским эпителием с наличием слизьсодержащих клеток; более мономорфный состав железистого компонента (отсутствуют, в частности, "бокаловидные"клетки, характерные для мукоэпидермоидной опухоли); слабо выраженная способность к продукции слизи клетками железистого компонента.

Комплексная морфологическая диагностика "светлоклеточных" опухолей легких позволила прийти к заключению, что эта группа новообразований представлена различными по гистогенезу и клиническому течению патологических процессов, которые на светооптическом уровне (гематоксилин-эозин) трудно различимы. Характерная черта онкоцитарной аденомы (обилие "плеоморфных" митохондрий) сходна с онкоцитарным карциноидом, однако в клетках последнего определяются нейросекреторные гранулы.

Встречаются также формы рака легкого (светлоклеточный, плоскоклеточный, аденокарцинома), которые представлены компактно расположенными четко контурированными, сравнительно мономорфными клетками со "светлой", слегка мелкозернистой цитоплазмой. Сказанное относится иногда и к солитарному метастазу рака почки.Опухолевые элементы "светлоклеточного" рака содержат большое количество гликогена, но в отличие от онкоцитарной аденомы в них нет "набухших" митохондрий; не обнаружено в клетках каких-либо признаков плоскоэпителиальной или железистой дифференцировок. На отдельных участках все же можно отметить полиморфизм клеток, что не характерно для онкоцитарной аденомы.

Диагностика плоскоклеточного рака из "светлых" клеток основана на обнаружении в единичных его клетках кератина (метод Крейберга), а главное, ультраструктурных признаков плоскоэпителиальной дифференцировки.

Распознавание бронхогенной аденокарциномы солидного строения из "светлых" клеток будет достоверным, если в них можно выявить признаки секреции слизи (редко), хотя при электронномикроскопическом исследовании более отчетливо видны признаки железистой дифференцировки (внутриклеточные канальцы, наличие ворсинок и др.)

Метастаз гипернефроидного рака характеризуется наличием в цитоплазме клеток липидов (однако это не постоянный признак) и ультраструктурным сходством с элементами проксимального отдела нефрона ( в частности, присутствием "щеточной" каемки).

Глава 4. Карциноидные опухоли легкого

Карциноиды - опухоли низкой степени злокачественности, развивающиеся из элементов выстилки дыхательных путей или бронхиальных желез и имеющие признаки нейроэндокринной дифференцировки. Эти образования встречаются с одинаковой частотой у лиц обоего пола в молодом и среднем возрасте.

4.1. ТИПИЧНЫЕ КАРЦИНОИДЫ

Карциноиды составляют не более 1-2% всех опухолей нижних дыхательных путей. Как и для других образований, относящихся к опухолям APUD-системы, для карциноидов легких характерна продукция биологически активных веществ, таких как 5-окситриптамин (серотонин), АКТГ, меланоцитостимулирующий гормон, инсулин, глюкагон, катехоламины, кинины.

Термин впервые ввел Oberndorfer в 1907 году . Он использовал при описании необычных новообразований кишечника. В последующем описаны карциноиды дыхательных путей, в том числе гортани и трахеи [ Goldman N.C. с соавт.,1969, Casolino D. с соавт.,1990, Marzuoli L. с соавт., 1993]. За последние годы в связи с развитием иммуногистохимических методов исследования, расширения спектра морфологических онкомаркеров и совршенствования методов электронной микроскопии, количество сообщений о карциноидах ЛОР-органов стало быстро нарастать. К 1989 г. на 8469 случаев рака гортани описано 56 карциноидов [Wenig B.M. с соавт., 1989] Эмбриологически первичная передняя кишка дает начало гортани, трахее, бронхам и желудку. Мезогастральный отдел - кишечнику, аппендиксу, слепой кишке. Карциноиды, резвивающиеся из передней кишки, чаще всего имеют атипичную структуру.

Описаны также варианты гистологического строения карциноидов: муцинопродуцирующий карциноид, онкоцитарный карциноид, меланоцитарный карциноид.

Меланоцитарный карциноид трахеи. В мировой литератруое ранее описаны два наблюдения пигментосодержащих карциноидов бронха, своеобразие которых заключалаось в том, что наряду с типичными структурами карциноида в новообразованиях содержался меланин. Наличие двух типов дифференцировки в обеих случаях подтверждено иммуногистохимическим и электронномикроскопическим методами. В связи с исключительной редкостью этой патологии трахеи приводим собственное наблюдение пигментированной опухоли трахеи [Cebelin M. с соавт.,1980; Ferraro S. с соавт,1987]. Больной 51 года обследован в связи с нарастающими признаками стеноза трахеи. Рентгенологически в начальном отделе дыхательной трубки выявлена тень опухоли неправильной полуокруглой формы, 1,5 см в диаметре, ниже которой видно ее продолжение в виде площадки протяженностью 7 мм и толщиной 4 мм с четкими неровными контурами. На 2 см ниже описанного узла имелась тень второй опухоли 1,7 см в диаметре, исходящей из передней и правой стенок трахеи. Контур стенок на уровне поражения не просматривался.

При фибротрахеоскопии в области передней стенки на уровне перстневидного хряща обнаружено экзофитное образование темной окраски, покрытое неизмененной слизистой оболочкой, в виде сросшихся узлов диаметром 0,8 и 1,5 см. Второе образование, располагавшееся на 3,5 см ниже первого, имело вид бугристой опухоли, перекрывающей просвет трахеи. 28.07.86 г. произведена комбинированная резекция передней стенки шейного отдела трахеи и подскладочного отдела гортани.

Гистологически опухоль представлена полями округлых, довольно полиморфных, небольших по размеру клеток, окруженных скудной стромой с сосудами синусоидного типа. Местами формируются нечетко контурирующиеся альвеолярные и розеткообразные структуры. Большая часть клеток, особенно по периферии альвеол, содержат мелкие пылевидные частицы коричневого пигмента, дающего отрицательную окраску на железо. Отмечается выраженный инфильтрирующий рост опухоли с прорастанием мембранозной части трахеи. В поверхностных отделах новообразования среди опухолевых клеток и воспалительных элементов встречались остатки трахеиальных желез.

При элестронной микроскопии видны комплексы небольших полигональных клеток, разделенные неширокими прослойками коллагеновых волокон. Внутри комплексов клетки раположены компактно, однако специфические контакты отсутствуют. Ядра клеток круглоовальные, с неглубокими инвагинациями. Хроматин крупноглыбчатый, часто встречаются гипертрофированные ядрышки. Цитоплазма клеток хорошо развита, содержит множественные, нередко гипертрофированные и расширенные профили шероховатого эндоплазматического ретикулума; крупные митохондрии, встречаются хорошо развитые комплексы Гольджи. Вокруг последних в отдельных клетках видны скопления секреторных гранул диаметром 40-80 нм, ограниченных однослойной мембраной, со светлым "гало" и электронноплотным центром. Одновременно в части клеток обнаруживаются скопления крупных плотных гранул диаметром 800 нм с нечеткой однослойной мембраной и неоднородным электронноплотным содержимым - меланосомы. Количество гранул обоих типов в разных клетках варьирует, встречаются клетки, содержащие гранулы только одного типа, и клетки, свободные от гранул.

Окончательный диагноз с учетом гистологического и электронномикроскопического исследований: злокачественный меланоцитарный карциноид с мультифокальным ростом. Через 10 лет после операции и курса лучевой терапии больной жалоб не предъявляет, рецидива и метастазов не обнаружено. Таким образом, в период эмбрионального развития во время роста гортанно-трахеального зачатка меланобласты могут отрываться от первичного эпителия ротоглотки в случае, если миграция нейроэктодермальных элементов происходит до формирования примордиальной дыхательной трубки. Еще большую редкость представляют опухоли, в которых меланоцитарная дифференцировка сочетается с нейроэндокринной. Несмотря на продукцию сходных биогенных аминов, меланоциты и нейроэндокринные клетки значительно различаются по многим признакам. Наблюдение пигментосодержащих карциноидов представляет большой интерес вплане дискуссии о происхождении карциноидных поражений дыхательных путей.

Гистологическая характеристика. Большая часть карциноидных опухолей легких однотипна по строению: опухоль состоит из мономорфных четко контурированных клеток - округлых или полигональных, с мелкозернистой интенсивно окрашенной эозином цитоплазмой и гиперхромным ядром с равномерным распределением хроматина. Клетки образуют альвеолы, трабекулярные структуры, тяжи и ячейки, реже участки солидного строения, а иногда формируют "розетки" (И.В.Двораковская, 1979; И.Г.Ольховская, 1982). В цитоплазме клеток иногда выявляются двоякопреломляющие липиды и во всех случаях при окраске по методу Гримелиуса - аргирофильные включения, соответствующие нейросекреторным гранулам, видимым при электронномикроскопическом исследовании.

Хотя, по мнению многих авторов, карциноидные опухоли примыкают к мелкоклеточному раку легкого по гистогенезу, считалось, что они существенно отличаются от него по биологическим свойствам и прогнозу. Однако прежние установки на доброкачественность течения заболевания за последние годы изменились.

Тщательное изучение карциноидных новообразований легкого позволило выявить среди них опухоли с явно злокачественной динамикой роста. Оказалось, что опухоли нейроэндокринной системы образуют широкий спектр постепенно увеличивающейся злокачественности от медленно растущих отграниченных или местнодеструирующих образований до агрессивно растущих и метастазирущих, по прогнозу приближающихся к мелкоклеточному раку. Соответственно клиницисты вынуждены были изменить складывавшиеся десятилетиями взгляды на лечение этой опухоли. В свете вышесказанного проблема морфологической дифференциальной диагностики приобрела большую актуальность. Учет особенностей структуры карциноида дает возможность с достаточной точностью предсказывать прогноз.

4.2. АТИПИЧНЫЕ КАРЦИНОИДЫ

В последней гистологической классификации ВОЗ новое понятие "атипичные карциноиды" не выделяется. Но в современной литературе этим термином широко пользуются. Предложившие его в 1972 г. Arrigoni и соавт. разработали морфологические дифференциальнодиагностические критерии данного новообразования.

Атипичные карциноиды - звено, соединяющее доброкачественные и злокачественные нейроэндокринные опухоли одинакового генеза. Они составляют около 25% образований карциноидного типа. Макроскопически существенных различий между типичными и атипичными карциноидами не существует, однако последние несколько больше по размерам. Диаметр их часто превышает 3 см. Опухоли хорошо отграничены, имеют плотную консистенцию и серо-желтую окраску.

Микроскопическая структура атипических карциноидов значительно варьирует не только у разных больных, но и в пределах одной опухоли. Опухоль напоминает типичные карциноиды, однако клетки более крупные, более полиморфные, с частыми митозами. Могут встречаться многоядерные опухолевые клетки. Иногда определяются розетки или палисадообразные структуры, трабекулы в виде лент из вытянутых клеток. Характерны участки некрозов. Атипичные карциноиды часто относят к крупноклеточному и реже к мелкоклеточному недифференцированному раку.

Наиболее трудна дифференциальная диагностика атипичного карциноида с мелкоклеточным раком при выявлении веретеноклеточного компонента. Следует учитывать, что клетки карциноида имеют обильную цитоплазму, менее отчетливые изменения ядер и меньшее количество митозов. Заслуживает внимания метод определения содержания ДНК в опухоли с целью дифференциальной диагностики карциноидов (L. DeCaro и соавт.,1983).

Ультраструктура. При электронной микроскопии почти во всех клетках карциноида выявляются плотные нейросекреторные гранулы диаметром в среднем 130 нм. В атипичных карциноидах они не так многочисленны.

Кроме светооптической и ультраструктурной характеристики карциноидов, следует учитывать и другие биологические признаки.

Следует учитывать также наличие лимфогенных и гематогенных метастазов, которые при типичных карциноидах встречаются в 5,6 % случаев, при атипичных - в 70% случаев. Карциноидный синдром встречается в 2-7% наблюдений и характерен для распространенных форм карциноидов с отдаленными метастазами, особенно в печени (C. Ricci et al.,1972). Нередко повышенный уровень серотонина и гормональная активность опухоли не проявляются клинически. N.Okike и соавт. (1978) предложили тест на экскрецию 5-оксииндолилуксусной кислоты считать показателем отдаленного метастазирования.

Глава 5. Опухоли плевры

Серозные оболочки (плевра, перикард, брюшина, оболочки яичка, маточных труб) состоят из слоя эпителиальных клеток - мезотелия, расположенного на базальной мембране и пластинке рыхлой соединительной ткани. Первичные опухоли из мезотелиальной выстилки серозных оболочек обозначают как мезотелиомы. Наиболее часто это новообразование развивается в плевре и брюшине, реже в перикарде, оболочке яичка и в области маточных труб (аденоматоидная опухоль).

Первое сообщение об опухоли плевры встречается в 1767 г. у Lietand (2 наблюдения на 3000 аутопсий). Однако первое достоверное гистологическое описание дано E. Wagner в 1870 г. Некоторые морфологи долго не признавали возможность первичного поражения плевры, например, H. Robertson (1924) расценил описанную им <174>эндотелиому<175> плевры как метастаз из невыявленного первичного очага. Наиболее полное описание опухолей плевры и классификацию их гистологических вариантов сделали P. Klemperer и C. Robin (1931); они выделили доброкачественный вариант мезотелиомы и подразделили ее на эпителиальную и саркоматозную формы. A. Maximov (1927); A. Stout и M. Murray (1942) изучили гистогенез опухоли методом культуры тканей и доказали, что мезотелий в культуре тканей может давать рост эпителиальным и фибробластическим элементам.

В 1943 г. H. Glatzel отметил повышение числа новообразований плевры в приморских городах. Позднее была обнаружена связь злокачественной мезотелиомы с асбестозом (F. Leicher, 1954). J. Wagner и соавт. (1974) доказали, что развитие диффузной мезотелиомы связано с продолжительным воздействием асбеста (кроцидолита). В настоящее время канцерогенное воздействие асбеста ни у кого не вызывает сомнений. Немаловажная роль в развитии опухоли принадлежит также плевральным спайкам.По гистологической структуре различают мезотелиомы монофазные и бифазные. В бифазной мезотелиоме отмечают разнообразное сочетание эпителиального и фиброзного компонентов. Последний представлен веретенообразными клетками и напоминает фиброму или фибросаркому. Эпителиальный компонент образует различные структуры: железистоподобные, тубулярные, папиллярные, смешанные. По клиническому течению выделяют доброкачественную форму мезотелиомы (локализованную) и злокачественную (как правило, диффузную).

5.1. ВНЕПЛЕВРАЛЬНАЯ СОЛИТАРНАЯ ФИБРОЗНАЯ ОПУХОЛЬ (локализованная мезотелиома)

Солитарная (локализованная) фиброзная опухоль (СФО) обычно возникает из плевры, поэтому ранее называлась локализованной (доброкачественной) мезотелиомой. Впервые она описана в 1870 г. E.Wagner. Довольно долго считали, что она происходит из мезотелиальных клеток (Stout A.P., Murrey M.P.1942). Тем не менее, еще P. Klemperer и C. Robin (1931) выделили доброкачественный вариант мезотелиомы и предположили, что она исходит из субмезотелиальной соединительной ткани. Ряд авторов (К.К.Порошин и соавт.,1981; M. Brisselly и соавт.,1981) придерживались той же точки зрения и предлагали обозначить это новообразование как субплевральную (субмезотелиальную) фиброму и выделяли его из группы мезотелиом.

Терминология. Результаты современных исследований с использованием электронной микроскопии, эксплантации, иммуногистохимических методов довольно твердо указывают на мезенхимальное происхождение СФО, а не эпителиальное или мезотелиальное (Перевощиков А.Г.и др., 1993; England D.M. et al.,1984; Fukunaga M., 1997).

Однако терминологическое разнообразие до сих пор не упорядочено. С одной стороны, некоторые исследователи относят опухоль к обычным фибромам (Hernaudez F.J. et al.,1974; Burrig K.T. et al.,1984). Другие авторы подчеркивают, что почти всегда в СФО обнаруживаются абортивные элементы мезртелиаольной дифференцировки. Они рекомендуют сохранить название "мезотелиома", учитывая особенности роста, характерную клиническую картину и прогноз (Kienzle H.T. et al.,1987$ Liewal F.L. et al.,1989).

А.Г.Перевощиков и др.(1993) пользуются термином "очаговая"(?) фиброзная мезотелиома. Довольно часто встречаются определения "доброкачественная", ограниченная", "локализованная". Анализ результатов лечения не позволяет применять большинство представленных терминов. СФО следует считать нормативным.

За последние годы СФО стали находить в легком, придаточных пазухах носа, средостении, брюшной полости, верхних дыхательных путях, глазнице, щитовидной железе, печени и мягких тканях (4-17). Макроскопически внеплевральная СФО хорошо изолирована от окружающих тканей, но не имеет капсулы. Может инфильтрировать соседние структуры. На разрезе определяется серо-белая и гомогенная, плотная или резиноподобная ткань. Нередко обнаруживаются участки некроза и кровоизлияний.

В отечественной литературе СФО серозных оболочек уделено недостаточно внимания, а изолированные органные поражения не описаны совсем. Наше наблюдение очень поучительно с точки зрения клинической и морфологической дифференциальной диагностики, а также эффективного применения современных методов обследования.

Больной Х.,69 лет (и/б 664/98) 16.02.98 г. поступил в Московскую городскую больницу № 62 с жалобами на сухой кашель, субфебрильную температуру. Заболевание началось 4 месяца назад с "простуды". Обследовался в противотуберкулезном диспансере № 2, специфическое поражение легких не подтверждено. С диагнозом "периферический рак левого легкого" направлен в больницу № 62.

Рентгенологически в заднемедиальных отделах нижней доли обнаружена шаровидная тень до 5 см в диаметре, четко очерченная, относительно гомогенная, нижним полюсом примыкающая к диафрагме. За 3 месяца существенной рентгенологической динамики процесса не отмечено. При компьютерной томографии на фоне умеренного пневмосклероза в 10 сегменте левого легкого выявлен крупнобугристый неоднородный узел с нечеткими контурами, размерами 5,2х4,1 см (плотность образования от +23 до +63 ед. Хаунсфилда). Узел приближается к медиастинальной плевре, но отделен от нее участком тяжистой легочной ткани. Корни сохраняют структуру, левый несколько расширен за счет мелких бронхопульмональных лимфатических узлов. Средостение - без особенностей. При фибробронхоскопии, эзофагодуоденоскопии, ирригоскопии и абдоминальной эхографии патологии не обнаружено. Онкомаркеры плазмы крови: РЭА - 4,6 нг/мл, СА 125 - 19,0 ед/мл, CYFRA 21-1 - 1-1,8 нг/мл.

Сопутствующая патология: атеросклеротический коронарокардиосклероз с недостаточностью кровообращения, аденома предстательной железы I-II ст., язвенная болезнь 12-перстной кишки. Результаты комплексного обследования указывали на неэпителиальное периферическое образование в 10 сегменте левого легкого, но нельзя было исключить саркому и в еще меньшей степени рак В качестве заключительного этапа диагностики 17.03.98 г. больному выполнена торакоскопия слева.

Патологии висцеральной, париетальной, диафрагмальной и медиастинальной плевры не обнаружено. Сразу же произведена торакотомия по 5 межреберью слева. Плотная опухоль до 6 см в диаметре располагалась в 10 сегменте легкого. Плевра над ней не изменена. Связи образования с медиастинальной плеврой также не выявлено. При цитологическом исследовании пунктата опухоли обнаружены лимфоидные элементы без признаков злокачественности . С помощью аппарата УКЛ-40 выполнена клиновидная резекция легкого. Послеоперационный период протекал без осложнений.

При исследовании удаленного препарата (дать подробное описание гистологической картины) № 722/6791-6804 (консультация проф. И.Г.Ольховской) - СФО нижней доли правого легкого.

Больной обследован в декабре 1998 г. рецидива опухоли не выявлено.

Таким образом, использование современных диагностических методов (компьютерная томография, исследование онкомаркеров, торакоскопия, цитологическая пункция) позволило усомниться в стандартном диагнозе "периферический рак легкого" и выбрать правильную тактику лечения, а также адекватный объем операции.

Фиброзная опухоль (локализованная мезотелиома, локализованная фиброма плевры, субмезотелиальная фиброма) представляет собой локализованное образование в виде узла, исходящее, как правило, из висцеральной и, значительно реже, из париетальной плевры. Новообразование встречается в 3 - 4 раза реже, чем злокачественные мезотелиомы. Возраст больных колеблется от 50 до 70 лет. Поражение плевры наблюдается преимущественно у женщин.

Диагностика СФО основывается на данных КТ. Однако следует учитывать, что этот метод даже в сочетании с ангиографией может привести к тяжелым диагностическим ошибкам (Kienzle H.,1987). Цитологическая чрескожная пункция обычно не проясняет диагноз, подтверждение которого возможно только при исследовании всего удаленного препарата. При внутриплевральных СФО точный диагноз удается поставить до операции с помощью торакоскопии. Этот метод предложен еще в 70-х гг. и в настоящее время является ведущим в определении взаимоотношений опухоли и плевры (Харченко В.П., Кузьмин И.В.,1994; Bonsky S.F.,1978; Liewald F. Et al.,1989).

S.A.Yousem с соавт. (1988) описали 3 случая (2 - у женщин) внутрилегочной СФО у больных 55-82 лет. У одного из них нельзя было исключить эндофитный рост опухоли из плевры, но у двух СФО располагалась глубоко в легочной паренхиме. Внеплевральное поражение легкого описано также M. Van de Rijin с соавт. (1994).

Умозрительно можно представить два объяснения внутрилегочного роста СФО: 1) предсуществование межсегментарного отростка субплевральной мезенхимы или эктопические гнезда субмезотелиальной ткани в паренхиме легкого, включая инвагинацию висцеральной плевры; 2) рост СФО из фибробластов легочной паренхимы.

Не исключено, что ранее описанные "фиброаденомы" легкого имеют то же происхождение.

Веретенноклеточные элементы обрастают альвеолярный эпителий, образуя своеобразные гистологические структуры (Klemperer B., Rabin C.B.,1931; Foster E.A. et al. 1960; Dalton W.T. et al.,1960). Таким образом, в отличие от СФО, связанных c плеврой, по периферии очага могут встречаться легочные структуры: альвеолы, пневмоциты, мелкие бронхиолы. В таких случаях опухоль опухоль можно легко принять за карциносаркому или аденокарциному с веретеноклеточной метаплазией. В случае, если обнаруживаются более зренлые мезенхимальные элементы (хрящи, жир), образование может быть расценено как гамартома.

Иногда затруднения с диагнозом возникают при плазмоклеточных гранулемах в хронических легочных инфильтратах, которые отличаются насыщением плазмоцитами, гистиоцитами и ксантомными клетками. Наиболее часто в СФО выявляют виментин и CD34 (антиген предшественников гематопоэтических клеток).

В отдельных участках могут определяться мышечные маркеры и десмин, в редких случаях нейронспецифическая енолаза и leu 7. Клетки СФО не окрашиваются на цитокератины. При электронной микроскопии элементы СФО напоминают незрелые элементы мезенхимы или фибробласты. Клетки содержат веретенообразное или овальное ядро с неправильным контуром, иногда видны мелкие ядрышки. В цитоплазме определяются рибосомы, митохондрии и растянутый эндоплазматический ретикулум. Количество органел может широко варьировать, но чаще их мало. На поверхности клеток обычно определяются удлиненные переплетенные отростки цитоплазмы. Вокруг - коллагеновый матрикс.

Поверхностные микроворсинки, десмосомы, тонофиламенты выявить обычно не удается.

Наиболее трудна дифференциальная диагностика с гемангиоперицитомой, опухолями оболочек нервов, фиброзной гистиоцитомой и злокачественной мезотелиомой. Гемангиоперицитома в отдельных участках содержит маркер CD34, что говорит о неполной мышечной дифференцировке. В связи с этим нужно использовать несколько разных методов морфологической диагностики, включая электронную микроскопию. Иногда трудно исключить фибросаркому легкого, которая описана J.G.Guccion в 1972 г. Для этой опухоли характерен рисунок типа "скелета селедки", часто определяются участки некроза и >5 митозов на 10 полей зрения. Но для фибросаркомы не характерны отложения гликогена.

N.Okike et al. (1978) предложил различать два варианта СФО: доброкачественный - плотная инкапсулированная дольчатая опухоль, в кторой редко можно встретить обызвествление, некрозы и кровоизлияния; злокачественный - гомогенная мягкая опухоль с гладкой поверхностью на разрезе, со значительным количеством участков некрозов и геморрагий. Последний подтип СФО гистологически может быть представлен ацинарные и сосочковые структуры, напоминающие фибросаркому. Из 60 больных (37 женщин) у 8 (13,3%) оказался злокачественный вариант СФО, который проявлялся локальными симптомами, прорастанием в грудную стенку и даже деструкцией ребер. Синдром "барабанных пальцев" отмечался только при доброкачественном варианте опухоли. После радикальной операции системные проявления исчезали и возвращались при рецидивировании. Гистологическая структура рецидива могла иметь вполне доброкачественный характер (Utley J.R.,1973; Okike N. Et al.,1978).

Таким образом, прогноз при СФО всегда сомнителен. У 10-15% больных возникает рецидив, поэтому очаг поражения следует удалять полностью. Тем не менее, при внеплевральном поражении органов иногда приходится удалять опухоль путем кускования с хорошими отдаленными результатами (Zukerberg L.R. et al.,1991).

5.2. ЗЛОКАЧЕСТВЕННАЯ МЕЗОТЕЛИОМА

Злокачественная мезотелиома плевры (диффузная мезотелиома, целомический рак, саркоматозная эндотелиома) - опухоль, характеризующаяся диффузным инфильтрирующим ростом. В нашей стране эпидемиологии этого новообразования не уделяется достаточно внимания. Между тем, по литературным данным, заболеваемость злокачественной мезотелиомой в США, где воздействию асбеста на работе подвергаются 7-8 млн. человек, составляет 0,1-0,2 на 100 тысяч жителей, причем брюшина и плевра поражаются одинаково часто.

В последние годы заболеваемость злокачественной мезотелиомой плевры у мужчин в США увеличивается на 13% в год. Опухоль стала чаще развиваться и у женщин. Fraire и соавт. (1988) обращают внимание на учащение диффузной мезотелиомы у детей в 16 странах (80 наблюдений) и связывают это явление с внутриутробным воздействием асбеста и изониазида, а также облучения. Если в целом мезотелиома, как причина смерти, регистрируется в 0,06% случаев, то среди рабочих, связанных с производством полирующих материалов, - в 8,8%, у рабочих асбестовых заводов - в 6,9%, у шахтеров - в 0,19% (Y. McDonald и A. McDonald, 1977). Во Франции с 1976 г. мезотелиому считают профессиональным заболеванием (B. Сaillard и соавт.,1977).

Асбестоз наиболее часто встречается в местах добычи минерала (ЮАР, Турция). Кроцидолит (голубой асбест), основная канцерогенная форма асбеста, вызывает 90% всех злокачественных поражений плевры. Частота асбестоза высока на судоверфях и асбестовых фабриках, где упаковочные работы проводят женщины. В индустриальных странах асбестоз обнаруживают в 0,2-0,7% аутопсий. В США за последние годы отмечено снижение частоты асбестоза благодаря ужесточению федерального трудового законодательства. Однако даже при полном исключении воздействия асбеста, рост заболеваемости мезотелиомами в ближайшие годы будет продолжаться. Латентный период злокачественной мезотелиомы колеблется от 20 до 30 лет. Средний возраст больных 50-70 лет.

В этиологии опухоли немаловажное значение имеют также бериллий, хроническое воспаление, наследственные факторы. У животных доказана роль вирусов.

Патогенез мезотелиомы изучен недостаточно. Считается, что волокна асбеста имеют тропность к серозным оболочкам. Из желудочно-кишечного тракта и бронхов они мигрируют в плевру и брюшину, где могут накапливаться в значительных количествах и служить пусковым механизмом для развития опухоли. Диффузная мезотелиома вовлекает в процесс париетальный и висцеральный листки плевры. Это связано с тем, что ток лимфы направлен в сторону париетальной плевры, клетки опухоли имплантируются в ней, распространяясь постепенно по всей поверхности. Циркуляция лимфы быстро нарушается и она накапливается в плевральной полости.

Макроскопически диффузная мезотелиома может быть представлена сливающимися узлами различного размера, имплантирующими утолщенную висцеральную плевру и выбухающими в плевральную полость. Опухолевые разрастания мягкие, беловатые, с сальным блеском, участками желтоватого или красноватого цвета. В дальнейшем такие же разрастания возникают на париетальной плевре. Опухолевая ткань распространяется также в междолевые щели. Наиболее редко опухоль поражает нижние отделы плевральной полости. В плевральной полости наблюдается скопление серозно-фибринозного или геморрагического экссудата.

Однако чаще опухоль имеет вид плотного инфильтрата, окутывающего в виде футляра все легкое, прорастающего также париетальный листок плевры. Толщина опухолевого инфильтрата колеблется от нескольких миллиметров до 15 см.

Если полость плевры остается полностью или частично свободной от опухолевых масс, то в ней наблюдается скопление экссудата. Плевральная жидкость при мезотелиомах характеризуется высоким содержанием гиалуроновой кислоты (от 0,2 до 0,8 мг/л). Гиалуроновая кислота делает жидкость желеобразной. Однако этот признак характерен не только для мезотелиом, он может наблюдаться в отдельных случаях и при воспалительных процессах, а также при выпоте метастатической природы.Нередко отмечается прорастание мезотелиомы в перикард, средостение, грудную стенку, диафрагму и брюшину. Почти всегда отмечаются метастазы в трахеобронхиальные лимфатические узлы, средостение, плевру противоположного легкого. В 50-70% аутопсий отмечается метастазирование по лимфатическим путям, реже могут наблюдаться гематогенные метастазы в отдаленных органах. Такое распространение опухоли более характерно для саркоматозного типа мезотелиомы. В редких случаях отмечается обызвествление метастазов.В настоящее время используют кодификацию мезотелиомы по стадиям. Она необходима в оценке прогноза и для определения показаний к различным методам лечения (E. G. Butchart et al., 1977).

Стадии диффузной мезотелиомы плевры

I. Опухоль в пределах пораженного легкого (листка плевры) или перикарда.
II. Поражение грудной стенки, органов средостения и/или внутригрудных лимфатических узлов.
III. Поражение диафрагмы, метастазирование в лимфатические узлы вне грудной стенки.
IV. Отдаленные гематогенные метастазы.

Обычно I стадию выявляют у 18% больных, II стадию - у 50%, III - у 28%, IV - у 40% (R.J.Pisаni et al., 1988). Ведущая роль в определении распространенности мезотелиомы принадлежит компьютерной томографии. Уточнить диагноз гистологически не всегда представляется возможным. Нередко в диагностике мезотелиом приходится использовать только клинические данные и результаты цитологического исследования.

Цитологическая характеристика. Точная диагностика мезотелиом при цитологическом исследовании плеврального выпота вызывает значительные трудности. Это объясняется тем, что реактивные изменения мезотелиальных клеток сопровождаются выраженным полиморфизмом, вследствие чего отличить их от опухолевых клеток очень сложно. Кроме того, злокачественные клетки могут отсутствовать в экссудате, не говоря уже о возможности отсутствия выпота. Довольно часто наличие злокачественных клеток в пунктате не вызывает сомнений, но доказать их принадлежность мезотелиоме трудно.

Цитоплазма опухолевых клеток может быть эозинофильной и базофильной, ядра часто имеют вид пузырьков. Ядрышки содержат гранулы. Отмечается полиморфизм мезотелиальных клеток, наличие многоядерных клеточных элементов, гиперхромия ядер. Обнаруживается много клеток, промежуточных между нормальными мезотелиальными и опухолевыми.

G.Pedio и U.Lardolt-Weber (1988) выделяют 8 цитологических признаков злокачественной мезотелиомы:

однородность клеточной популяции, злокачественные клетки с различной степенью атипии;
злокачественные клетки разрознены, изолированы или образуют морулоподобные структуры;
злокачественные клетки часто многоядерные, с выраженными ядрышками;
формирование между двумя соседними клетками межклеточного пространства, называемого "окном";
цитоплазма клеток оптически плотная и ее окраска варьирует от базофильной до эозинофильной;
феномен "клетка в клетке": более мелкие клеточные элементы внедряются в более крупные;
фенестрация цитоплазмы, обусловленная образованием мелких светлых вакуолей по периферии цитоплазмы;
наличие микроворсинок на поверхности клеток.

Многие цитологи ставят диагноз диффузной мезотелиомы по одному цитологическому признаку при соответствующей клинической и рентгенологической картине. Это приводит к ложноположительным заключениям и снижает точность цитологического исследования.В связи с трудностями цитологической диагностики диффузной мезотелиомы решающее значение принадлежит гистологическому исследованию. Наиболее надежный диагностический метод - торакоскопия с биопсией, которая дает возможность определить тип мезотелиомы и ее распространенность. Менее надежна игловая биопсия. Диагностической торакотомии по возможности следует избегать, так как мезотелиомы склонны к имплантационному метастазированию (R. Edge, S. Choudry, 1978). Имплантация клеток опухоли в области пункционных каналов встречается в 10-20% наблюдений.

Гистологическая характеристика. Строение диффузных мезотелиом разнообразно. Выделяют 4 типа опухоли: эпителиальный (тубуло-папиллярный), фиброзный (саркоматозный, веретеноклеточный), недифференцированный полигональноклеточный и смешанный. Тубулярный вариант представлен трубочками и тяжами из кубических или призматических клеток, расположенных в фиброзной, часто гиалинизированной строме. Папиллярный вариант характеризуется выростами клеточно-волокнистой стромы, покрытыми кубическими или призматическими клетками. Саркоматозный тип состоит из пучков веретенообразных клеток. Ткань содержит незначительное количество щелей, выстланных мезотелием. Иногда опухоль почти полностью представлена структурами, напоминающими фибросаркому, злокачественную шванному или лейомиосаркому. Реже встречается десмопластический вариант новообразования с избыточным количеством коллагена и ростом клеток в виде пластов.

Дифференциальная диагностика наиболее трудна при недифференцированном полигональноклеточном типе мезотелиомы, который очень напоминает бронхиолоальвеолярный рак или метастаз аденокарциномы. Клетки опухоли образуют солидные скопления или гнезда, окруженные фиброзной стромой с выраженной пучковостью и преобладанием коллагеновых волокон.

Смешанный вариант представлен различным сочетанием эпителиального и саркоматозного вариантов мезотелиомы (бифазная мезотелиома).

Дифференциальная диагностика между эпителиальными вариантами мезотелиомы и аденокарциномой представляет значительные трудности. Для различения этих новообразований используют гистохимические окраски. Наиболее информативны нижеследующие три метода:

Обработка препарата диастазой для удаления гликогена. Остается мукополисахарид, реагирующий с ШИК-реактивом. Мезотелиома дает положительную реакцию до обработки диастазой, но реакция становится отрицательной после удаления гликогена. Аденокарцинома дает положительную ШИК-реакцию в 50% наблюдений до и после обработки диастазой.
Обработка гиалуронидазой с последующей окраской альциановым голубым. В 30-50% случаев мезотелиома дает положительную реакцию с альциановым синим, но после обработки гиалуронидазой реакция становится отрицательной. При аденокарциноме реакция остается положительной.
Обработка муцикармином. Нейтральный муцин содержится в 50% наблюдений аденокарциномы, за исключением рака предстательной железы и гипернефроидного рака. Особенно характерно внутриклеточное содержание в виде шариков. При мезотелиоме реакция, как правило, отрицательная.

При иммуногистохимическом исследовании эпителиальный тип мезотелиомы, как и рак молочной железы, дает резко выраженную положительную реакцию на цитокератины, в то время как аденокарциномы подобной реакции не дают или окрашиваются слабо (J. Corson, G. Pincus, 1982).

РЭА выявляется в аденокарциноме, при мезотелиоме реакция слабая или отрицательная. Моноклональные антитела, специфичные для мезотелиом плевры, пока не обнаружены.

Учитывая трудности дифференциальной диагностики при микроскопическом исследовании (включая гистохимические и иммуноморфологические методы), диагноз мезотелиомы должен основываться на исключении первичной опухоли в желудке, легком и т.д.

Ультраструктура. Клетки мезотелиомы эпителиального типа отличаются от структур аденокарцином. Видны хорошо выраженные длинные разветвленные микроворсинки. Цитоплазма бедна органеллами, не содержит каких-либо секреторных гранул. Волокна асбеста могут быть обнаружены в плевре, но в опухолевой ткани их обычно нет.

Прогноз при всех типах диффузных мезотелиом неблагоприятный, но зависит от стадии опухоли. Продолжительность жизни исчисляют от времени появления первых симптомов. G.Hillerdal (1983) проанализировал 4181 наблюдение злокачественной мезотелиомы, представленное в литературе до 1982 г., и отметил, что результаты лечения прослежены только у 278 больных. При эпителиальном типе опухоли прогноз достоверно лучше, чем при смешанном или саркоматозном. Средняя продолжительность жизни - 10 месяцев. У больных, проживших 3 года, был выявлен только эпителиальный тип мезотелиомы. Все виды лечения при этом новообразовании носят только паллиативный характер.

Главы 6-8
Наверх