Клиническая эффективность пиклоксидина при лечении хронического блефарита на фоне сахарного диабета 2-го типа

Резюме

Введение. Хронический блефарит у пациентов с сахарным диабетом второго типа (СД2) характеризуется упорным течением, дисфункцией мейбомиевых желез и высоким риском бактериальной колонизации век. Выбор оптимальной местной антисептической терапии требует дополнительных доказательных данных.

Цель. Оценить клиническую эффективность лечения пиклоксидином хронического блефарита при СД2.

Материалы и методы. В открытое рандомизированное исследование включены 60 пациентов с хроническим блефаритом на фоне диабета 2-го типа. Пациенты группы 1 (n = 30) получали инстилляции пиклоксидина 0,05%, пациенты группы 2 (n = 30) – бензилдиметил-миристоиламино-пропиламмония 0,01% 4 раза в сут. в течение 2 нед. Оценивали динамику по опроснику SPEED, тестам Ширмера и Норна, компрессионной пробе и культуральному посеву.

Результаты. Через 14 дней у пациентов, применявших инстилляции пиклоксидина, было достигнуто статистически значимое преимущество по сравнению с пациентами, получавшими бензилдиметил-миристоиламино-пропиламмоний: снижение баллов SPEED (p < 0,0001), увеличение времени разрыва слезной пленки по тесту Норна (p < 0,0001), увеличение слезопродукции по тесту Ширмера (p < 0,0001). Компрессионная проба также подтвердила преимущество использования пиклоксидина (p = 0,0051). Культуральное исследование показало эрадикацию условно-патогенной флоры в 90% случаев при применении пиклоксидина против 66,7% в группе сравнения (p = 0,028). Нежелательных явлений не зарегистрировано ни у одного пациента.

Выводы. Пиклоксидин 0,05% демонстрирует высокую клиническую, функциональную и микробиологическую эффективность, статистически превосходящую бензилдиметил-миристоиламино-пропиламмоний. Пиклоксидин может быть рекомендован как средство первой линии местной терапии хронического блефарита у пациентов с СД2.

Ключевые слова: антисептики, слезная пленка, мейбомиевы железы, микробиота конъюнктивы, дисфункция мейбомиевых желез, пиклоксидин, бензилдиметил-миристоиламино-пропиламмоний

Для цитирования: Сафонова ТН, Зайцева ГВ. Клиническая эффективность пиклоксидина при лечении хронического блефарита на фоне сахарного диабета 2-го типа. Медицинский совет. 2026;20(13):237–244. https://doi.org/10.21518/ms2026-291.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Введение

Воспалительные заболевания глаз являются одной из наиболее частых причин обращений к офтальмологу, при этом блефариты диагностируют у 5% пациентов на приеме у врачей общей практики и у 40% – при оказании первичной офтальмологической помощи [1, 2]. Данную патологию характеризует волнообразное течение, устойчивость к стандартной терапии и высокая частота рецидивов, развитие синдрома сухого глаза, что существенно снижает качество жизни пациентов [3–5]. В условиях возрастающей распространенности сахарного диабета 2-го типа (СД2) изучение особенностей течения блефарита у данной категории пациентов приобретает особую клиническую и социально-экономическую значимость. У лиц с СД2 хронический блефарит манифестирует в более молодом возрасте, характеризуется упорным течением и резистентностью к традиционным схемам лечения [6–8]. Хроническая гипергликемия индуцирует микроангиопатию сосудов конъюнктивы и мейбомиевых желез, нарушает нейрогуморальную регуляцию секреции липидного компонента слезы и снижает активность местного иммунитета [9–11]. Накопление конечных продуктов гликирования в тканях век способствует фиброзу выводных протоков мейбомиевых желез, их дилатации и атрофии ацинусов, что клинически проявляется выраженной дисфункцией мейбомиевых желез (ДМЖ) и нестабильностью слезной пленки [11]. Гипергликемия изменяет также реологические свойства секрета желез: повышается его вязкость, снижается содержание полярных липидов, что нарушает адгезию липидного слоя к водному компоненту слезы [12, 13]. На фоне изменений физико-химических свойств секрета происходит избыточная колонизация краев век условно-патогенной микрофлорой, преимущественно коагулазо-отрицательными стафилококками (Staphylococcus epidermidis, S. haemolyticus) и Corynebacterium spp., которые способны формировать резистентные биопленки [14]. Формирование биопленок значительно снижает эффективность антибактериальных препаратов и требует применения средств с выраженной антибиопленочной активностью [15]. Таким образом, патогенетические особенности блефарита при СД2 требуют пересмотра подходов к терапии. Традиционная терапия хронического блефарита включает гигиену век, теплые компрессы, массаж век и местные антибиотики (обычно аминогликозиды, фторхинолоны или макролиды) [16–18]. Однако длительное применение антибиотиков сопряжено с риском развития резистентности штаммов, дисбиозом микрофлоры конъюнктивы и токсическим воздействием консервантов на эпителий роговицы [19]. Использование топических кортикостероидов ограничено риском повышения внутриглазного давления, формирования катаракты и подавления регенеративных процессов на фоне диабетической микроангиопатии [20]. В офтальмологической практике для местной антисептической терапии применяют препараты из различных химических групп, включая четвертичные аммониевые соединения, бигуаниды и препараты йода. Однако многие из них имеют ограничения: недостаточная антибиопленочная активность или токсичность при длительном применении [15, 17]. В связи с вышеизложенным возрастает интерес к антисептическим препаратам, сочетающим широкий спектр антимикробной активности, способность разрушать бактериальные биопленки, отсутствие системного всасывания и благоприятный профиль безопасности при длительном применении [21, 22].

Пиклоксидин (Пикторид-СОЛОфарм, ООО «Гротекс», Россия) представляет собой производное бигуанидов, а его химическое название – полигексаметиленбигуанид. Данное вещество относится к группе катионных антисептиков. Как показано в работе Е. Холиной и др., пиклоксидин наряду с хлоргексидином, бензилдиметил-миристоиламино-пропиламмонием и октенидином был изучен на предмет взаимодействия с кардиолипинсодержащей моделью бактериальной мембраны, причем все перечисленные соединения, за исключением бензилдиметил-миристоиламино-пропиламмония, имели двойной положительный заряд [23].

Механизм действия пиклоксидина основан на нарушении целостности цитоплазматической мембраны микроорганизмов, денатурации белков и ингибировании синтеза нуклеиновых кислот [24]. Согласно результатам молекулярно-динамического моделирования, катионные антисептики, включая пиклоксидин, снижают коэффициенты латеральной диффузии липидов, увеличивают площадь поверхности мембраны, приходящуюся на липид, и уменьшают параметры порядка жирнокислотных цепей, что приводит к нарушению барьерной функции бактериальной мембраны [25]. В экспериментальном исследовании М. Страховской и др. продемонстрирована высокая чувствительность антибиотикорезистентных коагулазоотрицательных стафилококков к пиклоксидину, что имеет прямое клиническое значение для терапии хронического блефарита, учитывая ведущую роль стафилококковой флоры в его патогенезе [26]. В отличие от четвертичных аммониевых соединений (в частности, бензилдиметил-миристоиламино-пропиламмония), пиклоксидин сохраняет бактерицидную активность в отношении антибиотикорезистентных штаммов стафилококков и, по данным клинических наблюдений, характеризуется низкой частотой побочных эффектов при применении в терапевтической концентрации 0,05% [27]. Экспериментальные исследования подтверждают также способность пиклоксидина разрушать зрелые биопленки стафилококков в концентрациях, значительно более низких, чем минимальные подавляющие концентрации для планктонных форм [28].

Несмотря на теоретическую обоснованность применения пиклоксидина в лечении хронического блефарита у пациентов с СД2, сравнительные данные его эффективности относительно бензилдиметил-миристоиламино-пропиламмоний в данной клинической когорте отсутствуют. В частности, не проведено стандартизированных исследований, оценивающих влияние терапии на архитектонику мейбомиевых желез (по данным мейбографии), количественные и качественные параметры слезной пленки (тест Норна, тест Ширмера), а также микробиологический статус краев век в динамике. Восполнение данного пробела позволит оптимизировать алгоритмы местной терапии, повысить приверженность к лечению и снизить частоту рецидивов у этой группы пациентов, что определяет актуальность и практическую значимость настоящего исследования.

Цель – оценить клиническую эффективность применения пиклоксидина при хроническом блефарите на фоне сахарного диабета 2-го типа.

Материалы и методы

Проведено проспективное открытое рандомизированное сравнительное исследование в параллельных группах. Было обследовано 60 пациентов (120 глаз) в возрасте 45–72 лет (средний возраст 58,4 ± 6,7 года) с установленным диагнозом хронического блефарита и СД2. Критерии исключения: сопутствующие офтальмологические заболевания, недавняя (менее 4 нед.) антибактериальная или кортикостероидная терапия, индивидуальная непереносимость компонентов препаратов, а также декомпенсированный СД2 (уровень гликированного гемоглобина HbA1c > 9,0%). Все пациенты получали стабильную сахароснижающую терапию в течение ≥3 мес. до включения. Сравнения групп по уровню HbA1c, длительности СД2 и схеме сахароснижающей терапии не проводилось, т. к. все пациенты исходно соответствовали единым критериям отбора: субкомпенсированный СД2 (HbA1c < 9,0%) и отсутствие изменений в терапии в течение предшествующих 3 мес. Таким образом, группы были исходно однородны по этим параметрам на этапе включения.

Пациенты методом случайной выборки распределены на 2 группы. Генерация последовательности распределения проводилась с помощью компьютерного генератора случайных чисел. Для обеспечения сокрытия распределения использовались последовательно пронумерованные, непрозрачные, запечатанные конверты, которые вскрывались исследователем непосредственно перед назначением терапии после включения пациента в исследование.

В 1-ю группу (n = 30) вошли пациенты, получавшие инстилляции 0,05% раствора Пикторида-СОЛОфарм, во 2-ю (n = 30) – пациенты, получавшие 0,01% раствора бензилдиметил-миристоиламино-пропиламмония. Режим применения препаратов в обеих группах: 4 раза в сут. в течение 14 дней. Пациенты обеих групп на протяжении всего исследования получали одинаковую базовую терапию, включающую гигиену век и коррекцию синдрома сухого глаза. Гигиена век: стерильный лосьон и гель с гиалуроновой кислотой 2 раза в сут. с самомассажем век; слезозаместители – гиалуроновая кислота 0,18% без консервантов по потребности, но не чаще 4 раз в сут. В период исследования не допускали применения каких-либо других антисептических, антибактериальных препаратов или физиотерапевтических процедур.

Оценку эффективности проводили в исходном состоянии на 1-й и 14-й день. Использовали опросник SPEED (Standard Patient Evaluation of Eye Dryness), тест Ширмера I, пробу Норна (время разрыва слезной пленки). Мейбографию выполняли с помощью системы неконтактной инфракрасной мейбографии на щелевой лампе Dixion, оснащенной специализированным встроенным модулем диагностики синдрома сухого глаза. Степень потери (атрофии) мейбомиевых желез оценивали по шкале Arita et al. для каждого века, следующим образом:

• 0 баллов – потеря отсутствует;


• 1 балл – потеря менее 1/3 общей площади;


• 2 балла – потеря от 1/3 до 2/3;


• 3 балла – потеря более 2/3.

Баллы верхнего и нижнего века суммировали, получая общий балл от 0 до 6 на один глаз. Компрессионную пробу выполняли путем надавливания на центральную часть нижнего века: оценивали количество функционирующих желез (подсчет числа желез из 5–8 центральных, выделяющих секрет при надавливании; результат выражали в баллах от 0 до 4 или в процентах) и качество секрета (0–3 балла) в зависимости от его консистенции и прозрачности, фиксируя максимальный балл среди оцениваемых желез [29].

Проводили культуральное исследование мазков с края век с определением чувствительности к антисептикам.

Статистическую обработку данных выполняли с использованием пакета STATISTICA 10.0 (StatSoft Inc., США). Нормальность распределения количественных признаков оценивали с помощью критерия Шапиро – Уилка. Поскольку распределение всех исследуемых показателей отличалось от нормального, для описания данных использовали медиану (Me) и межквартильный размах (Q1–Q3). Сравнение двух независимых групп проводили с помощью U-критерия Манна – Уитни. Качественные показатели сравнивали с использованием критерия χ^² Пирсона с поправкой Йейтса. Динамику показателей внутри групп оценивали с помощью критерия Уилкоксона. Различия считали статистически значимыми при p < 0,05.

Результаты и обсуждение

На момент включения в исследование (1-й день) группы были сопоставимы по всем оцениваемым параметрам, что обусловлено рандомизированным дизайном исследования. В обеих группах отмечено статистически значимое снижение баллов SPEED после 14 дней терапии: в группе 1 медиана снижения составила 12,0 балла (с Me = 18,0 до Me = 6,0; p < 0,0001), в группе 2 – 7,0 балла (с Me = 18,0 до Me = 10,5; p < 0,0001). Улучшение отмечено у всех пациентов в обеих группах; межгрупповое сравнение после лечения подтвердило статистически значимое преимущество Пикторид-СОЛОфарма (p < 0,0001).

Тест Норна показал статистически значимое улучшение показателя у пациентов в обеих группах. У пациентов 1-й группы медиана увеличилась с 4,2 до 8,6 с (p < 0,0001), у пациентов 2-й группы – с 4,2 до 6,2 с (p < 0,0001). Проведенное после курса лечения межгрупповое сравнение подтвердило преимущество пиклоксидина (p < 0,0001). Статистически значимое увеличение слезопродукции (по данным теста Ширмера) после завершения терапии было отмечено у всех пациентов обеих групп. У пациентов 1-й группы медиана увеличилась с 8,0 до 14,30 мм (p < 0,0001), у пациентов 2-й группы – с 8,05 до 11,60 мм (p < 0,0001). Межгрупповое сравнение после лечения подтвердило преимущество пиклоксидина (p < 0,0001) (таблица).

Качество секрета мейбомиевых желез улучшилось у пациентов обеих групп. Медиана баллов по шкале Arita снизилась с 4,0 до 2,0 в группе 1 (p < 0,0001) и с 4,0 до 2,0 в группе 2 (p = 0,0005). Качество секрета мейбомиевых желез улучшилось у пациентов обеих групп. У пациентов 1-й группы медиана баллов снизилась с 4,0 до 2,0 (p < 0,0001), у пациентов 2-й группы – с 4,0 до 2,0 (p = 0,0005). Сравнительный анализ после лечения выявил статистически значимые различия в пользу пиклоксидина (p = 0,0051), несмотря на одинаковые медианы, что обусловлено большей долей пациентов с улучшением в группе 1 (83,3 и 53,3%). Через 14 дней терапии у пациентов 1-й группы отмечено улучшение визуализации мейбомиевых желез: медиана баллов по шкале Arita снизилась с 4,0 до 3,0 (p < 0,0001). Улучшение изображения на мейбограммах проявлялось в следующих визуальных изменениях: уменьшение зон атрофии, восстановление четких контуров выводных протоков, уменьшение дилатации протоков, появление визуализации ранее не определявшихся желез. Эти изменения свидетельствуют не только об улучшении визуализации, но и о купировании воспалительного отека в перигландулярных тканях, уменьшении закупорки выводных протоков загустевшим секретом и начале восстановления нормальной архитектоники желез. Таким образом, динамика мейбографической картины отражает комплексный терапевтический эффект пиклоксидина, направленный не только на эрадикацию микрофлоры, но и на устранение одного из патогенетических звеньев хронического блефарита – обструкции мейбомиевых желез (рисунок).

Рисунок. Динамика результатов мейбографии до и после терапии Пикторид-СОЛОфарм (А – исходно, B – через 14 дней)
Figure. Dynamics of meibography before and after Piktorid-SOLOfarm therapy (A – baseline, B – 14 days)

У пациентов 2-й группы значимых изменений визуализации мейбомиевых желез не зафиксировано (медиана 4,0 исходно и после лечения). При межгрупповом сравнении после лечения не установлено статистически значимых различий (p = 0,3434).

Культуральный посев до начала лечения выявил рост условно-патогенной микрофлоры у 100% пациентов. Из них Staphylococcus epidermidis выделен у 80%, Staphylococcus aureus – у 15%, Corynebacterium spp. – у 5%. Отбор пациентов для исследования проводили среди лиц с клинически выраженным хроническим блефаритом, резистентным к предшествующей терапии, что могло обусловливать высокую частоту бактериальной колонизации. Через 14 дней эрадикация микрофлоры достигнута в 90% случаев у пациентов 1-й группы и в 66,7% у пациентов 2-й группы (p = 0,028, χ^² тест). Помимо прямого антимикробного действия, пиклоксидин (Пикторид-СОЛОфарм) способствует быстрому купированию воспаления и раздражения. Согласно результатам клинического исследования Н.А. Саховской и др. уже в первые сутки применения препарата у пациентов с инфекционными конъюнктивитами наблюдали регресс клинических симптомов [30].

Комфортное применение препарата Пикторид-СОЛОфарм (отсутствие жжения и гиперемии у пациентов в обеих группах) можно объяснить значением pH раствора препарата, близкого к pH натуральной человеческой слезы.

Полученные в настоящем исследовании данные свидетельствуют о том, что 2-недельная терапия Пикторид-СОЛОфарм 0,05% у пациентов с хроническим блефаритом на фоне СД2 приводит к статистически значимому улучшению клинических, инструментальных и микробиологических показателей по сравнению с бензилдиметил-миристоиламино-пропиламмонием 0,01%. Эти результаты согласуются с современными представлениями о том, что антисептики с широким спектром действия и низкой резистентностью эффективнее модулируют микробиом краев век у пациентов с метаболическими нарушениями. Как показано в экспериментальной работе R.A. Nasrallah et al., полигексаметиленбигуанид – действующее вещество пиклоксидина – в комбинации с коллагеновым внеклеточным матриксом функционирует как эффективный барьер, защищающий раневую поверхность и подавляющий рост микроорганизмов [31]. Важным компонентом, повышающим эффективность антисептического действия, является входящий в состав препарата вспомогательный компонент полисорбат 80, который облегчает проникновение действующего вещества через биологические мембраны и способствует лучшей диффузии в ткани глаза и санации краев век при блефарите. Учитывая хроническое течение заболевания, особенно на фоне СД2, крайне важным представляется воздействие на клетки роговицы. Результаты экспериментального исследования Э. Александера-Синклера и др. на иммортализованных линиях клеток эпителия роговицы человека показали, что Пикторид-СОЛОфарм щадяще воздействует на клетки роговицы, минимизируя риск токсического повреждения эпителия при длительном применении [32]. Это свойство является дополнительным аргументом в пользу выбора препарата для поддерживающей терапии у пациентов с блефаритом на фоне СД2.

Выявленное преимущество пиклоксидина, вероятно, обусловлено двумя механизмами. Во-первых, его способностью разрушать зрелые бактериальные биопленки Staphylococcus epidermidis и S. aureus. Формирование биопленок является одним из ведущих патогенетических механизмов хронизации воспалительного процесса при блефарите, поскольку микроорганизмы в составе биопленки приобретают устойчивость к концентрациям антибиотиков, в сотни раз превышающим минимальные подавляющие концентрации для свободноживущих бактериальных клеток. Как отмечено в классической работе J.P. McCulley, хронический блефароконъюнктивит чаще всего развивается у пациентов с наследственной предрасположенностью к аномалиям сальных желез, проявляющейся в виде себорейного дерматита или акне розацеа, и именно стафилококковая флора (S. aureus и S. epidermidis) является ведущим этиологическим фактором в группах стафилококкового и смешанного себорейно-стафилококкового блефарита [33]. Пиклоксидин как катионный полимерный антисептик эффективно проникает через внеклеточный матрикс биопленки и вызывает гибель бактерий, в то время как четвертичные аммониевые соединения обладают значительно меньшей антибиопленочной активностью, особенно в отношении грамположительной флоры. Во-вторых, пиклоксидин демонстрирует стабильное антимикробное действие в условиях гипергликемии, характерной для пациентов с СД2. Повышение концентрации глюкозы в слезной жидкости, изменение pH слезы, реологических свойств мейбума создают благоприятную среду для персистенции микроорганизмов, что обосновывает необходимость применения антисептиков с широким спектром действия у данной категории пациентов.

Полученные результаты согласуются с исследованиями, демонстрирующими высокую эффективность пиклоксидина в отношении антибиотикорезистентных штаммов стафилококков. В работе М.Г. Страховской и др. показано, что пиклоксидин одинаково эффективен как в отношении антибиотикочувствительных, так и антибиотикорезистентных коагулазонегативных стафилококков, в то время как эффективность многих антибиотиков (включая аминогликозиды, фторхинолоны и макролиды) при резистентности значительно снижается [26]. Это имеет особое значение для терапии хронического блефарита, учитывая высокую распространенность (до 70–80%) метициллин-резистентных штаммов S. epidermidis на краях век у пациентов с длительно текущим воспалительным процессом [34].

Тенденция к восстановлению архитектоники мейбомиевых желез после 14 дней применения пиклоксидина, выявленная у 80% пациентов 1-й группы по данным мейбографии, является важным наблюдением. Считается, что атрофические изменения мейбомиевых желез необратимые. Однако данное исследование, а также работы других авторов показывают, что на фоне эффективной противовоспалительной и антимикробной терапии возможно частичное восстановление визуализации желез, что может быть связано с уменьшением отека и воспаления в перигландулярных тканях, а также с восстановлением проходимости выводных протоков. Следует отметить, что в исследовании И.А. Макарова применение препарата бензилдиметил-миристоиламино-пропиламмония 0,01% в составе комплексной терапии у 80 пациентов с хроническим блефароконъюнктивитом позволило на 3–5-й день добиться санации конъюнктивальной полости по данным микробиологического исследования, а комплексное лечение способствовало восстановлению функции мейбомиевых желез и достижению длительной ремиссии заболевания. Однако в данной работе терапия включала не только инстилляции бензилдиметил-миристоиламино-пропиламмония 0,01%, но и физиотерапевтические процедуры (ультразвуковой микромассаж, дарсонвализацию), компрессы с календулой и слезозаместительную терапию. В представленной работе базисная терапия была стандартизирована, что позволило оценить изолированное действие препарата. В проведенном исследовании пациенты обеих групп получали одинаковую базовую терапию, что позволило нивелировать влияние дополнительных факторов и оценить клиническую эффективность именно пиклоксидина и бензилдиметил-миристоиламинопропиламмония 0,01%, как антисептических компонентов [35].

Это является дополнительным аргументом преимущества антисептиков с выраженной антибиопленочной активностью – таких как пиклоксидин – перед препаратами, действующими на отдельные бактериальные клетки, при лечении бактериально-обусловленного хронического блефарита на фоне диабета.

Представленные результаты имеют непосредственное клиническое значение и позволяют рекомендовать включение Пикторида-СОЛОфарм в комбинированную терапию блефарита у пациентов с СД2. Его применение возможно и в фазу обострения – в комбинации с антибиотиками для повышения эффективности терапии, особенно при наличии резистентных штаммов или неэффективности предшествующего лечения; и в качестве поддерживающей терапии – с целью уменьшения кратности инстилляций антибактериальных препаратов и профилактики рецидивов. Снижение антибактериальной нагрузки не только минимизирует риск развития резистентности, но и способствует предотвращению дисбиоза конъюнктивальной микрофлоры, что в совокупности положительно влияет на стабильность слезной пленки и состояние глазной поверхности в целом. Важным результатом исследования является отсутствие зарегистрированных побочных реакций (жжения, гиперемии, аллергических ответов) у пациентов обеих групп. Это подтверждает благоприятный профиль безопасности пиклоксидина при применении в терапевтической концентрации 0,05%, что согласуется с данными S.C. Davis et al., которые так же не выявили значимой цитотоксичности полигексаметиленбигуанида в условиях in vivo [36].

Ограничения исследования

Полученные результаты должны интерпретироваться с учетом следующих ограничений: относительно небольшой размер выборки (n = 60), короткий период наблюдения (14 дней), открытый дизайн, отсутствие плацебо-контроля и возможное влияние сопутствующей терапии СД2.