Современная тактика ведения пациентов с диабетической полиневропатией

В.А. ГОЛОВАЧЕВА, О.Е. ЗИНОВЬЕВА, д.м.н., профессор
Кафедра нервных болезней и нейрохирургии лечебного факультета Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова


Сахарный диабет (СД) -- самая частая причина развития полиневропатии. Ведущее значение в предупреждении развития и прогрессирования диабетической полиневропатии (ДПН) имеет лечение СД. Фармакотерапия ДПН продолжает активно обсуждаться: эффективность одних препаратов уже доказана, в отношении других необходимо проведение большего количества рандомизированных исследований. В статье обсуждается значение нейротропных витаминов в терапии ДПН. Представлены результаты российских и зарубежных исследований, посвященных изучению эффективности и безопасности препаратов, содержащих витамины группы В (Мильгамма, Мильгамма композитум) в лечении ДПН.

 
На сегодняшний день известно множество причин развития полиневропатий, среди которых ведущая роль принадлежит сахарному диабету (СД). Характерен клинический полиморфизм поражения периферической нервной системы при СД, при этом около 70% случаев приходится на диабетическую полиневропатию (ДПН) [1]. По результатам эпидемиологических исследований распространенность ДПН варьирует в широких пределах, что связано с особенностями контингента больных, методами обследования и диагностическими критериями, которые используются при постановке диагноза. Так, частота выявления ДПН при клиническом обследовании составляет 20%, а при проведении электронейромиографии (ЭНМГ) -- 80%. В клинической практике диагноз СД 2-го типа в половине случаев устанавливается через 5--7 лет после дебюта заболевания, когда 20--30% пациентов уже имеют клинические проявления ДПН [2].

Современные представления о патогенезе диабетической полиневропатии

В.М. Прихожан в течение многих лет изучал вопросы клинических проявлений и патогенеза неврологических осложнений СД. В монографии «Поражение нервной системы при сахарном диабете» (1981) он объединил сосудистую и метаболическую теорию развития ДПН, тем самым предвосхитив развитие представлений о патогенезе ДПН [3]. Лишь в 2001 г. американский ученый М. Браунли опубликовал статью в журнале «Nature», в которой обобщил экспериментальные и клинические данные о биохимических основах патогенеза ДПН и рассмотрел конкретные механизмы нарушения метаболизма, лежащие в основе поражения микроциркуляторного сосудистого русла и нервных волокон [4]. В дальнейшем американские и немецкие исследователи развили теорию патогенеза ДПН, предложенную М. Браунли, опубликовав в 2003 г. результаты последних экспериментальных исследований [5].

В настоящее время доказан многофакторный характер патогенеза ДПН, пусковым механизмом которого является хроническая гипергликемия [6]. К другим патогенетически значимым нарушениям, способствующим формированию ДПН, относятся оксидативный стресс, блокада гексозаминового пути утилизации глюкозы, активация полиолового пути метаболизма глюкозы, образование большого количества конечных продуктов избыточного гликирования (КПИГ) и их накопление в нервных волокнах, недостаточность эндоневрального кровотока [3, 7].

Выделяют следующие патогенетические механизмы повреждения клетки, индуцируемые гипергликемией: полиоловый, гексозаминовый, активация протеинкиназы С и накопление КПИГ (рис. 1). Хроническая гипергликемия приводит к нарушению энергетического обмена клетки, повышенной продукции свободных радикалов (супероксидов), повреждающих митохондриальную ДНК. Указанные нарушения, в свою очередь, активируют специальные полимеразы (PARP), уменьшающие активность ключевого фермента гликолиза -- глицеральдегид-3-фосфат дегидрогеназы (ГАФДГ). Происходит накопление глицеральдегид-3-фосфата и его метаболитов, активируются альтернативные пути утилизации глюкозы [8]. Промежуточные продукты метаболизма глюкозы токсичны, их накопление в нейронах и эндотелиоцитах приводит к развитию диабетической невропатии и ангиопатии. По данным различных исследований, к факторам, способствующим развитию ДПН, относятся возраст пациентов, длительность течения СД, уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1c) [7].

Диагностика диабетической полиневропатии

Диагноз ДПН устанавливается на основании данных анамнеза, клинического неврологического и соматического обследования, результатов инструментальных методов исследования (ЭНМГ, количественное сенсорное и вегетативное тестирование).

С развитием нейрофизиологических методов диагностики стало возможным качественное и количественное тестирование различных типов волокон, входящих в структуру нервного ствола: толстых быстропроводящих нервных волокон -- с помощью электромиографии, тонких -- с помощью количественного сенсорного (КСТ) и количественного вегетативного (КВТ) тестирований. Комплексное инструментальное обследование позволило диагностировать поражение периферической нервной системы на ранней, субклинической стадии полиневропатии, что имеет огромное практическое значение: именно на этой стадии повреждение периферических нервов носит обратимый характер, поэтому проводимое лечение наиболее эффективно.

Диабетическая дистальная симметричная сенсорно-моторная полиневропатия (ДСПН) -- наиболее распространенный клинический вариант ДПН, на долю которого приходится более 50% всех случаев заболевания. В клинической картине ДСПН доминируют нарушения поверхностной чувствительности в ногах (боль, жжение, онемение, парестезии), позже присоединяются расстройства глубокой чувствительности и снижение сухожильных рефлексов. Как правило, двигательные нарушения минимальны и проявляются легкой слабостью и гипотрофией мышц голеней и стоп. По результатам ЭНМГ нервов конечностей выявляется поражение чувствительных и двигательных волокон по типу аксонопатии, о чем свидетельствует снижение амплитуд моторных и сенсорных ответов. ДПН может дебютировать с поражения тонких волокон, что не может быть обнаружено с помощью ЭНМГ. В этом случае полезным оказывается проведение ортостатической пробы или КВТ (исследования функции вегетативных волокон, в частности, иннервирующих сердечно-сосудистую систему), а также КСТ (исследование тонких волокон, проводящих болевую и температурную чувствительность) [9].

Лечение диабетической полиневропатии

Первоочередной задачей лечения пациентов с ДПН является достижение показателей гликемии, близких к норме. В настоящее время установлено, что нормализация уровня HbA1c должна предшествовать медикаментозной терапии ДПН [6]. Результаты исследований показали, что поддержание нормального уровня гликемии у пациентов с СД 1-го типа предупреждает развитие невропатии и таких микроваскулярных осложнений, как ретинопатия и нефропатия [10]. В случаях СД 2-го типа получены противоречивые данные в отношении прогноза развития ДПН при достижении целевых показателей гликемии. Результаты одних исследований подтверждают, что жесткий контроль уровня гликемии предупреждает развитие ДПН, другие же -- свидетельствуют о несостоятельности этой гипотезы и указывают на высокий риск развития гипогликемических состояний, которые, в свою очередь, приводят к повреждению периферических нервов и развитию невропатии. Обоснованной является точка зрения, что для предупреждения осложнений СД необходим также контроль липидного профиля, значений артериального давления, прекращение курения и употребления алкоголя [8].

Строго говоря, специфической терапии ДПН, доказательно эффективной и действующей на основные патогенетические механизмы повреждения нервных волокон, на сегодняшний день не существует [8, 16]. Для симптоматической терапии болевой формы ДПН применяют ряд препаратов, доказавших эффективность в многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях и рекомендуемых в европейских и американских клинических руководствах для лечения пациентов с болевой ДПН.

Для лечения болевой формы ДПН рекомендуются [16, 17]:

1)    антиконвульсанты: габапентин, прегабалин, вальпроат. Роль топирамата продолжает обсуждаться, т. к. на сегодняшний день недостаточно данных, подтверждающих его эффективность;
2)    антидепрессанты: трициклический антидепрессант -- амитриптилин, ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина -- венлафаксин и дулоксетин. Применение амитриптилина может быть ограничено в связи с его возможными побочными эффектами, такими как задержка мочеиспускания, запоры, повышение значений артериального давления, головокружение и ортостатическая гипотензия. Рекомендуется проводить постепенную титрацию дозы амитриптилина для снижения вероятности развития побочных эффектов. Обсуждается эффективность селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. По результатам ряда исследований, пароксетин и циталопрам могут быть эффективны в облегчении боли;
3)    опиоиды: трамадол;
4)    крем с капсаицином.

По результатам исследования, проведенного в клинике междисциплинарного лечения боли, у 2/3 пациентов с болевой формой ДПН диагностируется тревожное или депрессивное расстройство, а у 95% -- нарушения сна [16]. Очевидна целесообразность оказания психологической или психотерапевтической помощи пациентам с ДПН [17].

Акупунктура и электромиостимуляция могут быть рекомендованы в качестве дополнения к медикаментозной и психокорригирующей терапии ДПН [16].

Антиоксидантная терапия ДПН

Оксидативный стресс -- важное звено патогенеза ДПН, что делает патогенетически обоснованным лечение, направленное на его подавление. К препаратам с антиоксидантной активностью принято относить альфа-липоевую кислоту (АЛК). АЛК -- липофильный антиоксидант, восстанавливающийся при введении в организм до дигидролипоевой кислоты, нейтрализующей свободные радикалы, супероксиды [11]. Результаты метаанализов клинических исследований подтвердили эффективность АЛК в дозе 600 мг/сут в форме внутривенных введений в течение 3 нед. при лечении ДПН [12, 13]. Эффективность таблетированной формы АЛК также доказана в ряде зарубежных и российских исследований [12, 14, 15]. Однако продолжительность приема этой формы препарата и необходимость повторных курсов лечения продолжают обсуждаться [12, 16, 17]. Отмечается необходимость проведения большего количества рандомизированных плацебо-контролируемых исследований эффективности таблетированных форм АЛК при ДПН, предполагающих длительный период наблюдения за пациентами [11]. По итогам совещания экспертов в области лечения ДН, проведенного в Торонто в 2009 г., АЛК -- единственный препарат, который можно отнести к патогенетической терапии ДПН [16]. Обсуждается возможность внесения АЛК в клинические рекомендации по ведению пациентов с ДПН [16].
Тиогамма -- препарат альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты (Wörwag Pharma, Германия), который выпускается в трех формах: концентрата для приготовления раствора для инфузий, раствора для инфузий и в таблетках. В лечении ДПН эффективно внутривенное капельное введение альфа-липоевой кислоты в дозе 600 мг/сут в течение 3 нед. [12]. На основании результатов проведенных исследований оптимальная суточная доза таблетированной формы АЛК с точки зрения эффективности и безопасности составляет 600 мг [11]. Оптимальная длительность приема таблетированной формы АЛК, а также необходимость продолжения терапии пероральными препаратами после курса внутривенных введений АЛК продолжают обсуждаться [11]. Получены данные, что в случаях ДПН продолжительность курса лечения таблетированными препаратами АЛК должна составлять 4--5 нед., однако необходимы дальнейшие исследования [11].

Роль витаминов группы В в лечении диабетической полиневропатии

На сегодняшний день назначение витаминов группы В при различных невропатиях стало традицией. Но каково же их реальное значение в терапии ДПН?

По данным экспериментальных исследований, витамины группы В выполняют ряд важных для нервной ткани функций (табл. 1) [18]. Тиамин (В1) участвует в процессах регенерации поврежденных нервных волокон и обеспечивает энергией аксональный транспорт. Его активная форма -- тиаминдифосфат -- кофактор фермента транскетолазы. Установлено, что при СД снижается активность транскетолазы, что приводит к накоплению промежуточных продуктов метаболизма глюкозы. Биодоступность терапевтических доз водорастворимого тиамина низка из-за разрушения ее в кишечнике под действием тиаминаз [18]. Бенфотиамин -- жирорастворимая форма тиамина, устойчивая к действию кишечных тиаминаз и обладающая высокой биодоступностью [18]. Пиридоксин (В6) участвует в синтезе транспортных белков нервных волокон. Кобаламин (В12) участвует в формировании структурных компонентов клеточных мембран.

Эффективность витаминов группы В при ДПН доказана в экспериментальных исследованиях на животных. Результаты клинических испытаний неоднозначны, эффективность применения и механизмы терапевтического действия нейротропных витаминов при ДПН продолжают активно обсуждаться.

По результатам трехнедельного рандомизированного контролируемого исследования BEDIP на фоне приема 400 мг бефотиамина отмечалось значительное уменьшение интенсивности боли, но не наблюдалось улучшения вибрационной чувствительности, что, по заключению авторов, может быть связано с недостаточной продолжительностью терапии [19].

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании BENDIP лечение пациентов с ДПН бенфотиамином в дозе 600 мг/сут в течение 6 нед. привело к клинически значимому улучшению, по данным шкалы NSS (Neuropathy Symptom Score), в сравнении с пациентами, получающими бенфотиамин 300 мг и плацебо [20]. Таким образом, был доказан дозозависимый эффект препарата.

В 2008 г. опубликован Кохрановский систематический обзор результатов исследований, посвященных эффективности терапии диабетической и алкогольной полиневропатии (АПН) витаминами группы В [21]. Витамины группы В сравнивались с плацебо и другими препаратами, которые принято называть антиоксидантами. В обзор вошли 30 исследований, в целом -- 741 пациент с ДПН или АПН. В двух небольших исследованиях витамины группы В не оказали значимого влияния на уменьшение боли. В одном исследовании показана эффективность витамина В1 в улучшении вибрационной чувствительности. По результатам двух крупных исследований, более высокие дозы комплекса витаминов группы В в сравнении с меньшими дозами приводят к значимому, но кратковременному уменьшению интенсивности боли и выраженности парестезий. Был сделан вывод, что количество рандомизированных исследований эффективности терапии ДПН и АПН витаминами группы В ограничено, недостаточно данных для того, чтобы сделать вывод об их эффективности или неэффективности. Доказан факт хорошей переносимости пациентами с ДПН и АПН витаминов группы В.

Клиническая эффективность и безопасность Мильгаммы в лечении диабетической полиневропатии

Ряд авторов указывает на целесообразность назначения пациентам с ДПН не одного из витаминов группы В, а их комплекса -- В1, В6, В12. Полагают, что нейротропные витамины дополняют действия друг друга в биохимических процессах, происходящих в нервной ткани [22].

К комбинированным препаратам витаминов группы В относятся Мильгамма (Wörwag Pharma, Германия), выпускаемая в форме раствора для внутримышечного введения, и Мильгамма композитум (Wörwag Pharma, Германия), выпускаемая в форме драже. В ампуле Мильгаммы объемом 2 мл содержится 100 мг водорастворимого тиамина, 100 мг пиридоксина и 1 000 мкг цианокобаламина. В одном драже Мильгаммы композитум содержится 100 мг бенфотиамина и 100 мг пиридоксина.

Получены данные об эффективности Мильгаммы композитум в лечении ДПН и ДАН. По результатам открытого исследования, включавшего 14 пациентов с ДПН и ДАН, после курса лечения препаратом (1 драже 3 раза в день в течение 6 нед.) отмечались уменьшение выраженности таких симптомов, как боль, онемение, парестезии, улучшение вибрационной чувствительности и показателей тестов на вегетативную дисфункцию (уменьшение тахикардии, увеличение вариабельности сердечного ритма, повышение амплитуды вызванного кожного симпатического ответа) [23].

В плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 70 пациентов с ДПН и ДАН, доказана эффективность Мильгаммы композитум (одно драже 3 раза в день) в сравнении с внутримышечными инъекциями водорастворимых витаминов В1 (100 мг), В6 (100 мг) и плацебо [24, 25]. Через 6 нед. лечения у пациентов, принимавших Мильгамму композитум, отмечалось достоверное уменьшение невропатической симптоматики (боли, жжения, онемения) в сравнении с пациентами, получавшими водорастворимые витамины и плацебо. Только в группе Мильгаммы композитум, по результатам ЭНМГ, выявлено достоверное улучшение функции двигательных и чувствительных волокон малоберцового и икроножного нерва. Также только у пациентов, принимавших Мильгамму композитум, отмечалось увеличение вариабельности сердечного ритма, свидетельствующее об улучшении функции кардиальных вегетативных волокон.

Ряд авторов рекомендует назначение внутримышечных инъекций Мильгаммы (по 2 мл в течение 10 дней) с последующим переходом на пероральный прием Мильгаммы композитум (по одному драже 3 раза в день в течение 2 мес.) [18]. Результаты пилотного исследования показали эффективность комбинированного лечения ДПН бенфотиамином и препаратами АЛК [26].

Таким образом, лечение ДПН заключается в контроле уровня гликемии, значений HbA1c и назначении рациональной фармакотерапии. Доказательную базу в лечении болевой формы ДПН имеют антиконвульсанты (прегабалин, габапентин, вальпроат), антидепрессанты (амитриптилин, дулоксетин, венлафаксин), трамадол, крем с капсаицином. В связи с высокой распространенностью нарушений сна, тревожных и депрессивных расстройств среди пациентов с болевой ДПН важную роль в терапии играет психологическая и психотерапевтическая помощь. Тиогамма (АЛК) -- эффективный и безопасный препарат, обладающий антиоксидантной активностью, используемый в качестве патогенетической терапии ДПН. Эффективность терапии ДПН комбинированными препаратами витаминов группы В -- Мильгаммой и Мильгаммой композитум -- подтверждается результатами ряда контролируемых исследований.

Литература

1.    Shaw JE, Zimmet PZ, Gries FH et al. Epidemiology of diabetic neuropathy. Gries FA, Cameron E, Low PA et al. Textbook of Diabetic Neuropathy, 2003: 64-82.
2.    Кузина И.В., Гурьева И.В. Диабетическая невропатия. Современные тенденции антиоксидантной терапии. Трудный пациент, 2008, 7: 15-20.
3.    Строков И.А., Строков К.И., Афонина Ж.А. Патогенетическая терапия диабетической полиневропатии. Лечащий врач, 2008, 3: 10-14.
4.    Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications. Nature, 2001, 414: 813-820.
5.    Hammes HP, Du X, Edelstein D et al. Benfotiamine blocks three major pathways of hyperglycemic damage and prevents experimental diabetic retinopathy. Nature Med, 2003, 9: 1-6.
6.    Kasznicki J. Advances in the diagnosis and management of diabetic distal symmetric polyneuropathy. Arch Med Sci, 2014, 10(2): 345-354.
7.    Tesfaye S, Boulton AJM, Dyck PJ et al. Diabetic neuropathies: updates on definitions, diagnostic criteria, estimation of severity, and treatments on behalf of the Toronto Diabetic Neuropathy Expert Group. Diabetes Care, 2010, 33: 2285-2293.
8.    Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications. A unifying mechanism. Diabetes, 2005, 54(6): 1615-1625.
9.    Левин О.С. Полиневропатии: Клиническое руководство. М.: ООО «Издательство «Медицинское информационное агенство», 2011.
10.    Martin CL, Albers J, Herman WH et al.; DCCT/EDIC Research Group. Neuropathy among the diabetes control and complications trial cohort 8 years after trial completion. Diabetes Care, 2006, 29: 340-344.
11.    Строков И.А., Фокина А.С. Головачева В.А. и др. Альфа-липоевая кислота в лечении диабетической полиневропатии. Эффективная фармакотерапия, 2013, 1: 50-54.
12.    Ziegler D, Nowak H, Kempler P et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with alpha-lipoic acid: a meta-analysis. Diabetic. Med., 2004, 21: 114-121.
13.    Han T, Bai J, Liu W et al. A systematic review and meta-analysis of α-lipoic acid in the treatment of diabetic peripheral neuropathy. European Journal of Endocrinology, 2012, 167: 465-471.
14.    Зиновьева О.Е. Антиоксидантная терапия в лечении диабетической и алкогольной полиневропатии. Consilium medicum, 2006, 8: 120-124.
15.    Строков И.А., Фокина А.С., Головачева В.А. Эффективность тиолепты при диабетической полинейропатии (по данным исследования ЭТИКА). Журнал неврологии и психиатрии, 2013, 113(5): 36-41.
16.    Tesfaye S, Vileikyte L, Rayman G et al. Painful diabetic peripheral neuropathy: consensus recommendations on diagnosis, assessment and management. Diabetes Metab Res Rev, 2011, 27: 629-638.
17.    Ziegler D. Современные принципы ведения больных с диабетической полинейропатией. Нервно-мышечные болезни, 2012, 2: 7-19.
18.    Строков И.А. Место нейротропных комплексов в терапии неврологических осложнений сахарного диабета. РМЖ, 2013, 30: 1535-1539.
19.    Haupt E, Ledermann H, Kȍpcke W. Benfotiamine in the treatment of diabetic polyneuropathy – a three-week randomized, controlled pilot study (BEDIP study). Int J Clin Pharmacol, 2005, 43: 71-77.
20.    Stracke H, Gaus W, Achenbach U et al. Benfotiamine in diabetic polyneuropathy (BENDIP): result of a randomized, double blind, placebo-controlled clinical trial. Exp Clin Endocrinil Diabetes, 2008, 116: 1-6.
21.    Ang CD, Alviar MJ, Dans AL et al. Vitamin B for treating peripheral neuropathy. Cochrane Database Syst Rev, 2008, 16(3).
22.    Строков И.А., Ахмеджанова Л.Т., Солоха О.А. Применение высоких доз витаминов группы В в неврологии. Трудный пациент, 2009, 10: 17-22.
23.    Садеков Р.А., Данилов А.Б., Вейн А.М. Лечение диабетической полиневропатии препаратом Мильгамма. Журнал неврологии и психиатрии, 1998, 9: 30-32.
24.    Верткин А.Л., Городецкий В.В. Преимущества бенфотиаминсодержащих препаратов в лечении диабетической полинейропатии. Фарматека, 2005, 10: 1-6.
25.    Маркина О.А. Значение лекарственной формы и пути введения витаминов группы В для обеспечения эффективного лечения диабетической полиневропатии. Клиническая фармакология и терапия, 2003, 2: 6-9.
26.    Du X, Edelstein D, Brownlee M. Oral benfotiamine plus alfa-lipoic acid normalises complication-causing pathways in type 1 diabetes. Diabetologia, 2008, 51: 1930-1932.
 
Источник: Медицинский совет, №18, 2014