Общая стратегия терапевтических подходов в отношении опухолей ободочной и прямой кишки различается. В отличие от рака ободочной кишки, лучевая терапия в течение многих десятилетий является важной частью лечения рака прямой кишки (РПК), а изучение оптимального сочетания и последовательности хирургического, лучевого и лекарственного методов лечения опухолей данной локализации продолжается и по настоящее время.
Было установлено, что адъювантная химиотерапия на основе 5-фторурацила в сочетании с лучевой терапией достоверно улучшает как безрецидивную (БРВ), так и общую выживаемость (ОВ) больных раком прямой кишки. В отличие от рака ободочной кишки, при РПК добавление лейковорина к 5-фторурацилу не повышает эффективность лечения. Кроме того, было показано, что лучевая терапия в сочетании с длительной инфузией 5-ФУ эффективнее лучевой терапии в сочетании со струйным введением фторурацила.
В одной работе обсуждались результаты рандомизированного исследования III фазы, сравнивающего капецитабин и 5-фторурацил в (нео)адъювантной химиолучевой терапии местнораспространенного РПК. В программу был включен 401 больной РПК II-III стадии, оценено 392. В исследуемой группе проводили лечение на основе капецитабина: - ЛТ 50,4 Гр на фоне капецитабина по 1650 мг/м2 в день 1-38 дни + 5 циклов капецитабина по 2500 мг/м2 в день 1-14 дни каждые 3 нед. со стратификацией на адъювантную (2 цикла капецитабина, химиолучевая терапия, 3 цикла капецитабина) или неоадъювантную (химиолучевая терапия, операция, 5 циклов капецитабина) подгруппы.
На ASCO 2011 были представлены обновленные отдаленные результаты с медианой наблюдения 11 лет исследования German CAO/ARO/AIO-94, которое показало отсутствие различий в общей выживаемости. Объясняется это тем, что в неоадъювантых режимах химиолучевой терапии применяются дозы цитостатиков, адекватные только для реализации эффекта радиосенсибилизации и недостаточные для достижения системного контроля и эрадикации микрометастазов. Именно поэтому наиболее оптимальной стратегией лечения рака прямой кишки II-III стадии признано проведение неоадъювантной химиотерапии с последующей химиолучевой терапией, затем операцией и адъювантной химиотерапией.
Таким образом, лечение местнораспространенного рака прямой кишки представляет собой комплексную проблему, требующую слаженной работы целой команды специалистов-онкологов различного профиля. В результате проведенных ранее многочисленных исследований тримодальный подход, состоящий из предоперационной химиолучевой терапии с 5-фторурацилом (5-FU), последующей операции и адъювантной химиотерапии (также с 5-FU), стал стандартом лечения местно-распространенного РПК. При полноценной реализации такого подхода уровень локальных рецидивов не превышает 10%, общая 5-летняя выживаемость больных с местно-распространенной формой заболевания составляет 76%, а подавляющее большинство неудач связано с появлением отдаленных метастазов. Дальнейшим направлением клинических исследований стал поиск более эффективных режимов предоперационной и адъювантной химиотерапии на основе интеграции в схемы лечения новых препаратов.
Также на прошедшем в июне 2011 г. конгрессе ASCO были подробно рассмотрены вопросы дальнейшей оптимизации лечения больных раком прямой кишки. В большом рандомизированном исследовании NSABP R-04 сравнили непосредственную эффективность четырех различных режимов химиотерапии, которые использовались конкурентно с предоперационной лучевой терапией. Включено 1608 больных II или III клинической стадией РПК с потенциальной возможностью выполнения сфинктеросохранной операции, которым проводилась предоперационная ЛТ (СОД 45 Гр за 25 фракций в течение 5 нед. + буст 54-108 Гр фракционно за 3-6 дней) и следующее лекарственное лечение: - длительную инфузию 5FU (225 мг/м2 5 дней в неделю); - длительную инфузию 5FU (225 мг/м2 5 дней в нед.) + оксалиплатин (50 мг/м2 1 раз в нед. в течение 5 нед.); - капецитабин (по 825 мг/м2 два раза в день 5 дней в неделю); - капецитабин (по 825 мг/м2 два раза в день 5 дней в неделю) + оксалиплатин (50 мг/м2 еженедельно в течение 5 нед.).
Целями исследования была частота полных патоморфологически подтвержденных регрессий (pCR), выполнение сфинктеросохранных операций и уменьшение стадии по результатам изучения операционного материала (данные по уровню локального контроля ожидаются в 2013 г.). Проведено сравнение групп с 5-фторурацилом против капецитабина и групп с оксалиплатином против режимов без оксалиплатина. Показано, что эффективность капецитабина была не ниже (а даже несколько выше), чем 5-FU: частота pCR составила 22,2% и 18,8% соответственно (р=0.12), сфинктеросохранные операции выполнены 62,7% и 61,2% больных (р=0.59), стадия уменьшилась в 23,0% и 20,7% случаев (р=0.62) при сравнимой токсичности: диарея 3/4 степени регистрировалась в 10,8% и 11,2% наблюдений (таблица).
В отличие от капецитабина, результаты включения оксалиплатина были не столь позитивными: добавление препарата не сказалось на непосредственной эффективности лечения, но при этом привело к достоверному значительному увеличению частоты диареи 3/4 степени с 6,6% до 15,4% (p<0,0001). Несмотря на то, что пока доложены только непосредственные результаты исследования, авторы делают вывод о том, что капецитабин по крайней мере не менее эффективен, чем 5-фторурацил, и может стать новым стандартом химиолучевой терапии РПК. Включение оксалиплатина по результатам данной программы не рекомендовано.
В другом представленном на ASCO 2011 рандомизированном исследовании III фазы CAO/ARO/AIO-04 оценили целесообразность интеграции более эффективного системного лечения в режим комбинированной терапии РПК. В эту немецкую программу включались больные с опухолями, располагающимися на расстоянии до 12 см от ануса, и клинически определяемой инфильтрацией параректальной клетчатки или метастазами в лимфоузлы. Первая группа (n=637) получала традиционное лечение в соответствии со стандартом протокола CAO/ARO/AIO-04 (предоперационная химиолучевая терапия, операция, адъювантная ХТ с 5-фторурацилом), вторая (n=628) – более интенсивную программу (предоперационная ЛТ СОД 50,4 Гр за 28 фракций на фоне инфузии 5-FU по 250 мг/м2 в день 1-14 и 22-35 дни + оксалиплатин по 50 мг/м2 1, 8, 22 и 29 дни, затем операция и 8 циклов адъювантной ХТ по схеме FOLFOX6. Основной целью была безрецидивная выживаемость, вторичными – токсичность, выполнение плана лечения, уровень полных патоморфологически подтвержденных регрессий (pCR).
Полную дозу предоперационной ЛТ и ХТ получили 97% больных первой и 74% больных второй группы, при этом частота токсичности 3/4 степени не различалась (21,6% и 22,9% соответственно), как и уровень резекций R0 (95,4% в каждой группе), и частота операционных осложнений (21,0% и 21,9% соответственно). Уровень полных патомофологических регрессий был достоверно ниже в контрольной группе (13,1%) по сравнению с экспериментальной (17,6%; р=0,033), результаты по выживаемости ожидаются. Таким образом, интенсификация предоперационной химиолучевой терапии за счет включения оксалиплатина привела к достоверному увеличению частоты pCR, однако ее влияние на показатели выживаемости в данном исследовании пока не ясно.
О вопросах, связанных с проведением адъювантной химиотерапии больным раком прямой кишки II-III стадии, которые получили курс неоадъювантной химиолучевой терапии с последующей операцией, говорил Venook AP. Представленный им анализ базы данных NCCN показал, что из 810 таких пациентов, пролеченных в 8 специализированных центрах, двадцати процентам после операции никакая адъювантная химиотерапия не проводилась. Это были больные преимущественно старше 75 лет (OR=11,4; p<0,0001), с ECOG не менее1 (OR=3,1; p=0,0009), полным патоморфозом (pCR, OR=2,4; p=0,02), повышенным (OR=2,2; p<0,0001) или неизвестным (OR=3,4; p<0,0001) послеоперационным уровнем РЭА, инфекционными осложнениями (OR=2,7; p=0,03) и незакрытой илео- или колостомой (OR=1,9; p=0,01). Автор делает вывод о необходимости строгого соблюдения трехкомпонентной стратегии и важности проведения адъювантной ХТ.
Очень интересным представляется сообщение Bonnetain F., который представил объединенные показатели выживаемости по данным рандомизированных исследований EORTC 22921 и FFCD 9203, сравнивающих предоперационную химиолучевую и лучевую терапию. Анализ подтвердил, что одна только предоперационная химиолучевая терапия в сравнении с лучевой терапией достоверно повышает уровень локального контроля, однако не влияет на безрецидивную и общую выживаемость. Автор делает вывод о том, что частота pCR не может служить суррогатным маркером для подобного рода исследований.
Таким образом, проведенные крупные рандомизированные исследования по сравнению капецитабина и 5-фторурацила в периоперационной химиолучевой терапии рака прямой кишки убедительно доказали, что применение капецитабина ассоциируется с улучшением клинических исходов. Представленные данные широко обсуждались на 13-м Всемирном Конгрессе по Гастроинтестинальным опухолям (13th World Congress on Gastrointestinal Cancer), прошедшем в июне 2011 г. По результатам обсуждения сделаны выводы о том, что капецитабин может эффективно и безопасно заменить 5-фторурацил в программах химиолучевой терапии, добавление применения оксалиплатина в настоящее время не рекомендовано. В целом неоадъювантную лучевую терапию в сочетании с химиотерапией, базирующейся на использовании капецитабина в качестве радиосенсибилизатора, с последующей операцией и адъювантной химиотерапией, можно назвать новым стандартом лечения местнораспространеного рака прямой кишки.
