Возрастная макулярная дегенерация

Содержание

1. Определения и классификация
2. Распространённость возрастной макулярной дегенерации
3. Патогенез возрастной макулярной дегенерации
4. Факторы риска возрастной макулярной дегенерации
5. Клиническая картина возрастной макулярной дегенерации
6. Диагностика возрастной макулярной дегенерации
7. Лечение сухой возрастной макулярной дегенерации
8. Непроверенные и неэффективные методы лечения сухой возрастной макулярной дегенерации
9. Лечение влажной возрастной макулярной дегенерации
10. Профилактика возрастной макулярной дегенерации
11. Список литературы

Нарушение зрения является серьезной проблемой для здоровья пожилых людей и оказывает значительное влияние на функциональное состояние и качество жизни. Нарушение зрения ограничивает возможность безопасного вождения автомобиля и связано с повышенным риском падений и переломов бедра. Растущая доля пожилых людей в населении подчеркивает важность этой проблемы.

Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) является основной причиной слепоты среди взрослых в промышленно развитых странах.

Определения и классификация

Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) представляет собой дегенеративное заболевание центральной части сетчатки (макулы), которое в первую очередь приводит к потере центрального зрения. Центральное зрение необходимо для таких действий, как вождение автомобиля, чтение, просмотр телевизора и выполнение повседневных дел.

ВМД классифицируется как сухая (атрофическая) или влажная (неоваскулярная или экссудативная) для клинических целей. Различные классификации и схемы оценки использовались в эпидемиологических и терапевтических исследованиях ВМД. Во многих эпидемиологических исследованиях проводится различие между возрастной макулопатией (ВМП) и ВМД. Все влажные поражения и сухие поражения, которые снижают остроту зрения, считаются ВМД, но ранние сухие поражения, которые не снижают зрение, могут быть классифицированы как ВМП, а не ВМД.

Сухая ВМД прогрессирует во влажную у меньшинства пациентов. Риск развития влажной ВМД у людей с двусторонней ранней сухой ВМД (двусторонние мягкие друзы) оценивается в 1,0–4,7% в течение одного года и от 13 до 18% в течение трех лет.

Сухая возрастная макулярная дегенерация. Ранние поражения при сухой ВМД встречаются чаще, чем более поздние стадии. Выводы при сухой ВМД могут включать субретинальные отложения друз, очаговую или более распространенную географическую атрофию пигментного эпителия сетчатки (ПЭС), отслойку пигментного эпителия и скопление субретинального пигментного эпителия.

Друзы представляют собой локальные отложения внеклеточного материала, обычно сосредоточенные в макуле, и выглядят при офтальмоскопии в виде небольших ярко-желтых объектов. Друзы могут быть твердыми, мягкими или кристаллическими и обызвествленными. Более крупные мягкие друзы связаны с потерей зрения. Риск развития прогрессирующей формы ВМД увеличивается с увеличением размера и количества мягких друз.

Несколько небольших твердых друз обнаруживаются почти у всех людей старше 50 лет и являются нормальным следствием старения. Твердые друзы не связаны со значительно повышенным риском прогрессирующей дегенерации желтого пятна и ее осложнений.

По мере прогрессирования ВМД появляются очаги и географические области атрофии ПЭС. Эти области представляют собой истончение и потерю ткани в очаговой или более географической форме в макуле. В зависимости от локализации атрофии ПЭС может быть затронуто центральное или перицентральное зрение.

Прогрессирующая сухая ВМД, также называемая географической атрофией, характеризуется гибелью клеток в соседних областях ПЭС и фоторецепторов. На его долю приходится около 10 процентов юридической слепоты, связанной с ВМД.

Влажная возрастная макулярная дегенерация. Обнаружение больших мягких друз или пигментных скоплений ПЭС увеличивает риск развития влажной ВМД. Влажная форма ВМД характеризуется ростом аномальных сосудов в субретинальное пространство, обычно из хориоидального кровообращения и реже из сетчаточного кровообращения. Эти аномальные кровеносные сосуды протекают, что приводит к скоплению субретинальной жидкости и/или крови под сетчаткой. Аномальные кровеносные сосуды, исходящие из сосудистой оболочки, также называются хориоидальной неоваскуляризацией.

Влажная форма ВМД встречается чаще, чем сухая, среди пациентов с запущенной формой ВМД. Хотя влажная форма обнаруживается только у 10–15 % пациентов с ВМД, на неё приходится более 80 % случаев тяжелой потери зрения или официальной зафиксированной слепоты. В отличие от сухой ВМД, при которой потеря зрения происходит медленно и постепенно, влажная характеризуется быстрым искажением и потерей центрального зрения в течение периода от нескольких дней до нескольких недель. Противоположный глаз подвержен высокому риску развития неоваскуляризации, при этом кумулятивная заболеваемость оценивается в 10, 28 и 42 процента через один, три и пять лет соответственно.

Влажную ВМД можно разделить на классические, скрытые или фиброзные поражения в зависимости от картины хориоидальной неоваскуляризации, наблюдаемой при флуоресцентной ангиографии. Поражения, которые являются преимущественно классическими, обычно прогрессируют быстрее.

Распространённость возрастной макулярной дегенерации

Эпидемиология. ВМД сообщалось во многих различных популяциях, и ее распространенность варьируется среди расовых и этнических групп. Поскольку ВМД чаще встречается у пожилых людей, она, вероятно, повлияет на все большее число людей в будущем, поскольку население продолжает стареть.

Метаанализ доступных популяционных исследований, опубликованных в период с 1990 по 2010 год, в рамках исследования глобального бремени болезней показал, что в 2010 году 2,1 миллиона человек были слепы, а 6,0 миллиона человек имели нарушения зрения в результате дегенерации желтого пятна, за исключением больных диабетической макулопатией. Распространенность увеличивалась с 1990 по 2010 год, причем наибольший рост наблюдался в регионах с высоким уровнем дохода и среди старших возрастных групп.

Данные прогноза указывают на растущую распространенность ВМД. Было подсчитано, что превентивные меры (профилактика витаминами) могут снизить это число на 25 процентов, а агрессивное лечение ранней формы ВМД может снизить частоту слепоты примерно на 30 процентов. Также было отмечено, что тенденции к улучшению контроля артериального давления и снижению курения сигарет могут еще больше замедлить прогрессирование заболевания.

Заболеваемость ВМД выше у пожилых людей, но, по-видимому, снижается с каждым новым поколением.

В исследовании Beaver Dam Eye Study длительно наблюдали 4000 человек в возрасте от 43 до 86 лет на исходном уровне, с осмотром глаз каждые пять лет в течение 15 лет. Кумулятивная заболеваемость ранней ВМД составила 14,3%, кумулятивная заболеваемость поздней ВМД составила 3,1% в целом и 7,6% у тех, кому было ≥75 лет на исходном уровне.

Однако риск развития ВМД снижался в когортах новорожденных, за которыми следили в этом исследовании на протяжении ХХ века. С поправкой на возраст и пол пятилетняя заболеваемость ВМД составила 8,8% у поколения, родившегося между 1901 и 1924 годами, 3,0% у поколения, родившегося между 1925 и 1945 годами, и 1,0% у поколения, родившегося между 1946 и 1964 годами. все еще наблюдалось после поправки на факторы риска, связанные с ВМД.

Оценки заболеваемости в других местах были оценены в других крупных проспективных исследованиях, таких как исследование глаз в Голубых горах в Австралии (15-летняя заболеваемость 13,1% и 3,3% для ранней и поздней ВМД) и Роттердамское исследование в Нидерланды (1,8 случая ВМД на 1000 человеко-лет, 16,4 случая ранней возрастной макулопатии на 1000 человеко-лет).

Патогенез возрастной макулярной дегенерации

Сухая ВМД. Патогенез сухой ВМД неясен. Есть некоторые свидетельства того, что аномалии в компонентах мембраны Бруха могут быть важными. Воспаление и хроническая инфекция также могут играть роль.

Предлагаемые механизмы для сухой ВМД включают:

• Ишемия фоторецепторов и пигментного эпителия сетчатки (ПЭС) из-за снижения перфузии хориоидеи или мембраны Бруха
• Первичное старение ПЭС
• Апоптоз клеток ПЭС за счет активации компонентов воспалительной и иммунной систем
• Генетические аномалии, затрагивающие внешние сегменты фоторецепторов или ПЭС
• Субретинальное накопление дефектных клеток микроглии с нарушенными свойствами хемокинов
• Снижение эластичности склеры

Влажная ВМД. Молекулярные механизмы, участвующие в хориоидальной неоваскуляризации, являющейся непременным условием влажной ВМД, лучше изучены, чем молекулярная основа сухой.

Хориоидальная неоваскуляризация контролируется динамическим балансом между мембраносвязанными и диффундирующими веществами со свойствами, которые либо стимулируют, либо ингибируют развитие кровеносных сосудов. Исследования на животных и людях убедительно свидетельствуют о том, что фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) представляет собой фактор X.

Было идентифицировано несколько изоформ VEGF с различной аффинностью связывания с рецепторами VEGF. VEGF-A наиболее тесно связан с ангиогенезом и является мишенью большинства современных методов лечения против VEGF.

Понимание роли VEGF в патогенезе неоваскуляризации привело к исследованиям, демонстрирующим эффективность ингибиторов VEGF при лечении влажной ВМД.

Генетические факторы. ВМД стала парадигмой состояния, при котором специфические генотипические полиморфизмы предрасполагают к заболеванию и взаимодействуют с модифицируемыми и немодифицируемыми факторами риска. Были идентифицированы генетические полиморфизмы в нескольких генах, которые могут быть причиной более половины всех случаев ВМД. В то время как самая сильная ассоциация связана с генами, участвующими в путях комплемента, другие связанные генетические факторы участвуют в иммунных процессах, метаболизме липидов, метаболизме коллагена и внеклеточного матрикса и путях ангиогенеза. Генетические факторы влияют на возникновение и прогрессирование ВМД, а также на дифференциальный ответ на варианты лечения.

Распространенный полиморфизм гена фактора комплемента H (CFH) предрасполагает к развитию ВМД. Этот полиморфизм участвует в регуляции альтернативного пути комплемента, что приводит к усилению воспаления. Лица с одним аллелем с заменой гистидина на тирозин в положении 402 гена CFH (CFH Y402H) на хромосоме 1, по-видимому, имеют в 2,5–4,6 раза более высокий риск ВМД, а лица с обоими пораженными аллелями — в 3,3–7,4 раза выше. Наличие по крайней мере одного аллеля с этим полиморфизмом, по-видимому, объясняет около 50 процентов распространенности ВМД в популяции (популяционный атрибутивный риск). Некоторые, но не все, исследования показали, что увеличение риска больше для влажной формы ВМД, чем для сухой.

Генетическая основа ВМД может иметь значение для лечения. Ответ на лечение ингибиторами VEGF может быть связан с наличием выявленных полиморфизмов в CFH и других генах, связанных с ВМД.

Роль воспаления. Многие из выявленных генетических полиморфизмов подтверждают роль локального воспаления и активации комплемента в этиологии ВМД. Связь между биомаркерами воспаления (включая высокочувствительный С-реактивный белок) и риском ВМД подтверждается данными исследований женского здоровья и Роттердамского исследования, хотя связи между наличием маркеров воспаления и ВМД не обнаружено. тяжести в исследовании 5887 пациентов разных национальностей.

Некоторые постулируют, что ВМД возникает в результате нарушения механизмов иммунного контроля, которые обычно подавляют иммунную активацию в глазу. Одна модель предполагает, что друзы служат антигенным стимулом, стимулируя активность макрофагов, хемокины и активацию комплемента в глазах (глазах) хозяев с лежащей в основе иммунной дисфункцией из-за возраста и/или генетического полиморфизма. Эти гипотезы приводят к потенциалу большего терапевтического успеха за счет комбинирования стратегий лечения, которые модулируют иммунный компонент и неоваскулярный компонент ВМД. Такие стратегии комбинированного лечения проходят клинические испытания фазы I и II.

Факторы риска возрастной макулярной дегенерации

Было выявлено множество клинических факторов риска ВМД. В их число входят:

• Возраст. Распространенность ВМД увеличивается с возрастом, начиная с 50 лет и становясь более выраженной после 65 лет.
• Этническая принадлежность. ВМД чаще встречается у белых, чем у чернокожих, с промежуточной распространенностью у латиноамериканцев и китайцев.
• Курение увеличивает риск развития сухой и влажной формы ВМД с относительным риском от 2 до 4 по сравнению с людьми, которые никогда не курили. Курение также связано с повышенным риском прогрессирования ранней стадии ВМД до поздней стадии, географической атрофии и двустороннего поражения. По-видимому, существует зависимость «доза-реакция», и риск может сохраняться даже после отказа от курения в течение 15–20 лет. Риск может быть особенно повышен у курильщиков, гомозиготных по полиморфизму CFH Y402H. Имеются данные о том, что никотин сам по себе может приводить к азопролиферации в мышиной модели индуцированных лазером хориоидальных неоваскулярных мембран (CNVM). Это может указывать на то, что применение никотинсодержащих продуктов, включая вейпы и электросигареты, также является потенциальным фактором риска.
• Употребление алкоголя в больших количествах (более трех единиц в день) связано с повышенным риском ранней ВМД.
• Рацион питания. Обсервационные исследования показывают, что здоровое питание, включающее фрукты, овощи и рыбу, может быть связано с более низким риском ВМД.
• Семейный анамнез. По-видимому, у пациентов с семейным анамнезом ВМД существует повышенный риск; связь может быть сильнее у пациентов с ранним началом и более тяжелым заболеванием. Это может быть связано с полиморфизмом гена CFH, а также ряда других генов.
• Различные хронические заболевания, включая сердечно-сосудистые, ВИЧ/СПИД, хронические миелопролиферативные заболевания, перенесённую операцию по поводу катаракты,
• Некоторые лекарства, в частности аспирин, нитроглицерин, бета-блокаторы

Факторы риска прогрессирования от односторонней до двусторонней ВМД включают пожилой возраст, специфические полиморфизмы генов, курение и наличие больших друз или пигментных аномалий сетчатки в первом глазу.

Факторы риска прогрессирования заболевания включают возраст, курение, ИМТ, выявленные полиморфизмы генов, наличие прогрессирующей ВМД в одном глазу и размер друз в обоих глазах.

Клиническая картина возрастной макулярной дегенерации

Ранняя ВМД часто протекает бессимптомно. Пациенты с сухой ВМД могут жаловаться на постепенную потерю зрения на один или оба глаза. Это часто сначала замечается как трудности с чтением или вождением, скотомы или зависимость от более яркого света или увеличительной линзы для задач, требующих высокой остроты зрения.

Влажная форма ВМД может проявляться острым нарушением зрения или потерей центрального зрения в результате субретинального кровоизлияния или скопления жидкости. Симптомы влажной ВМД обычно проявляются на одном глазу, хотя заболевание часто присутствует на обоих глазах. Как только в одном глазу развивается прогрессирующая ВМД, существует более 40% риска развития другого глаза в течение пяти лет.

Искажение прямых линий (метаморфопсии) — одно из самых ранних изменений при влажной ВМД. Пациенты могут воспринимать прямые края (например, двери или оконные жалюзи) как изогнутые или искаженные. Искажение линии можно оценить с помощью сетки Амслера, инструмента для обнаружения прогрессирования заболевания у пациентов с сухой ВМД. Пациенту дают копию сетки и просят сфокусировать один глаз на центральной точке сетки с расстояния 30 см, при этом другой глаз должен быть прикрыт. Пациенты также могут предъявлять жалобы на темное пятно в центре зрения (скотома). Пациенты должны ежедневно проверять каждый глаз и немедленно сообщать своему лечащему врачу об искажении линий или скотомах.

Большинство пациентов с прогрессирующей ВМД теряют центральное зрение, но редко теряют периферическое зрение; тем не менее значительная потеря зрения приводит к инвалидности и клинической депрессии более чем у трети пациентов.

Диагностика возрастной макулярной дегенерации

В условиях первичной медико-санитарной помощи жалоба на нарушение зрения должна вызывать анамнез, который включает скорость потери зрения, вовлечены ли один или оба глаза, а также является ли потеря зрения для зрения вдаль, вблизи или оба. У пациентов с острым нарушением или потерей центрального зрения может наблюдаться влажная ВМД.

Потеря зрения, возникающая остро (в течение нескольких дней или недель), требует срочной офтальмологической оценки.

Офтальмологическое обследование. ВМД — это клинический диагноз, основанный на наличии характерных признаков при осмотре расширенного глаза с помощью щелевой лампы (биомикроскопия):

При сухой ВМД друзы видны при осмотре с расширенным зрением. Круглые или овальные участки географической атрофии сетчатки могут проявляться как участки депигментации; повышенная пигментация может наблюдаться с пигментными пятнами пигментного эпителия сетчатки (ПЭС).

При влажной форме ВМД при расширенном осмотре можно обнаружить субретинальную жидкость и/или кровоизлияние. Неоваскуляризация проявляется серовато-зеленым изменением цвета в макулярной области. Наличие субретинального кровоизлияния или серой субретинальной мембраны убедительно свидетельствует о субретинальной хориоидальной мембране. Этим пациентам требуется флюоресцентная ангиограмма в кабинете врача для очерчивания и характеристики неоваскулярной мембраны и оптическая когерентная томография (ОКТ) для выявления наличия субретинальной жидкости или отека сетчатки.

Флуоресцеиновая ангиография может продемонстрировать прохождение флуоресцеина через хориоидею и сосуды сетчатки, а также любой аномальный хориоидальный неоваскулярный комплекс. Флуоресцеиновый краситель вводится внутривенно в виде болюса, и через пять секунд-10 минут делается быстрая последовательность фотографий сетчатки. Цветная фотография глазного дна часто делается одновременно.

В отличие от нормальных сосудов сетчатки, новообразованные хориоидальные неоваскулярные сосуды будут пропускать флуоресцеин, что происходит на поздних стадиях ангиограммы. Хориоидальные неоваскулярные мембраны (CNVM) классифицируются как классические или скрытые мембраны, исходя из определения краев мембран. Расположение кровеносных сосудов, субфовеальное или перифовеальное, важно для выбора подходящей терапии. К сожалению, при выполнении таких ангиографических классификаций наблюдается лишь умеренное согласие между наблюдателями и внутри наблюдателей.

Индоцианиновая зеленая ангиография использует краситель с различными абсорбционными характеристиками и может лучше выявлять определенные неоваскулярные варианты ВМД, такие как полипоидная хориоидальная васкулопатия.

Оптическая когерентная томография (ОКТ) — это неинвазивный метод визуализации, позволяющий получать изображения поперечного сечения сетчатки с высоким разрешением. Он основан на оптической отражательной способности тканей, аналогично звуку в ультразвуковом B-сканировании и рентгенограммах в компьютерной томографии (КТ). Использование световых волн позволяет ОКТ достичь осевого разрешения 10 микрометров.

ОКТ обеспечивает анатомические изображения высокого разрешения задней части стекловидного тела, сетчатки, пигментного эпителия сетчатки и передней сосудистой оболочки. Эти изображения можно использовать для выявления отека сетчатки и/или субретинальной жидкости. ОКТ оказала значительное влияние на диагностику и лечение влажной формы ВМД. Представлены изображения нормального глазного дна, одно с друзами и одно с отслойками пигментного эпителия, связанными с влажной формой ВМД.

Аутофлуоресценция глазного дна — этот новый метод визуализации позволяет идентифицировать накопление липофусцина, признак клеточного метаболизма и старения, и может использоваться для характеристики и отслеживания прогрессирования географической атрофии.

Лечение сухой возрастной макулярной дегенерации

Отказ от курения. Всем пациентам следует рекомендовать бросить курить или избегать начала курения из-за повышенного риска прогрессирования возрастной дегенерации желтого пятна (ВМД, т. е. влажной или тяжелой формы сухой ВМД). Также не рекомендуется использовать никотинсодержащие продукты, так как никотин может усугубить неоваскуляризацию.

Контроль артериального давления. Многочисленные исследования выявили связь гипертонии и неоваскулярной ВМД. Поэтому рекомендован мониторинг и контроль артериального давления у пациентов с сухой или влажной формой ВМД.

Антиоксидантные витамины и цинк. Предлагается пациентам с обширными друзами среднего размера, как минимум с одной крупной друзой или нецентральной географической атрофией в одном или обоих глазах принимать ежедневные пероральные витаминные добавки для глаз. Дозы должны соответствовать препаративной форме исследования возрастных заболеваний глаз (исследование AREDS2) (содержат витамин С 500 мг, витамин Е 400 международных единиц, лютеин 10 мг, зеаксантин 2 мг, цинк 80 мг [в виде оксида цинка ] и медь 2 мг [в виде оксида меди]). Первоначальный состав AREDS содержал бета-каротин, что было связано с повышенным риском рака легких, особенно у курильщиков. Некурящие и другие лица с низким риском развития рака легких могут использовать оригинальный состав, если он доступен. Было высказано предположение, что антиоксиданты предотвращают повреждение клеток сетчатки, ограничивая эффекты свободных радикалов, образующихся в процессе поглощения света.

У пациентов без ВМД или с легкой или пограничной формой ВМД не было выявлено положительного эффекта от приема антиоксидантов и/или добавок цинка в течение ограниченного периода времени, изучаемого; для полного ответа на этот вопрос необходимы более длительные исследования.

В первоначальном исследовании AREDS было оценено 3640 человек (в возрасте от 55 до 80 лет), которые были отнесены к следующим категориям:

• Первая категория – без ВМД
• Вторая категория – легкая или пограничная сухая форма ВМД
• Третья категория – умеренная сухая ВМД.
• Категория четвертая — прогрессирующая сухая ВМД (географическая атрофия макулы) или влажная ВМД (хориоидальная неоваскуляризация).

Участники были случайным образом распределены в одну из четырех групп лечения: антиоксиданты (витамин С 500 мг, витамин Е 400 международных единиц, бета-каротин 15 мг); цинк (оксид цинка 80 мг и оксид меди 2 мг); антиоксиданты плюс цинк; плацебо. В среднем за 6,3 года наблюдения были получены следующие данные:

Пациенты без ВМД (1-я категория) или с легкой или пограничной формой ВМД (2-я категория) не получали пользы от добавок антиоксидантов и/или цинка.

Цинк плюс антиоксиданты, по сравнению с плацебо, снижали риск прогрессирования до прогрессирующей формы ВМД или потери остроты зрения на хорошем глазу (отношение шансов [ОШ] 0,66, 95% ДИ 0,47–0,91) у пациентов с умеренной и выраженной ВМД (3-я и 4-я категория). Цинк сам по себе также был связан с более низким риском прогрессирования (ОШ 0,71, ДИ 0,52-0,99). В частности, лечение помогло пациентам с обширными друзами среднего размера, как минимум с одной крупной друзой или нецентральной географической атрофией в одном или обоих глазах.

Эти данные свидетельствуют о том, что пациентам с более обширной сухой ВМД может помочь прием антиоксидантов и цинка в дозах, использованных в исследовании AREDS. Одиннадцать пациентов должны лечиться в течение семи лет, чтобы предотвратить прогрессирование у одного.

В исследовании AREDS2 изучалось, будет ли добавление дополнительных антиоксидантов (каротиноидов лютеина и зеаксантина и омега-3 жирных кислот [докозагексаеновая кислота (ДГК) и эйкозапентаеновая кислота (ЭПК)]) к витаминному составу AREDS еще больше снизить риск ВМД . Эти добавки не уменьшали прогрессирование ранней неэкссудативной ВМД. Кроме того, систематический обзор двух рандомизированных исследований показал, что прием омега-3 жирных кислот у пациентов с ВМД не снижает риск прогрессирования до прогрессирующей ВМД.

В ретроспективном анализе подгруппы пациентов, вторично рандомизированных в модифицированные схемы AREDS, которые включали замену бета-каротина на лютеин и зеаксантин, замена оказалась эффективной для снижения риска прогрессирования ВМД. Поскольку в группе, принимавшей бета-каротин, по сравнению с группой, не принимавшей бета-каротин, было отмечено больше случаев рака легких, была рекомендована замена бета-каротина лютеином и зеаксантином.

Последующее наблюдение. Тип и частота последующего наблюдения зависят от тяжести ВМД и риска прогрессирования. Последующее офтальмологическое наблюдение использует ряд методов для наблюдения за пациентами, включая самообследование с помощью сетки Амслера, проверку зрения с помощью диаграммы для глаз, оптическую когерентную томографию или обследование глазного дна.

Непроверенные и неэффективные методы лечения сухой возрастной макулярной дегенерации

Лазерная терапия. Не рекомендуется лечить пациентов с сухой ВМД лазерной терапией. В нескольких исследованиях изучалась эффективность подобного подхода для предотвращения прогрессирования заболевания у людей с друзами высокого риска. В то время как ранние рандомизированные исследования показали, что лазерная терапия приводит к небольшому улучшению остроты зрения, последующие исследования показали увеличение частоты хориоидальной неоваскуляризации или отсутствие пользы. Систематический обзор девяти рандомизированных исследований показал, что лазерная фотокоагуляция друз привела к их уменьшению, но не уменьшила риск хориоидальной неоваскуляризации или потери зрения и, по-видимому, не уменьшила остроту развития географической атрофии.

Терапия статинами. Пилотное исследование показало, что высокие дозы аторвастатина (80 мг в день) ассоциировались с регрессом больших мягких друз и улучшением зрения у 10 из 23 пациентов с тяжелой сухой формой ВМД. Необходимы подтверждающие исследования, чтобы подтвердить эффективность этого лечения при сухой ВМД.

Реоферез. Эта процедура удаляет высокомолекулярные белки из плазмы, что приводит к снижению вязкости крови и плазмы, а также к агрегации эритроцитов и тромбоцитов. Результаты серии случаев и рандомизированного исследования позволяют предположить, что терапевтический аферез с использованием плазмафереза с двойной фильтрацией у пациентов с тяжелой формой сухой ВМД может быть полезным. Лечение сухой ВМД с помощью реофереза — это исследование, в котором пациентов с сухой ВМД лечили 10 раз в течение 17 недель и было обнаружено значительное улучшение зрения по сравнению с контрольной группой, не получавшей лечения. Необходимы дополнительные долгосрочные исследования, прежде чем мы сможем рекомендовать это лечение нашим пациентам.

Терапия стволовыми клетками. Проспективное исследование девяти пациентов с атрофической формой ВМД (средний возраст 77 лет) показало, что субретинальная трансплантация клеток эпителия сетчатки, полученных из эмбриональных стволовых клеток, улучшила остроту зрения через 12 месяцев в обработанном глазу по сравнению с необработанным глазом. Системная иммуносупрессия проводилась в течение 13 недель, а побочные эффекты были связаны с иммуносупрессией и катарактой, хотя процедура в целом хорошо переносилась, и пациентов наблюдали до трех лет. Эти результаты поддерживают доказательство концепции, но являются слишком предварительными, чтобы предлагать средства лечения.

Лечение влажной возрастной макулярной дегенерации

Эффективные методы лечения экссудативной или влажной возрастной макулярной дегенерации (ВМД) включают инъекцию в стекловидное тело ингибитора фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), фотодинамическую терапию (ФДТ) и добавки цинка и витаминов-антиоксидантов. Решение о конкретных методах лечения должно принимать во внимание вероятность восстановления зрения, которая лучше при небольших, более свежих поражениях, а также риски различных методов лечения.

В целом, подход таков:

Большинству пациентов с ВМД и неоваскуляризацией рекомендуется интравитреальное лечение бевацизумабом, ранибизумабом или афлиберцептом. ФДТ пациентам больше не предлагается.

Пациенты с влажной формой ВМД в одном или обоих глазах получали ежедневные пероральные добавки в соответствии с составом 2 исследования возрастных заболеваний глаз (AREDS2) (содержащий витамин С 500 мг, витамин Е 400 международных единиц, лютеин 10 мг, зеаксантин 2 мг, цинк 80 мг [в виде оксида цинка ] и медь 2 мг [в виде оксида меди]). В качестве альтернативы некурящие или бывшие курильщики могут использовать стандартный состав AREDS, который содержит бета-каротин, а не лютеин или зеаксантин.

Контроль артериального давления. Многочисленные исследования выявили связь гипертонии и неоваскулярной ВМД. Поэтому рекомендуется мониторинг и контроль артериального давления у пациентов с сухой или влажной формой ВМД.

Ингибиторы VEGF и ингибитороподобные препараты. VEGF является мощным митогеном и фактором проницаемости сосудов, который играет ключевую роль в неоваскуляризации. Интравитреальное введение препаратов, ингибирующих VEGF, может ограничить прогрессирование экссудативной ВМД и стабилизировать или обратить вспять потерю зрения.

Разработан ряд молекул анти-VEGF, которые могут ограничивать деструктивные эффекты хориоидальных неоваскулярных мембран у пациентов с ВМД. Имеются долгосрочные данные рандомизированных исследований ранибизумаба в стекловидное тело, а также данные по сравнению бевацизумаба с ранибизумабом. В систематическом обзоре 16 рандомизированных исследований (6347 участников), в которых оценивались ингибиторы VEGF, результаты лечения бевацизумабом и ранибизумабом были сходными, и в обоих случаях улучшалась острота зрения, а также улучшались морфологические параметры по сравнению с плацебо. В другом обзоре сделан вывод о том, что интравитреальное введение ранибизумаба каждые четыре недели, бевацизумаба (не по назначению) каждые четыре недели или афлиберцептакаждые восемь недель, по-видимому, имеют аналогичную эффективность при лечении влажной формы ВМД.

Долгосрочные сердечно-сосудистые эффекты этих препаратов при лечении ВМД неизвестны. Системные уровни обнаруживаются после инъекций ранибизумаба или бевацизумаба в стекловидное тело, что теоретически может увеличить риск сосудистых осложнений. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, существует ли какой-либо повышенный риск, но клиницисты должны помнить об этом при использовании ингибиторов VEGF у пациентов с повышенным риском геморрагического инсульта или других серьезных кровотечений или тромботических явлений.

Безопасность у пациентов, принимающих антикоагулянты или антитромбоцитарные препараты. Риск кровотечения при интравитреальных инъекциях у пациентов, принимающих антикоагулянты, кажется минимальным, и нет необходимости прекращать прием антикоагулянтов перед инъекцией. Не было сообщений о геморрагических осложнениях в нескольких сериях пациентов, принимавших антикоагулянты или антитромбоцитарные препараты, которые получали интравитреальные инъекции ингибиторов VEGF.

Антиоксидантные витамины и цинк. Предлагается лечение добавками в следующих суточных дозах: витамин С 500 мг, витамин Е 400 международных единиц, лютеин 10 мг, зеаксантин 2 мг, цинк 80 мг (в виде оксида цинка ) и медь 2 мг (в виде двухвалентной меди). окись). Бета-каротин 15 мг можно использовать вместо лютеина и зеаксантина у некурящих. Отдельные компоненты витаминов и цинка варьируются в зависимости от данного поливитаминного препарата.

В метаанализе 2017 года поливитамины-антиоксиданты снижали вероятность прогрессирования до поздней стадии ВМД (ОШ 0,72, 95% ДИ 0,58–0,90; три испытания; доказательства среднего качества). В этот систематический обзор были включены исследования AREDS и AREDS2, в которых представлена большая часть представленных доказательств. Исследование AREDS выявило статистически значимое преимущество антиоксидантов (витаминов С и Е и бета-каротина) в сочетании с добавками цинка в отношении прогрессирования ранней ВМД в одном глазу у пациентов с влажной ВМД или потери зрения из-за сухой ВМД на другом глазу. Впоследствии исследование AREDS2 показало, что замена бета-каротина лютеином и зеаксантином и использование более низкой дозы цинка не повлияли на эффективность лечения. Бета-каротин был связан с повышенным риском рака легких и, возможно, с повышенным риском ишемической болезни сердца, особенно у курильщиков.

Предварительные данные свидетельствуют о том, что определенные аллели риска развития ВМД (CHF и ARMS2) могут влиять на предпочтительную реакцию на цинк или витамины-антиоксиданты. Однако для определения роли генотипирования в руководстве терапией потребуются дополнительные подтверждения. Рекомендуется, чтобы до тех пор, пока адаптация стратегии лечения к результатам генотипа не показала свою пользу в опубликованных клинических испытаниях, генотипирование должно ограничиваться пациентами, участвующими в исследовательских испытаниях.

Фотодинамическая терапия. ФДТ включает внутривенную инъекцию фотосенсибилизирующего красителя вертепорфина непосредственно перед обработкой фотоактивирующим лазером, применяемым через глаз со специальной контактной линзой. Активированный краситель образует реактивные свободные радикалы, которые повреждают эндотелий сосудов и приводят к тромбозу неоваскулярной ткани, которая удерживает краситель более активно, чем нормальные сосуды. Однако эти сосуды часто вновь открываются. Например, в 33 процентах из 108 глаз в одном исследовании были обнаружены признаки рецидивирующей хориоидальной неоваскуляризации через 18 месяцев после курса ФДТ. Повторное лечение ФДТ безопасно.

Роль ФДТ уменьшилась с увеличением использования анти-VEGF-терапии. Рекомендуется ФДТ (с интравитреальным введением бевацизумаба, афлиберцепта или ранибизумаба или без них) для пациентов, которые не реагируют на начальную анти-VEGF-терапию.

До лечения анти-VEGF ФДТ в первую очередь была показана пациентам с субфовеальной неоваскулярной мембраной, которым противопоказано лечение с помощью обычного лазера из-за ятрогенной скотомы. Анализ двух рандомизированных исследований (609 пациентов) и последующий систематический обзор трех исследований (1022 пациента) показали, что по сравнению с плацебо ФДТ была связана с более низкой частотой потери зрения в течение одного года. Зрение оставалось относительно стабильным в течение трех лет наблюдения.

Термальная лазерная фотокоагуляция. При наличии новых фармакологических методов лечения и риска скотомы и потери зрения при фотокоагуляции лазерная фотокоагуляция при хориоидальной неоваскуляризации рекомендуется редко. Термальная лазерная фотокоагуляция использует относительно высокую интенсивность тепловой лазерной энергии для коагуляции аномальной хориоидальной неоваскулярной мембраны. Неблагоприятным последствием такого лечения является очаговое поражение вышележащей сетчатки с образованием постоянного слепого пятна. Таким образом, если это лечение используется, оно должно быть ограничено очень маленькими поражениями за пределами центральной макулы.

Ингибиторы VEGF с адъювантной терапией. В качестве адъювантной терапии для использования в сочетании с ингибированием VEGF были исследованы два метода, которые вызывают окклюзию сосудов ткани-мишени. Транспупиллярная термотерапия (ТТТ) доставляет волну около инфракрасного спектра через зрачок к ткани-мишени. При низких дозах (136 мВт/мм) окружающая нейросенсорная сетчатка не повреждается.

В рандомизированном исследовании комбинация ранибизумаба и вертепорфина с ФДТ оказалась более эффективной, чем самостоятельно ФДТ. Комбинация ФДТ с бевацизумабом оказалась эффективной в серии случаев, в настоящее время проводятся рандомизированные исследования. Исследования противоречат друг другу относительно того, дает ли интравитреальный триамцинолон в сочетании с ФДТ дополнительные преимущества.

В рандомизированном исследовании с фиктивной процедурой в качестве контроля 100 пациентам было назначено ежеквартальное введение низких доз ТТТ или фиктивная ТТТ в течение двух лет. Пациенты в группе ТТТ нуждались в меньшем количестве лечения ранибизумабом по сравнению с пациентами в группе имитации (в среднем 8,0 против 6,3 за два года). Между группами не было различий в скорректированной остроте зрения или площади поражения.

Хирургическое лечение. Были опробованы три процедуры с переменным успехом при ВМД: инъекция активатора плазминогена в субретинальную ткань (tPA) с пневматическим вытеснением крови, субмакулярная хирургия и хирургия макулярной транслокации.

• Самая простая и эффективная операция при больших субмакулярных кровоизлияниях включает субретинальную инъекцию tPA и пневматическое смещение кровоизлияния в нижнюю часть сетчатки.
• Субмакулярная хирургия включает удаление аномальной субретинальной неоваскуляризации и крупных субмакулярных кровоизлияний, если таковые имеются. Клинические испытания были в значительной степени разочаровывающими, продемонстрировав отсутствие пользы и высокую частоту отслойки сетчатки. Однако субмакулярная хирургия может иметь значение у пациентов с большими перипапиллярными мембранами.
• Хирургия макулярной транслокации является экспериментальной и включает перемещение макулы в менее пораженную область сетчатки у пациентов с субфовеальной хориоидальной неоваскуляризацией. Появление эффективной фармакологической терапии ограничило использование этого хирургического метода пациентами с большими субмакулярными кровоизлияниями или пациентами, не реагирующими на ингибиторы VEGF. Хирургические риски значительны (отслойка сетчатки, пролиферативная витреоретинопатия, диплопия).

Лучевая терапия. У пациентов с ВМД изучалась дистанционная лучевая терапия. Мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований показал, что не было убедительных доказательств пользы. Долгосрочная безопасность лучевой терапии неизвестна.

Профилактика возрастной макулярной дегенерации

Здоровое питание, особенно с высоким содержанием каротиноидов, лютеина, зеаксантина и цинка, связано со снижением риска ВМД, хотя результаты не совпадают во всех исследованиях.

Соблюдение средиземноморской диеты в исследовании Age-Related Eye Disease Study (AREDS), в котором приняли участие 2525 человек, ассоциировалось со снижением риска прогрессирования прогрессирующей формы ВМД в течение 13 лет наблюдения, хотя этот эффект может были изменены генетической предрасположенностью; соблюдение диеты не влияло на прогрессирование у пациентов, гомозиготных по аллелю CFH Y402H.

В проспективном когортном исследовании с участием почти 5000 участников более высокая приверженность средиземноморской диете была связана с 41-процентным снижением риска развития прогрессирующей ВМД по сравнению с более низкой приверженностью (коэффициент риска [HR] 0,59, 95% ДИ 0,37-0,95) в течение средний период наблюдения 9,9 лет.

Большее потребление рыбы, а также полиненасыщенных жирных кислот омега-3 и омега-6 связано со снижением риска ВМД.

Пищевые и витаминные добавки. Судя по имеющимся данным, витамины-антиоксиданты не эффективны в предотвращении ВМД.

Физическая активность оказывает защитное действие. В метаанализе обсервационных исследований среди белого населения более высокие уровни физической активности были связаны с более низкой вероятностью развития ранней ВМД (ОШ 0,92, 95% ДИ 0,86–0,98; восемь исследований, >38000 пациентов) и поздней ВМД (ОШ 0,59, 95% ДИ 0,49–0,72; семь исследований, >28000 пациентов).

Курение увеличивает риск развития сухой и влажной формы ВМД. Связь курения и ВМД обсуждается в другом месте.

Список литературы / References

1. Age-Related Eye Disease Study Research Group. Risk factors associated with age-related macular degeneration. A case-control study in the age-related eye disease study: Age-Related Eye Disease Study Report Number 3 // Ophthalmology 2000; 107:2224.
2. Bak M, Sørensen TL, Flachs EM, et al. Age-Related Macular Degeneration in Patients With Chronic Myeloproliferative Neoplasms // JAMA Ophthalmol 2017; 135:835.
3. Bhisitkul RB. Vascular endothelial growth factor biology: clinical implications for ocular treatments // Br J Ophthalmol 2006; 90:1542.
4. Boekhoorn SS, Vingerling JR, Witteman JC, et al. C-reactive protein level and risk of aging macula disorder: The Rotterdam Study // Arch Ophthalmol 2007; 125:1396.
5. Bressler NM. Age-related macular degeneration is the leading cause of blindness // JAMA 2004; 291:1900.
6. Bressler SB, Muñoz B, Solomon SD, et al. Racial differences in the prevalence of age-related macular degeneration: the Salisbury Eye Evaluation (SEE) Project // Arch Ophthalmol 2008; 126:241.
7. Brown DM, Kaiser PK, Michels M, et al. Ranibizumab versus verteporfin for neovascular age-related macular degeneration // N Engl J Med 2006; 355:1432.
8. Chakravarthy U, Augood C, Bentham GC, et al. Cigarette smoking and age-related macular degeneration in the EUREYE Study // Ophthalmology 2007; 114:1157.
9. Chong EW, Kreis AJ, Wong TY, et al. Alcohol consumption and the risk of age-related macular degeneration: a systematic review and meta-analysis // Am J Ophthalmol 2008; 145:707.
10. Ciulla TA, Harris A, Kagemann L, et al. Choroidal perfusion perturbations in non-neovascular age related macular degeneration // Br J Ophthalmol 2002; 86:209.
11. Ciulla TA. Evolving pathophysiological paradigms for age related macular degeneration // Br J Ophthalmol 2001; 85:510.
12. Clemons TE, Milton RC, Klein R, et al. Risk factors for the incidence of Advanced Age-Related Macular Degeneration in the Age-Related Eye Disease Study (AREDS) AREDS report no. 19 // Ophthalmology 2005; 112:533.
13. Combadière C, Feumi C, Raoul W, et al. CX3CR1-dependent subretinal microglia cell accumulation is associated with cardinal features of age-related macular degeneration // J Clin Invest 2007; 117:2920.
14. Cruickshanks KJ, Nondahl DM, Johnson LJ, et al. Generational Differences in the 5-Year Incidence of Age-Related Macular Degeneration // JAMA Ophthalmol 2017; 135:1417.
15. de Jong PT, Chakravarthy U, Rahu M, et al. Associations between aspirin use and aging macula disorder: the European Eye Study // Ophthalmology 2012; 119:112.
16. de Jong PT. Age-related macular degeneration // N Engl J Med 2006; 355:1474.
17. de Oliveira Dias JR, Rodrigues EB, Maia M, et al. Cytokines in neovascular age-related macular degeneration: fundamentals of targeted combination therapy // Br J Ophthalmol 2011; 95:1631.
18. DeAngelis MM, Ji F, Kim IK, et al. Cigarette smoking, CFH, APOE, ELOVL4, and risk of neovascular age-related macular degeneration // Arch Ophthalmol 2007; 125:49.
19. Delcourt C, Michel F, Colvez A, et al. Associations of cardiovascular disease and its risk factors with age-related macular degeneration: the POLA study // Ophthalmic Epidemiol 2001; 8:237.
20. Despriet DD, Klaver CC, Witteman JC, et al. Complement factor H polymorphism, complement activators, and risk of age-related macular degeneration // JAMA 2006; 296:301.
21. Despriet DD, van Duijn CM, Oostra BA, et al. Complement component C3 and risk of age-related macular degeneration // Ophthalmology 2009; 116:474.
22. Dewan A, Liu M, Hartman S, et al. HTRA1 promoter polymorphism in wet age-related macular degeneration // Science 2006; 314:989.
23. Edwards AO, Ritter R 3rd, Abel KJ, et al. Complement factor H polymorphism and age-related macular degeneration // Science 2005; 308:421.
24. Ennis S, Jomary C, Mullins R, et al. Association between the SERPING1 gene and age-related macular degeneration: a two-stage case-control study // Lancet 2008; 372:1828.
25. Fernandez AB, Wong TY, Klein R, et al. Age-related macular degeneration and incident cardiovascular disease: the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis // Ophthalmology 2012; 119:765.
26. Ferrara N. Vascular endothelial growth factor: basic science and clinical progress // Endocr Rev 2004; 25:581.
27. Ferris FL, Davis MD, Clemons TE, et al. A simplified severity scale for age-related macular degeneration: AREDS Report No. 18 // Arch Ophthalmol 2005; 123:1570.
28. Folkman J. Endogenous angiogenesis inhibitors // APMIS 2004; 112:496.
29. Friedman DS, O'Colmain BJ, Muñoz B, et al. Prevalence of age-related macular degeneration in the United States // Arch Ophthalmol 2004; 122:564.
30. Galan A, Ferlin A, Caretti L, et al. Association of age-related macular degeneration with polymorphisms in vascular endothelial growth factor and its receptor // Ophthalmology 2010; 117:1769.
31. Gass JD, Agarwal A, Lavina AM, Tawansy KA. Focal inner retinal hemorrhages in patients with drusen: an early sign of occult choroidal neovascularization and chorioretinal anastomosis // Retina 2003; 23:741.
32. Gorin MB. A clinician's view of the molecular genetics of age-related maculopathy // Arch Ophthalmol 2007; 125:21.
33. Grunwald JE, Metelitsina TI, Dupont JC, et al. Reduced foveolar choroidal blood flow in eyes with increasing ВМД severity // Invest Ophthalmol Vis Sci 2005; 46:1033.
34. Haines JL, Hauser MA, Schmidt S, et al. Complement factor H variant increases the risk of age-related macular degeneration // Science 2005; 308:419.
35. Hammond CJ, Webster AR, Snieder H, et al. Genetic influence on early age-related maculopathy: a twin study // Ophthalmology 2002; 109:730.
36. Hampton T. Genetic research provides insights into age-related macular degeneration // JAMA 2010; 304:1541.
37. Hughes AE, Orr N, Esfandiary H, et al. A common CFH haplotype, with deletion of CFHR1 and CFHR3, is associated with lower risk of age-related macular degeneration // Nat Genet 2006; 38:1173.
38. Hyman L, Neborsky R. Risk factors for age-related macular degeneration: an update // Curr Opin Ophthalmol 2002; 13:171.
39. Jabs DA, Van Natta ML, Pak JW, et al. Incidence of Intermediate-stage Age-related Macular Degeneration in Patients With Acquired Immunodeficiency Syndrome // Am J Ophthalmol 2017; 179:151.
40. Jager RD, Mieler WF, Miller JW. Age-related macular degeneration // N Engl J Med 2008; 358:2606.
41. Joachim N, Mitchell P, Burlutsky G, et al. The Incidence and Progression of Age-Related Macular Degeneration over 15 Years: The Blue Mountains Eye Study // Ophthalmology 2015; 122:2482.
42. Johnson LV, Anderson DH. Age-related macular degeneration and the extracellular matrix // N Engl J Med 2004; 351:320.
43. Jonas JB, Bourne RR, White RA, et al. Visual impairment and blindness due to macular diseases globally: a systematic review and meta-analysis // Am J Ophthalmol 2014; 158:808.
44. Kalayoglu MV, Bula D, Arroyo J, et al. Identification of Chlamydia pneumoniae within human choroidal neovascular membranes secondary to age-related macular degeneration // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2005; 243:1080.
45. Kawasaki R, Yasuda M, Song SJ, et al. The prevalence of age-related macular degeneration in Asians: a systematic review and meta-analysis // Ophthalmology 2010; 117:921.
46. Keel S, Xie J, Foreman J, et al. Prevalence of Age-Related Macular Degeneration in Australia: The Australian National Eye Health Survey // JAMA Ophthalmol 2017; 135:1242.
47. Keenan TD, Wiley HE, Agrón E, et al. The Association of Aspirin Use with Age-Related Macular Degeneration Progression in the Age-Related Eye Disease Studies: Age-Related Eye Disease Study 2 Report No. 20 // Ophthalmology 2019; 126:1647.
48. Khan JC, Thurlby DA, Shahid H, et al. Smoking and age related macular degeneration: the number of pack years of cigarette smoking is a major determinant of risk for both geographic atrophy and choroidal neovascularization // Br J Ophthalmol 2006; 90:75.
49. Klein BE, Howard KP, Gangnon RE, et al. Long-term use of aspirin and age-related macular degeneration // JAMA 2012; 308:2469.
50. Klein BE, Klein R, Lee KE, et al. Risk of incident age-related eye diseases in people with an affected sibling: The Beaver Dam Eye Study // Am J Epidemiol 2001; 154:207.
51. Klein R, Klein BE, Knudtson MD, et al. Fifteen-year cumulative incidence of age-related macular degeneration: the Beaver Dam Eye Study // Ophthalmology 2007; 114:253.
52. Klein R, Klein BE, Marino EK, et al. Early age-related maculopathy in the cardiovascular health study // Ophthalmology 2003; 110:25.
53. Klein R, Klein BE, Tomany SC, Cruickshanks KJ. The association of cardiovascular disease with the long-term incidence of age-related maculopathy: the Beaver Dam eye study // Ophthalmology 2003; 110:636.
54. Klein R, Knudtson MD, Cruickshanks KJ, Klein BE. Further observations on the association between smoking and the long-term incidence and progression of age-related macular degeneration: the Beaver Dam Eye Study // Arch Ophthalmol 2008; 126:115.
55. Klein R, Knudtson MD, Klein BE, et al. Inflammation, complement factor h, and age-related macular degeneration: the Multi-ethnic Study of Atherosclerosis // Ophthalmology 2008; 115:1742.
56. Klein R, Myers CE, Klein BE. Vasodilators, blood pressure-lowering medications, and age-related macular degeneration: the Beaver Dam Eye Study // Ophthalmology 2014; 121:1604.
57. Klein RJ, Zeiss C, Chew EY, et al. Complement factor H polymorphism in age-related macular degeneration // Science 2005; 308:385.
58. Kondo N, Bessho H, Honda S, Negi A. Complement factor H Y402H variant and risk of age-related macular degeneration in Asians: a systematic review and meta-analysis // Ophthalmology 2011; 118:339.
59. Lee AY, Kulkarni M, Fang AM, et al. The effect of genetic variants in SERPING1 on the risk of neovascular age-related macular degeneration // Br J Ophthalmol 2010; 94:915.
60. Li M, Atmaca-Sonmez P, Othman M, et al. CFH haplotypes without the Y402H coding variant show strong association with susceptibility to age-related macular degeneration // Nat Genet 2006; 38:1049.
61. Liew G, Mitchell P, Wong TY, et al. The association of aspirin use with age-related macular degeneration // JAMA Intern Med 2013; 173:258.
62. Lim LS, Mitchell P, Seddon JM, et al. Age-related macular degeneration // Lancet 2012; 379:1728.
63. Lord SR, Dayhew J. Visual risk factors for falls in older people // J Am Geriatr Soc 2001; 49:508.
64. Maller J, George S, Purcell S, et al. Common variation in three genes, including a noncoding variant in CFH, strongly influences risk of age-related macular degeneration // Nat Genet 2006; 38:1055.
65. McKibbin M, Ali M, Bansal S, et al. CFH, VEGF and HTRA1 promoter genotype may influence the response to intravitreal ranibizumab therapy for neovascular age-related macular degeneration // Br J Ophthalmol 2012; 96:208.
66. Myers CE, Klein BE, Gangnon R, et al. Cigarette smoking and the natural history of age-related macular degeneration: the Beaver Dam Eye Study // Ophthalmology 2014; 121:1949.
67. Nussenblatt RB, Ferris F 3rd. Age-related macular degeneration and the immune response: implications for therapy // Am J Ophthalmol 2007; 144:618.
68. Owen CG, Jarrar Z, Wormald R, et al. The estimated prevalence and incidence of late stage age related macular degeneration in the UK // Br J Ophthalmol 2012; 96:752.
69. Raychaudhuri S, Iartchouk O, Chin K, et al. A rare penetrant mutation in CFH confers high risk of age-related macular degeneration // Nat Genet 2011; 43:1232.
70. Rein DB, Wittenborn JS, Zhang X, et al. Forecasting age-related macular degeneration through the year 2050: the potential impact of new treatments // Arch Ophthalmol 2009; 127:533.
71. Schaumberg DA, Christen WG, Buring JE, et al. High-sensitivity C-reactive protein, other markers of inflammation, and the incidence of macular degeneration in women // Arch Ophthalmol 2007; 125:300.
72. Schaumberg DA, Hankinson SE, Guo Q, et al. A prospective study of 2 major age-related macular degeneration susceptibility alleles and interactions with modifiable risk factors // Arch Ophthalmol 2007; 125:55.
73. Seddon JM, Cote J, Davis N, Rosner B. Progression of age-related macular degeneration: association with body mass index, waist circumference, and waist-hip ratio // Arch Ophthalmol 2003; 121:785.
74. Seddon JM, Cote J, Page WF, et al. The US twin study of age-related macular degeneration: relative roles of genetic and environmental influences // Arch Ophthalmol 2005; 123:321.
75. Seddon JM, Francis PJ, George S, et al. Association of CFH Y402H and LOC387715 A69S with progression of age-related macular degeneration // JAMA 2007; 297:1793.
76. Seddon JM, George S, Rosner B, Rifai N. Progression of age-related macular degeneration: prospective assessment of C-reactive protein, interleukin 6, and other cardiovascular biomarkers // Arch Ophthalmol 2005; 123:774.
77. Seddon JM, George S, Rosner B. Cigarette smoking, fish consumption, omega-3 fatty acid intake, and associations with age-related macular degeneration: the US Twin Study of Age-Related Macular Degeneration // Arch Ophthalmol 2006; 124:995.
78. Sheffield VC, Stone EM. Genomics and the eye // N Engl J Med 2011; 364:1932.
79. Smith W, Assink J, Klein R, et al. Risk factors for age-related macular degeneration: Pooled findings from three continents // Ophthalmology 2001; 108:697.
80. Stone EM, Braun TA, Russell SR, et al. Missense variations in the fibulin 5 gene and age-related macular degeneration // N Engl J Med 2004; 351:346.
81. Sun C, Klein R, Wong TY. Age-related macular degeneration and risk of coronary heart disease and stroke: the Cardiovascular Health Study // Ophthalmology 2009; 116:1913.
82. Suñer IJ, Espinosa-Heidmann DG, Marin-Castano ME, et al. Nicotine increases size and severity of experimental choroidal neovascularization // Invest Ophthalmol Vis Sci 2004; 45:311.
83. Tan JS, Mitchell P, Kifley A, et al. Smoking and the long-term incidence of age-related macular degeneration: the Blue Mountains Eye Study // Arch Ophthalmol 2007; 125:1089.
84. Tan JS, Mitchell P, Smith W, Wang JJ. Cardiovascular risk factors and the long-term incidence of age-related macular degeneration: the Blue Mountains Eye Study // Ophthalmology 2007; 114:1143.
85. Tan JS, Wang JJ, Liew G, et al. Age-related macular degeneration and mortality from cardiovascular disease or stroke // Br J Ophthalmol 2008; 92:509.
86. Tolentino MJ, McLeod DS, Taomoto M, et al. Pathologic features of vascular endothelial growth factor-induced retinopathy in the nonhuman primate // Am J Ophthalmol 2002; 133:373.
87. van Leeuwen R, Klaver CC, Vingerling JR, et al. The risk and natural course of age-related maculopathy: follow-up at 6 1/2 years in the Rotterdam study // Arch Ophthalmol 2003; 121:519.
88. Vine AK, Stader J, Branham K, et al. Biomarkers of cardiovascular disease as risk factors for age-related macular degeneration // Ophthalmology 2005; 112:2076.
89. Wang JJ, Klein R, Smith W, et al. Cataract surgery and the 5-year incidence of late-stage age-related maculopathy: pooled findings from the Beaver Dam and Blue Mountains eye studies // Ophthalmology 2003; 110:1960.
90. Wang JJ, Rochtchina E, Lee AJ, et al. Ten-year incidence and progression of age-related maculopathy: the blue Mountains Eye Study // Ophthalmology 2007; 114:92.
91. Weih LM, VanNewkirk MR, McCarty CA, Taylor HR. Age-specific causes of bilateral visual impairment // Arch Ophthalmol 2000; 118:264.
92. Yang Z, Camp NJ, Sun H, et al. A variant of the HTRA1 gene increases susceptibility to age-related macular degeneration // Science 2006; 314:992.
93. Yang Z, Stratton C, Francis PJ, et al. Toll-like receptor 3 and geographic atrophy in age-related macular degeneration // N Engl J Med 2008; 359:1456.
94. Yates JR, Sepp T, Matharu BK, et al. Complement C3 variant and the risk of age-related macular degeneration // N Engl J Med 2007; 357:553.
95. Zarbin MA. Current concepts in the pathogenesis of age-related macular degeneration // Arch Ophthalmol 2004; 122:598.
96. Zareparsi S, Branham KE, Li M, et al. Strong association of the Y402H variant in complement factor H at 1q32 with susceptibility to age-related macular degeneration // Am J Hum Genet 2005; 77:149.