Синдром беспокойных ног: патогенез, диагностика, принципы лечения

Резюме

Синдром беспокойных ног (СБН) встречается примерно у 3% взрослых людей во всем мире. СБН по-прежнему неудовлетворительно диагностируется, в т. ч. в связи с недостатком скрининговых инструментов, основанных на вербальных дескрипторах. Представлен обзор литературы из баз данных eLibrary.ru, КиберЛенинка, PubMed, Scopus и Google Scholar по ключевыми словам: «синдром беспокойных ног», «патогенез», «диагностика», «лечение». Глубина поиска составила 25 лет. Полученная информация проанализирована, систематизирована и представлена по разделам: дефицит железа и синдром беспокойных ног, генетическая предрасположенность к СБН, дофаминергическая система и СБН, иные факторы риска и связанные с ними состояния, клиническая картина СБН, диагностические критерии СБН, лечение СБН. В настоящем обзоре обсуждаются патофизиология, эпидемиология, факторы риска и связанные с ними состояния, клиническая картина, оценка, диагностика, лечение и прогноз СБН. Как правило, СБН ассоциируется с дефицитом железа. Существуют также доказательства генетической предрасположенности к СБН. Дофаминергическая патология при СБН подтверждается эффективностью дофаминергического лечения, однако оно может вызывать феномен аугментации – ятрогенное ухудшение, которое характеризуется более ранним появлением симптомов во второй половине дня, чем до начала лечения, распространением симптомов на верхние конечности и уменьшением латентного периода до проявления симптомов в периоды покоя. Фармакотерапия (высокая сила доказательств) включает: габапентин, габапентин энакарбил, прегабалин, внутривенно железа карбоксимальтоза. Условно рекомендуемые: внутривенно низкомолекулярный железа декстран, ферумокситол, железа сульфат, дипиридамол, оксикодон замедленного высвобождения или иные опиоиды, стимуляция малоберцового нерва. Препараты, которые не должны назначаться в качестве стандартного лечения: леводопа, прамипексол, трансдермальный ротиготин, ропинирол (могут использоваться для лечения СБН у пациентов, которые придают большее значение уменьшению СБН при кратковременном применении и меньшее значение побочным эффектам при длительном применении (особенно аугментации)).

Ключевые слова: синдром беспокойных ног, патогенез, диагностические критерии, вербализация, лечение

Для цитирования: Есин РГ, Горобец ЕА, Есин ОР, Акбашева ЭН. Синдром беспокойных ног: патогенез, диагностика, принципы лечения. Медицинский совет. 2026;20(12):109–114. https://doi.org/10.21518/ms2026-257.

Благодарности. Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда и Академии наук Республики Татарстан по проекту №25-28-20404 (https://rscf.ru/).

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Введение

Синдром беспокойных ног (СБН) – двигательное расстройство, связанное со сном, встречается примерно у 3% взрослых людей во всем мире, чаще у женщин [1, 2], выходцев из Северной Европы [3], лиц с дефицитом железа, включая железодефицитную анемию и беременность (особенно в 3-м триместре) [4, 5]. Распространенность СБН в мире составляет от 1,9 до 4,6% [1]. Примерно у 8% взрослых в США симптомы СБН проявляются с разной частотой в течение года, а у 3% симптомы средней или тяжелой степени тяжести возникают по крайней мере два раза в неделю [3]. Ориентировочно у 2/3 пациентов симптомы СБН проявляются в возрасте до 45 лет, хотя большинство из них, как правило, не проходят клинического обследования до достижения возраста 50–60 лет, поскольку изначально симптомы незначительны и непостоянны. Примерно 10% взрослых в возрасте 65 лет и старше страдают СБН, и к 65 годам это заболевание чаще встречается у женщин, чем у мужчин (соотношение примерно 2:1) [6].

Распространенность СБН в Европе колеблется от 3 до 25% [7], а в азиатских странах она ниже и составляет менее 2% [8–10]. Эпидемиологические исследования, проведенные среди взрослых корейцев, показали уровень заболеваемости СБН 12,1% [11, 12].

Несмотря на относительно высокую распространенность СБН и растущую осведомленность об этом заболевании как широкой общественности, так и медицинского сообщества, СБН по-прежнему неудовлетворительно диагностируется, особенно в учреждениях первичной медико-санитарной помощи.

СБН связан с нарушением сна, из-за чего у пациентов снижается качество жизни, увеличивается распространенность расстройств настроения, тревожности и сердечно-сосудистых заболеваний [13]. В настоящем обзоре обсуждается патофизиология, эпидемиология, факторы риска и связанные с ними состояния, клиническая картина, оценка, диагностика, лечение и прогноз СБН.

Патофизиология СБН включает несколько факторов: нарушение обмена железа, генетическую предрасположенность и нарушение дофаминергической активности в головном мозге [14].

Дефицит железа и синдром беспокойных ног

СБН обычно ассоциируется с дефицитом железа [15]: более 40% пациентов с СБН без анемии имеют показатели железа, которые находятся в рекомендуемом диапазоне для приема препаратов железа (ферритин < 100 нг/мл, насыщение трансферрина < 20% или оба показателя одновременно) [16, 17]. Хотя показатели сывороточного железа у пациентов с СБН часто нормальные, у них отмечаются низкие уровни железа в мозге согласно результатам аутопсии, магнитно-резонансной томографии [18, 19], транскраниальной сонографии, анализам спинномозговой жидкости [20].

Исследование посмертных тканей пациентов с СБН показывает, что низкий уровень железа в головном мозге часто наблюдается на фоне нормального уровня железа в сыворотке крови, что может быть, по крайней мере, частично связано с дисфункцией гематоэнцефалического барьера, сопровождающейся изменением экспрессии белков, переносящих железо, как в микроциркуляторном русле головного мозга, так и в сосудистых сплетениях. Значимое снижение уровня железа у пациентов с СБН выявляется в черной субстанции, зрительном бугре, скорлупе и бледном шаре [19]. Тяжесть симптомов СБН коррелирует со степенью истощения запасов железа в черной субстанции – критической области мозга, участвующей в метаболизме дофамина [21].

Препараты железа уменьшают симптомы СБН у пациентов с дефицитом железа [22]. Современные рекомендации включают лечение препаратами железа как часть стратегии ведения пациентов с СБН, особенно с низкими запасами железа [23].

Генетическая предрасположенность к синдрому беспокойных ног

Существуют доказательства генетической предрасположенности к СБН [24]. Примерно у половины пациентов с идиопатическим СБН (т. е. не связанным с системным заболеванием, таким как дефицит железа) имеется родственник первой линии родства с СБН [25]. Согласно исследованиям близнецов, наследуемость синдрома беспокойных ног достигает 70%, и, по-видимому, наблюдается аутосомно-доминантный тип наследования [26, 27]. Метаанализ 3 геномных ассоциативных исследований 116 647 пациентов с СБН и 1 546 466 участников контрольной группы выявил 164 локуса риска, а наследуемость СБН, основанная на вариабельности одного нуклеотида, составила 20% [28]. Важные гены, связанные с СБН, включают MEIS1, который играет роль в развитии нервной системы и тесно связан с симптомами инсомнии у людей [29], и BTBD9, который может играть роль в гомеостазе железа [30, 31].

Дофаминергическая система и синдром беспокойных ног

Дофаминергическая патология при СБН подтверждается эффективностью дофаминергического лечения. В 1993 г. P.W. Kaplan et al. провели двойное слепое плацебо-контролируемое исследование сравнения карбидопы/леводопы с пропоксифеном, выявив значительное снижение периодических движений конечностей во сне (ПДКС) и связанных с ним пробуждений после приема карбидопы/леводопы по сравнению с пропоксифеном [32]. С учетом того, что примерно у 80% людей с СБН наблюдаются периодические движения конечностей во сне и сходная реакция на дофаминергические препараты, было предположено наличие общих механизмов этих состояний и эффективность дофаминергического лечения.

Сложность нарушений дофаминовой системы при СБН обусловлена ее двойственностью (принцип двойственности возбуждающей посылки). Рецепторы дофамина D1 и D5 функционируют как рецепторы, связанные с G-белком, и классифицируются как D1-подобные рецепторы, которые обусловливают постсинаптический возбуждающий эффект и проявляют проноцицептивные свойства. А рецепторы D2, D3 и D4, классифицируемые как D2-подобные рецепторы, напротив, передают ингибирующие сигналы как пре-, так и постсинаптически и опосредуют антиноцицептивные функции. Эти рецепторы обеспечивают различные физиологические функции дофамина, начиная от произвольного движения и реакции вознаграждения и заканчивая гормональной регуляцией и артериальным давлением.

СБН изначально хорошо реагирует на лечение низкими дозами дофаминергических препаратов, в частности тех, которые воздействуют на подтипы рецепторов D2/D3, снижающих активацию каскадов вторичных мессенджеров, опосредованных циклическим аденозинмонофосфатом (цАМФ), и возбудимость нейронов. А препараты, стимулирующие класс D1-подобных рецепторов (D1 и D5) путем активации цАМФ-опосредованных путей, ухудшают симптомы, подобные СБН, на животных моделях. Все подтипы рецепторов имеют разную афинность к связыванию с дофамином, причем D2-подобные рецепторы обычно обладают более высокой афинностью, чем D1-подобные рецепторы. Имеются некоторые свидетельства физиологических дофаминергических нарушений при СБН, но нет никаких свидетельств дефицита дофамина и единого мнения относительно того, являются ли механизмы, связанные с дофамином, сами по себе первичными причинами СБН, или эти нарушения являются вторичными по отношению к другим патологиям. Недавние данные свидетельствуют о том, что снижение содержания железа в мозге может привести к дисфункции мезолимбических и нигростриарных дофаминергических путей, которые, в свою очередь, обусловливают нарушение регуляции соматосенсорных систем [33].

Иные факторы риска и связанные с ними состояния

Распространенность СБН высока во время беременности. В систематическом обзоре и метаанализе, проведенном в 2018 г. с участием 51 717 беременных женщин, сообщалось, что общая распространенность СБН в течение 3-го триместров составила 22% (95% ДИ: 17–26%), в 1-м триместре – 8% (95% ДИ: 3–12%), во 2-м триместре – 16% (95% ДИ: 7–24%) и 22% – в 3-м триместре (95% ДИ: 15–30%). Примерно у 20% женщин с СБН во время беременности наблюдаются тяжелые или очень тяжелые симптомы СБН [34]. После родов распространенность синдрома беспокойных ног снижается до 4%, при этом примерно в 75% случаев симптомы проходят в течение 1 мес. после родов [4].

Распространенность СБН может достигать 50% у пациентов с синдромом отмены опиоидов (например, при расстройствах, связанных с употреблением опиоидов, или после приема опиоидов, отпускаемых по рецепту, для снятия послеоперационной боли) [35, 36]. Метаанализ 50 перекрестных исследований, 5 когортных исследований и 2 исследований типа «случай – контроль» показал распространенность 24,0% СБН среди 12 573 пациентов с терминальной стадией заболевания почек (95% ДИ: 21,0–26,0%) [37].

Распространенность СБН среди пациентов с периферической нейропатией различной этиологии (например, диабетической, идиопатической) составляет 21,5%, хотя отличить нейропатические симптомы от симптомов СБН может быть сложно [38]. СБН страдают примерно 27,5% пациентов с рассеянным склерозом, 43,20% пациентов с болезнью Паркинсона (особенно после начала приема дофаминергических препаратов), 44 и 16% пациентов с обструктивным апноэ сна [39–41].

Использование некоторых лекарств (например, антигистаминных препаратов, серотонинергических антидепрессантов, антагонистов дофамина) может провоцировать СБН [42].

Клиническая картина синдрома беспокойных ног

СБН – это клинический диагноз, основанный на самоотчете пациента о потребности двигать конечностями (обычно ногами), которая возникает в состоянии покоя, уменьшается при движении и наиболее выражена вечером или ночью, что снижает качество жизни пациента и вызывает эмоциональную нестабильность и тревожные состояния. Вербализация ощущений пациентом нередко затруднена из-за их непривычной модальности. Еще больше вербализация затрудняется, если врач собирает анамнез на неродном для пациента языке. Исследования вербализации ощущений с предложением пациенту на выбор слов-дескрипторов показало следующую частоту совпадений: беспокойство в ногах (88%), некомфортно ногам (78%), подергиваются (63%), неприятно (59%), раздражает (56%), ноет (56%), нога нервничает (46%), нога болит (21%), муравьи ползают, жжет, сумасшедшие ноги, что-то ползает, электрический ток, шоковые ощущения, бурлит газировка в венах, покалывает [42]. В исследовании S. Kerr et al. выявлены как однословные, так и более сложные по структуре дескрипторы (словосочетания, фразы), с помощью которых традиционно описывается синдром беспокойных ног [43]. Приведены 8 слов, которые используют сами пациенты, 8 слов, которые они выбирают из предложенных, а также 8 единиц из Мак-Гилловского болевого опросника; 14 фраз, которые используют сами пациенты, 10 фраз, которые они выбирают из предложенных [43]. В рамках грантового проекта №25-28-20404 Российского научного фонда и Академии наук Республики Татарстан все дескрипторы переведены не только на русский, но и на татарский язык с целью повышения уровня диагностики СБН у носителей татарского языка¹.

Основные клинические признаки СБН включают позыв (или потребность) двигать ногами (или руками), наиболее выраженный вечером или ночью и обычно ассоциирующийся с парестезией, которая возникает в состоянии покоя (сидя или лежа и уменьшается при движении (но нередко возвращается в покое)). У пациентов с тяжелым СБН облегчение при движении является лишь частичным, и симптомы могут сохраняться в течение дня, что делает ночное ухудшение симптомов менее очевидным.

Диагностические критерии синдрома беспокойных ног

Должны быть соблюдены критерии от A до C²:

А. Жалоба на потребность двигать ногами, обычно сопровождающуюся или предположительно вызванную дискомфортными и неприятными ощущениями в ногах. Эти симптомы должны:

1. Начинаться или усиливаться в периоды покоя или бездействия, например в положении лежа или сидя.


2. Частично или полностью облегчаться движением, например ходьбой или растяжкой, по крайней мере, пока продолжается деятельность.


3. Возникать исключительно или преимущественно вечером или ночью, а не в течение дня.

В. Вышеуказанные признаки не объясняются исключительно состоянием, имитирующим СБН (например, судороги ног, позиционный дискомфорт, миалгия, венозный застой, отек ног, артрит, привычное постукивание ногой).

C. Симптомы СБН вызывают беспокойство, дистресс, нарушение сна или нарушения в умственной, физической, социальной, профессиональной, образовательной, поведенческой или других важных сферах функционирования.

Лечение синдрома беспокойных ног

Всем пациентам с клинически значимым СБН следует регулярно проверять уровень сывороточного железа, включая уровень ферритина и насыщения трансферрина. Забор крови следует проводить утром, избегая всех железосодержащих добавок и продуктов, по крайней мере, за 24 ч до взятия крови. Согласованные рекомендации, которые не прошли эмпирическую проверку, предполагают, что добавки железа у взрослых с СБН следует начинать перорально или внутривенно, если сывороточный ферритин ≤ 75 нг/мл или насыщение трансферрина < 20%, и только внутривенно, если сывороточный ферритин составляет от 75 до 100 нг/мл. Пероральное железо плохо всасывается у людей с ферритином > 50–75 нг/мл в отличие от внутривенного железа, абсорбция которого не зависит от желудочно-кишечного всасывания [44]. Детям следует назначать добавки железа при уровне сывороточного ферритина < 50 нг/мл в виде пероральных или внутривенных препаратов. Эти рекомендации по приему добавок железа отличаются от рекомендаций для населения в целом [17].

Первым шагом в лечении СБН должно быть устранение усугубляющих факторов, таких как алкоголь, кофеин, антигистаминные, серотонинергические, антидофаминергические препараты и нелеченное обструктивное апноэ во сне [17].

СБН часто встречается во время беременности; следует учитывать профиль безопасности каждого рассматриваемого лечения для конкретного случая беременности [17].

Убедительные рекомендации (высокая сила доказательств) включают: габапентин, габапентин энакарбил, прегабалин, внутривенно железа карбоксимальтозат. Условно рекомендуемые: внутривенно низкомолекулярный железа декстран, внутривенно ферумокситол, железа сульфат, дипиридамол, оксикодон замедленного высвобождения или иные опиоиды, стимуляция малоберцового нерва. Препараты, которые не должны назначаться в качестве стандартного лечения: леводопа, прамипексол, трансдермальный ротиготин, ропинирол (могут использоваться для лечения СБН у пациентов, которые придают большее значение уменьшению СБН при кратковременном применении и меньшее значение побочным эффектам при длительном применении (особенно аугментации)). Рекомендации против назначения: бупропион, карбамазепин, клоназепам, валериана, вальпроевая кислота (умеренная степень достоверности доказательств). Против использования: каберголин [17].

Аугментация (усиление симптомов) – ятрогенное ухудшение, которое характеризуется более ранним появлением симптомов во второй половине дня, чем до начала лечения, распространением симптомов на верхние конечности и уменьшением латентного периода до проявления симптомов в периоды покоя. Другой узнаваемой характеристикой аугментации является парадоксальное ухудшение симптомов при увеличении дозы агонистов дофамина [45–47]. Клинический феномен аугментации впервые наблюдался во время длительного лечения леводопой, и предполагалось, что он является результатом самого лечения, поскольку первоначально был обнаружен у 73% таких пациентов. Феномен аугментации обычно не наблюдается при длительном лечении недофаминовой терапией. Если такие наблюдения действительно существуют, их скорее считают естественным прогрессированием СБН, а не ятрогенным эффектом [17].

Для лечения СБН при терминальной почечной недостаточности рекомендуются: габапентин (условная рекомендация, очень низкая достоверность доказательств), внутривенное введение железо-сахарозы у пациентов с ферритином < 200 нг/мл и насыщением трансферрина < 20% (условная рекомендация, умеренная достоверность доказательств), витамин С (условная рекомендация, низкая достоверность доказательств). Не рекомендуется стандартное применение леводопы (условная рекомендация, низкая достоверность доказательств), стандартное использование ротиготина (условная рекомендация, очень низкая достоверность доказательств) [17].

Нейростимуляция может уменьшить симптомы СБН путем сенсорной модуляции, являясь немедикаментозным способом лечения СБН, когда лекарства неэффективны или плохо переносятся. Наиболее убедительные доказательства эффективности в настоящее время получены для неинвазивной стимуляции малоберцового нерва. Тоническая двигательная активация дает умеренный, но воспроизводимый симптоматический эффект. Результаты других методов стимуляции остаются многообещающими, но предварительными [48–50].

¹ https://neurocognitest.com.

² American Academy of Sleep Medicine. International Classification of Sleep Disorders. 3^rd ed., text revision. Darien, IL: American Academy of Sleep Medicine; 2023. 383 р.