Колоректальный рак (КРР) является серьезной проблемой здравоохранения развитых стран. Ежегодно в мире выявляется около 1 млн случаев заболевания, примерно 500 000 больных в течение года умирает. Заболеваемость КРР неуклонно растет в РФ и в мире.
В России в 2007 году стандартизованный показатель заболеваемости раком ободочной кишки составил 13,05 и раком прямой кишки 10,43 на 100 тыс. населения (В.И. Чиссов, В.В. Старинский, 2009). КРР по заболеваемости и смертности стабильно занимает третье ранговое место среди всех злокачественных опухолей. За последние 5 лет заболеваемость КРР повысилась на 12%. Серьезная проблема заключается и в том, что до 70% пациентов обращаются к онкологам с IIB – IV (DUKES B2 – D) стадией заболевания, когда только оперативное лечение не может обеспечить гарантированное стойкое излечение. Считается, что в мире только в назначении адъювантной (послеоперационной) химиотерапии нуждаются ежегодно более 200 000 пациентов КРР.
До 1990-х годов, в течение почти сорока лет, практически единственным препаратом, применяемым при лечении КРР, являлся 5-фторурацил (5-ФУ). Противоопухолевая активность препарата обусловлена превращением 5-ФУ в тканях в активные метаболиты, действие которых приводит к дефициту тимидина и ингибированию синтеза ДНК, нарушению процессинга РНК и синтеза белка. Препарат проникает через гематоэнцефалический барьер, быстро распределяется в тканях организма и метаболизируется с образованием активного метаболита – фторуридинмонофосфата. Вероятную противоопухолевую эффективность и выраженность побочных реакций можно прогнозировать исходя из уровней ферментов тимидилатсинтетазы (ТС) и дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). ТС является одним из ключевых ферментов в контроле репликации ДНК. Фторпиримидины, к которым относится и 5-ФУ, являются прямыми или непрямыми ингибиторами ТС. Высокая экспрессия ТС в ткани первичной опухоли КРР обнаружена в 44% случаев. Гиперэкспрессия ТС связана с уменьшением общей и безрецидивной выживаемости больных КРР, не получавших адъювантную химиотерапию (О.В. Абсалямова, Е.В. Степанова, М.Р. Личиницер, 2004). Маркером чувствительности и вероятности осложнений является также ДПД, ключевой фермент катаболизма 5-ФУ. При дефиците ДПД использование фторпиримидинов резко увеличивается риск опасных осложнений, включая пролонгированную нейротоксичность, глубокую миелодепрессию, тяжелые мукозиты, ДВС-синдром, а высокий уровень ДПД достоверно снижает противоопухолевую эффективность фторпиримидинов.
Существенным недостатком струйного внутривенного введения 5-ФУ является очень короткий период полувыведения, т. е. невозможность создания при таком методе введения длительной стабильной концентрации препарата в крови. Чтобы избежать этого недостатка, разработана методика длительной непрерывной (22–96 часов) инфузии препарата. При условии использования носимого инфузатора качество жизни больного во время инфузии существенно не страдает, особенно если имеется имплантируемая система центрального венозного доступа (порт). Показано достоверное увеличение эффективности и снижение токсичности инфузионного введения 5-ФУ по сравнению с болюсным. Добавление к 5-ФУ лейковорина (ЛВ) достоверно повысило эффективность лечения. Повышение эффективности комбинации 5-ФУ/ЛВ сопровождается увеличением токсичности (de Gramont A., 2000). Эффективность комбинации 5-ФУ/ЛВ при диссеминированном КРР составляет 14–30% , медиана выживаемости около года.
Другой путь – это использование пероральных фторпиримидинов – капецитабина, тегафура, УФТ (Урацил + Тегафур), которые при дробном длительном приеме внутрь создают достаточно стабильную концентрацию препарата в крови. С точки зрения эффективности у различных фторпиримидинов существенной разницы не обнаруживается, однако спектр токсичности может выглядеть совершенно иначе. «Монополия» 5-ФУ и других фторпиримидинов закончилась во второй половин 90-х годов прошлого века, когда была установлена высокая активность при КРР препаратов с иным механизмом действия. Это прежде всего ингибитор топоизомеразы I иринотекан и производное платины третьего поколения оксалиплатин. Разумеется, 5-ФУ сохранил свое место в терапии КРР, он входит в высокоэффективные комбинации FOLFOX (5-ФУ, лейковорин, оксалиплатин), FOLFIRI и ILF (5-ФУ, лейковорин, иринотекан).
Итак, до середины 1990-х эффективность химиотерапии метастатического КРР (струйное внутривенное введение 5-ФУ) была низка и вполне сопоставима с симптоматическим лечением (best supportive care), при медиане выживаемости лишь 6–7 месяцев. При применении «золотого стандарта» середины 1990-х годов схемы 5-ФУ/лейковорин медиана общей выживаемости больных метастатическим КРР составила 11–14 месяцев, а медиана выживаемости без прогрессирования заболевания, соответственно, 5–6 месяцев. Использование комбинаций с присоединением к 5-ФУ/ЛВ оксалиплатина или иринотекана увеличили медиану общей выживаемости до 14–18 месяцев, а медиану безрецидивной выживаемости – до 7 месяцев. В двух международных клинических исследованиях было показано, что добавление иринотекана к 5-ФУ/ЛВ привело к увеличению частоты общего ответа (41 и 39%) медианы общей выживаемости (17,4 и 14,8 месяца) (Douillard J.Y., 2000; Saltz L.B., 2000). В трех международных клинических исследованиях III фазы было продемонстрировано, что добавление оксалиплатина к 5-ФУ/ЛВ привело к увеличению частоты общего ответа (51%, 53% и 49%) и медианы общей выживамости (14.7, 19.9 и 16.1месяца) (de Gramont A., 2000; Giachetti S., 2000; Grothey A., 2001). Сравнение комбинаций FOLFOX4 и IFL показало преимущество FOLFOX4 в частоте объективного эффекта и выживаемости, а также в выраженности токсичности (Goldberg R.M., 2004).
Следует учитывать, что включение в схему терапии каждого нового препарата давало весьма незначительный прирост общей выживаемости (3–4 месяца). Однако суммарный эффект внедрения новых противоопухолевых агентов позволил увеличить общую выживаемость при метастатическом КРР приблизительно в 3 раза. Очень интересными представляются данные, опубликованные A. Grothey в 2004 году. Автор проанализировал общую выживаемость больных метастатическим КРР в зависимости от процента больных, получивших (в любой последовательности) три активных препарата (5-ФУ, иринотекан, оксалиплатин). Отмечено, что чем больше больных получили все три препарата, тем лучше общая выживаемость (общая выживаемость составила 20 месяцев в группе, где 60% пациентов получили 3 препарата).
Дальнейший прогресс в терапии КРР, да и всех злокачественных опухолей связан, несомненно, с появлением таргетных препаратов. Основным принципом таргетной (целевой) терапии является воздействие на критичные для опухоли мишени (рецепторы, ферменты), которые для остальных клеток организма являются менее значимыми.
Увеличение размеров опухоли приводит к гипоксии ее центральных отделов, удаленных от ранее имевшихся сосудов и невозможно без врастания в нее новых сосудов. Гипоксия ведет к выделению клетками опухоли веществ, стимулирующих ангиогенез – ангиогенных факторов. Возникновение новых сосудов позволяет ей расти, затем вновь нарастает гипоксия, что вновь стимулирует ангиогенез. Наиболее активным ангиогенным фактором является вазоэндотелиальный фактор роста (VEGF). Высокий уровень VEGF при многих злокачественных опухолях сочетается с плохим прогнозом. Для организма в целом необходимость в образовании новых сосудов крайне незначительна (беременность, заживление ран). Таким образом, препарат, способный подавлять неоангиогенез, должен быть способен затормозить рост опухоли при нанесении минимального ущерба для организма в целом. Что еще весьма привлекательно в антиангиогенных препаратах – их потенциальная универсальность, потенциальная возможность воздействовать на злокачественную солидную опухоль любого генеза.
Первым в клиническую практику был введен ингибитор ангиогенеза бевацизумаб. Это созданные при помощи генноинженерных методик гуманизированные моноклональные антитела, нейтрализующие VEGF. В первом исследовании эффективности бевацизумаба при метастатическом колоректальном раке сравнивались три режима лечения: ILF (иринотекан, 5-ФУ/ЛВ), ILF + бевацизумаб и 5-ФУ/ЛВ + бевацизумаб (Hurwitz H., 2004). Добавление бевацизумаба к режиму ILF показало достоверное увеличение общей выживаемости (20,3 против 15,6 месяца, p=0,00003), выживаемости до прогрессирования болезни (10,6 против 6,2 месяца, p<0,00001), частоты общего ответа (45% против 35%, р=0.0029), времени до прогрессии (10,4 против 7,1 месяца, р=0,0014). Добавление бевацизумаба к 5-ФУ/ЛВ по данным клинических исследований II и III фазы увеличивало частоту общего ответа и общую выживаемость (Kabbinavar F., 2003; Kabbinavar F., 2005). Профили токсичности оказались сопоставимыми, лишь, как и следовало ожидать, гипертензия в группе бевацизумаба встречалась достоверно чаще. Добавление бевацизумаба к стандартным режимам химиотерапии увеличивало эффективность лечения и в прогностически наиболее неблагоприятной группе больных (пожилой возраст, низкий уровень белков крови).
При анализе результатов исследования First BEAT и BRiTE показано, что показатель общей выживаемости увеличился почти до двух лет (23,5 и 22,7 месяца соответственно). В канцерогенезе важную роль играет эпидермальный фактор роста (EGF - Epidermal Growth Factor) В определенных условиях он может вызывать малигнизацию клеток . EGF активирует протоонкогены c-fos и c-myc. Рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR) найдены во многих тканях взрослого организма. Цетуксимаб – первый в своем классе препарат, является высокоактивным IgG1 моноклональным антителом, направленно действующим на рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR). Механизм действия цетуксимаба отличается от обычных неселективных химиотерапевтических препаратов: он целенаправленно связывается с EGFR. Эта связь подавляет активацию рецептора и, следовательно, сигнальные пути, что в конечном итоге приводит к снижению как инвазии опухоли в нормальные ткани, так и метастазирования.
Выявлен очень интересный факт – больные метастатическим КРР, у которых в опухоли выявлен немутированный («дикий») тип гена K-ras (Kirsten rat sarcoma) дают гораздо более выраженный ответ на терапию цетуксимабом, по сравнению с имеющими мутировавший тип. K-ras – это ген, который кодирует белок, вовлеченный в сигнализацию EGFR. В немутировавших опухолях, или опухолях с так называемым «диким» типом K-ras, белок K-ras строго регулируется и активируется только в ответ на определенные стимулы, например на сигнализацию EGFR, что позволяет цетусимабу (антителу к EGFR) блокировать опухолевую сигнализацию. В опухолях с мутантным геном K-ras белок K-ras находится постоянно во «включенном» состоянии, поэтому считается, что ингибиторное действие препарата менее эффективно и опухоль продолжать расти. Согласно результатам исследования, у пациентов с «диким» типом K-ras, получавших цетуксимаб, общая выживаемость увеличилась на 4 месяца по сравнению с больными, получавшими только химиотерапию по схеме FOLFIRI – 24,9 месяца против 21 соответственно. Впервые при метастатическом КРР медиана общей выживаемости превысила 2 года. У пациентов с опухолями с немутировавшим типом K-ras и метастазами только в печень частота общего ответа на терапию с цетуксимабом составила 77% (Van Cutsem E., 2008). Селективный подход к выбору терапии для каждого пациента, базирующийся на определении биомаркера (K-ras) открывает новую эру в терапии метастатического КРР. Поскольку немутировавший тип K-ras определяется у 65% пациентов, улучшение эффективности терапии цетуксимабом имеет большое клиническое значение. Итак, за прошедшие 15 лет выживаемость больных метастатическим КРР увеличилась в 3 раза. Как-то незаметно эффективность лечения метастатического КРР приблизилась к эффективности лечения распространенного рака молочной железы, который всегда считался высокочувствительной к химиотерапии опухолью. И так ли уж различается значимость определения показаний к назначению трастузумаба на основании Her-2/neu статуса, которое казалось вершиной таргетной терапии, по сравнению с определением показаний к назначению цетуксимаба больным метастатическим КРР на основании наличия немутировавшего типа K-ras!? Возникает закономерный вопрос - чего реально можно ожидать в обозримом будущем?
Во-первых, весьма перспективным представляется изучение сочетания нескольких таргетных препаратов, в нашем случае – ингибиторов EGFR и ингибиторов VEGF. Уже опубликованы результаты исследований BOND 2 и 3, в которых изучается совместное использование бевацизумаба и цетуксимаба ± иринотекан. Исследования показали, что целесообразно совместное назначение бевацизумаба и цетуксимаба, что комбинация бевацизумаба и цетуксимаба ± иринотекан эффективна при рефрактерном к иринотекану метастатическом КРР (Saltz L., 2005). Во-вторых, всякая успешная лекарственная комбинация в онкологии всегда последовательно проходит три этапа. Первый – лечение метастатической опухоли. Второй этап, в случае успеха первого – адъювантная химиотерапия. Рекомендации по включению бевацизумаба в адъювантную химиотерапию операбельного КРР уже готовятся на основании анализа результатов исследования AVANT. Закономерно возникает вопрос – если мы получили такую высокую частоту общего ответа (77%) на лечение цетуксимабом у больных с немутировавшим типом K-ras то почему бы не внедрить данный метод как неоадъювантный у операбельных больных КРР? Данное предположение требует дальнейшего изучения. В третьих, нуждается в уточнении тактика лечения больных метастатическим КРР после удаления отдаленных метастазов, в первую очередь метастазов в печень.
Лекарственное лечение КРР, несомненно, имеет серьезные перспективы.
