Число людей, страдающих СД, неуклонно возрастает. По данным Diabetes Atlas 2000, в 2000 году в мире был зарегистрирован 151 млн больных СД 2-го типа. По данным 2006 года – 246 млн человек, из них 50% – наиболее активного трудоспособного возраста (40–59 лет). По прогнозам Всемирной Организации Здравоохранения, к 2025 году ожидается увеличение числа больных СД до 380 млн человек. В России на начало 2000 года по расчетам 8 млн человек страдали СД, т. е. около 5,5% населения России. К 2025 году, по прогнозам ВОЗ, это число увеличится до 13,2 млн человек. Нередко СД 2-го типа диагностируется спустя некоторое время (иногда, спустя более, чем 5 лет) после истинной манифестации этого заболевания, что связано с латентным течением. Основной причиной увеличения частоты диабета является возросшая распространенность избыточной массы тела и ожирения. По статистике ВОЗ около 30% взрослых имеют ту или иную степень ожирения. Всего в мире насчитывается 1,7 миллиардов людей с избыточным весом и ожирением. Около 25% трудоспособного населения Российской Федерации имеют ожирение.
Периферическая инсулинорезистентность, связанная с ожирением, играет важную роль в патогенезе сахарного диабета типа 2. Инсулинорезистентность (ИР) - снижение биологического ответа к одному или нескольким эффектам действия инсулина. Однако более часто инсулинорезистентность определяют как состояние, которое сопровождается сниженным поглощением глюкозы тканями организма под влиянием инсулина, т. е. это состояние организма, которое сопровождается резистентностью клеток различных органов и тканей к сахароснижающему действию инсулина. ИР встречается при сахарном диабете типа 2 у 83,9% больных; при нарушенной толерантности к глюкозе - у 65,9%; при гиперхолестеринемии – у 53,5%; при гипертриглицеридемии - у 84,2%; при снижении липопротеиидов высокой плотности - у 88,1%; при гиперурикемии - у 62,8% и при гипертонии - у 58% больных.
В развитии инсулинорезистентности чётко прослеживается наличие двух ее компонентов: генетического или наследственного, и приобретенного. Так, родственники первой степени родства с нарушенной и даже с нормальной толерантностью к глюкозе имеют выраженную инсулинорезистентность по сравнению с лицами контрольной группы. У монозиготных близнецов, имеющих сахарный диабет типа 2 инсулинорезистентность также более выражена по сравнению с близнецами без диабета. Приобретенный компонент инсулинорезистентности проявляется уже в период манифестации диабета. В ряде исследований показано, что имеющаяся умеренная инсулинорезистентность у родственников первой степени родства при сохранении нормальной толерантности к глюкозе значительно усугубляется при нарушении у них углеводного обмена. Аналогичные данные получены при проведении исследований у монозиготных близнецов.
Несмотря на то, что инсулиновая резистентность имеет четкую генетическую предрасположенность, до сих пор не идентифицированы точные генетические нарушения, лежащие в основе ее наличия. Это свидетельствует о полигенном характере инсулиновой резистентности.
Предполагают, что феномен ИР закрепился в ходе эволюции. Согласно гипотезе об «экономном генотипе», выдвинутой V. Neel в 1962 г., ИР — это эволюционно закрепленный механизм выживания в неблагоприятных условиях, когда периоды изобилия чередовались с периодами голода. В современных условиях в странах с высоким уровнем жизни и постоянно сопутствующим изобилием сохранившиеся в генетической памяти механизмы ИР продолжают «работать» на накопление энергии, что ведет к развитию абдоминального ожирения, дислипидемии, гипертонии, и наконец — СД 2-го типа.
Наибольшее клиническое значение имеет потеря чувствительности к инсулину мышечной, жировой и печеночной тканей. ИР мышечной ткани проявляется в снижении поступления глюкозы из крови в миоциты и ее утилизации в мышечных клетках, жировой ткани — в резистентности к антилиполитическому действию инсулина, приводящему к накоплению свободных жирных кислот (СЖК) и глицерина. СЖК поступают в печень, где становятся основным источником образования атерогенных липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). ИР ткани печени характеризуется сниженным синтезом гликогена и активацией распада гликогена до глюкозы (гликогенолиз) и синтеза глюкозы de nоvо из аминокислот, лактата, пирувата, глицерина (глюконеогенез). Инсулинорезистентность скелетных мышц у больных сахарным диабетом или ожирением связана с нарушением функции и уменьшением количества глюкозных транспортеров – ГЛЮТ–4, что было доказано при исследовании биоптатов мышц in vitrо.
Также считается, что существенным звеном патогенеза инсулинорезистентности является симпатическая нервная система. Катехоламины стимулируют гликогенолиз и глюконеогенез в печени и ингибируют высвобождение инсулина из бета-клеток поджелудочной железы, одновременно нарушая периферическую утилизацию глюкозы скелетными мышцами. В жировых клетках стимуляция бета-рецепторов приводит к автоматическому компенсаторному понижению количества рецепторов к инсулину в тканях и их чувствительности, к снижению транспорта глюкозы внутрь клетки.
По современным представлениям, в белой жировой ткани синтезируется большое количество сигнальных веществ, а именно, лептин, фактор некроза опухоли-альфа, интерлейкин-6 (IL-6) интерлейкин-8 (IL-8), и соответствующие растворимые рецепторы. Среди постоянно растущего числа вновь открываемых веществ, секретируемых адипоцитами, также можно назвать ангиотензиноген, ангиотензин-II, ингибитор активатора плазминогена-1 (PAI-1), трансформирующий фактор роста-бета (TGF-бета), адипонектин, резистин, висфатин, оментин.
Лептин, резистин, оментин влияют на чувствительность к инсулину переферических тканей. При учете изменений объема жировой ткани была выявлена прямая зависимость между уровнем лептина и степенью инсулинорезистентности. Высказано предположение, что лептин выполняет роль сигнала, посылаемого от адипоцитов к бета-клеткам поджелудочной железы, направленного на стимуляцию секреции инсулина и тем самым сигнализирующего о сниженной чувствительности к инсулину. Согласно исследованиям, проведенных в популяции американских индейцев, резистин можно рассматривать прогностическим маркером развития ожирения, нарушения чувствительности к инсулину и сахарного диабета 2 типа.
В основе патогенеза сахарного диабета 2-го типа лежат инсулинорезистентность, нарушение функции бета-клеток поджелудочной железы или их сочетание.
При выборе лечебной тактики необходимо определить, что преобладает – инсулинорезистентность или нарушение секреции инсулина. На инсулинорезистентность влияют такие препараты как бигуаниды и тиазолидиндионы.
Из бигуанидов в настоящее время используется метформин (сиофор, глюкофаж, формин, метфогамма). Антигипергликемический эффект препарата непосредственно не связан с повышением содержания инсулина, а обусловливается следующими механизмами:
1. Снижение периферической инсулинорезистентности. Метформин повышает сродство рецепторов к инсулину, стимулирует его эффекты; увеличивает количество и активность переносчиков глюкозы, тем самым усиливая поглощение ее печеночными, мышечными и жировыми клетками; потенцирует эффекты инсулина, а последний, в свою очередь, повышает эффективность метформина, который меньше, чем другие бигуаниды подавляет связанные с мембранами цепи переноса электронов, за счет чего снижается вероятность развития лактацидоза.
2. Подавление глюконеогенеза в печени. При СД 2-го типа главной причиной гипергликемии натощак является повышенная продукция глюкозы в печени в ночное и раннее утреннее время, что связано с инсулинрезистентностью гепатоцитов, которую не компенсирует обычно наблюдаемая при СД 2-го типа гиперинсулинемия. Кроме того, постоянная портальная гиперглюкагонемия препятствует синтезу гликогена в печени и активизирует процесс гликогенолиза. Диетотерапия и производные сульфонилмочевины способствуют снижению продукции глюкозы в печени, но далеко не всегда приводят к нормализации гликемии натощак. Метформин значительно снижает гликемию натощак и улучшает гликемический профиль в целом за счет повышения чувствительности гепатоцитов к инсулину, индуцирования ферментов обмена гликогена (фосфоглюкомутаза и фосфорилаза), что приводит к уменьшению гликогенолиза и увеличению синтеза гликогена.
3. Замедление кишечной абсорбации глюкозы. Известно, что ткань кишечной стенки аккумулирует метформин в более высоких концентрациях, чем печень, почки, слюнные железы. Это способствует замедлению всасывания глюкозы и повышает скорость ее метаболизма за счет анаэробной утилизации в кишечнике. Кроме выраженного антигипергликемического эффекта метформин обладает рядом других фармакодинамических свойств: * замедляет процессы атеросклероза, снижая концентрацию липидов в крови; * подавляет ингибитор активатора тканевого плазминогена-1, то есть активирует фибринолиз; * снижает агрегацию тромбоцитов; * препятствует увеличению массы тела при комбинированной терапии и способствует ее снижению при проведении монотерапии; * несколько снижает артериальное давление.
Фармакокинетика метформина (сиофор, глюкофаж, новоформин, формин, метфогамма). Выпускается в таблетках по 0,5 и 0,85 г, глюкофаж выпускается также в дозе 1000 мг. Начальная доза — 0,5 г, постепенно может увеличиваться. Метформин медленно всасывается из ЖКТ, его биодоступность равна 50-60%. Максимальная концентрация в крови достигается через 2–3,3 часа. Время полного выведения из плазмы составляет 8,9–19 часов. 20-30% препарата выводится с калом. Максимальное насыщение препаратом наступает обычно при дозе 3 г, назначение более высоких дох нецелесообразно, так как не вызывает дальнейшего антигипергликемического эффекта.
Метформин при СД 2-го типа может применяться, как в виде монотерапии, так и в комбинированном лечении.
При монотерапии метформин назначается больным СД 2 типа с самой ранней стадии заболевания, если в его патогенезе преобладает инсулинорезистентность. Это прежде всего больные с избыточной массой тела или без нее, но имеющие соотношение окружности талии и бедер более 90 см мужчины и более 85 см женщины. При этом применение метформина более рационально, чем применение производных сульфонилмочевины (СМ), так как не усугубляется гиперинсулинемия (не происходит дальнейшая прибавка массы тела, напротив, она несколько снижается), а снижение гликемии более выражено, в среднем на 25%.
Если имеется не только инсулинорезистентность периферических тканей, но и нарушение секреции инсулина, то рационально комбинирование метформина с другими ГГП:
* производными сульфонилмочевины. Показанием к назначению второго препарата является превышающая норму гликемия, некорригируемая соблюдением диеты и приемом максимальных суточных доз препарата той или иной группы. Метформин при этом снижает инсулинорезистентность, продукцию глюкозы печенью, замедляет всасывание углеводов в желудочно-кишечном тракте, а производное СМ улучшает секрецию инсулина;
* комбинация метформина с ингибиторами альфглюкозидаз (акарбоза), уменьшающим постпрандиальную гликемию, может быть рекомендована для терапии СД 2-го типа;
* препаратами инсулина. В том случае, если комбинированная терапия пероральными ГГП не эффективна, необходим перевод больных на временную или постоянную инсулинотерапию. У больных с быстрой и ощутимой потерей массы тела, что свидетельствует о значительном снижении секреции инсулина, применение последнего обычно приводит к положительным результатам. Как правило, инсулинотерапия таким больным проводится пожизненно.
У больных с нарастающей массой тела, которым инсулинотерапия не компенсирует СД, комбинированная терапия инсулином и метформином является рациональной, так как метформин, снижая инсулинорезистентность, позволяет снизить обычно применяемые высокие дозы инсулина. Побочные эффекты метформина:
- лактацидоз. Риск его развития при использовании метформина минимален, так как препарат преимущественно накапливается в тонкой кишке и слюнных железах, а не в мышцах — основной лактат-продуцирующей ткани организма;
- диарея и другие диспепсические явления (металлический вкус во рту, тошнота, анорексия). В начале терапии они наблюдаются у 20% больных, а затем самостоятельно проходят через несколько дней. Эти побочные эффекты связаны с замедлением всасывания глюкозы в тонком кишечнике, процессами брожения и метеоризмом. Постепенная адаптация к препарату обеспечивается начальным назначением минимальных доз (до 500 мг) после приема пищи однократно;
- очень редко может быть снижение всасывания витамина В12 и фолиевой кислоты вЖКТ, что в исключительных случаях может привести к развитию мегалобластной анемии;
- иногда аллергические реакции (зуд, крапивница, сыпь). Непереносимость метформина наблюдается менее, чем у 5% больных. Противопоказания к назначению метформина:
- главное из них - нарушение функции почек. При падении уровня клиренса креатинина ниже 50% метформин не назначается во избежание его кумуляции и развития лактоцидоза;
- гипоксические состояния любой этиологии (дыхательная, сердечная недостаточность, анемии) - увеличение риска равзития лактацидоза;
- злоупотребление алкоголем из-за торможения глюконеогенеза и повышения риска развития лактацидоза;
- выраженные патологические изменения в печени (цирроз, гепатиты);
- одновременное применение с йод-содержащими препаратами (например, проведение рентгеноконтрастных исследований). В подобной ситуации необходимо отменить метформин;
- полостные и обширные хирургические вмешательства - перевод на временную инсулинотерапию.
К тиазолидиндионам относится пиоглитазон (актос). Пиоглитазон (актос) эффективно снижает инсулинорезистентность, увеличивая потребление глюкозы в периферических тканях и снижая выработку глюкозы печенью, в результате чего происходят увеличение расхода инсулинозависимой глюкозы и снижение выброса глюкозы из печени. У больных сахарным диабетом 2-го типа снижение инсулинорезистентности под действием препарата актос вызывает снижение концентрации глюкозы в крови, снижение уровня инсулина в плазме, значительно снижает уровень триглицеридов и увеличивает уровень ЛПВП. При этом содержание общего холестерина и липопротеинов низкой плотности не меняется.
Концентрация актоса в сыворотке крови остается на достаточно высоком уровне в течение 24 часов. Пища не изменяет его всасывание. Большая часть его выводится с желчью, небольшая часть - с мочой. Выпускается в таблетках по 15 мг, 30 и 45 мг 1 раз в сутки. Доза свыше 45 мг в сутки не назначается. Препарат хорошо переносится. При длительном наблюдении не обнаружено нежелательного действия на структуру и функцию сердца. В клинических исследованиях на фоне монотерапии актосом у 4,8% больных отмечались слабые и умеренные отеки по сравнению с 1,2% больных, получавших плацебо. Наиболее часто отеки возникали в сочетании с инсулином. В плацебоконтролируемых исследованиях, проведенных в США, показано, что у 0,26% больных (0,25% больных получающих плацебо) увеличивается уровень аланинтрансаминазы более, чем в 3 раза.
В клинических испытаниях актоса с участием более 4500 больных не получено доказательств гепатотоксичности или увеличения уровня АЛАТ. При назначении препарата рекомендуется проводить периодически контроль ферментов. Ферменты печени (уровень АЛАТ, АСАТ) необходимо контролировать следующим образом: определить уровень АЛАТ, АСАТ перед назначением актоса. Если уровень нормален, можно начинать лечение актосом и проводить контроль каждые 2 месяца в течение первого года и периодически в дальнейшем. Если уровень АЛАТ в 2,5 раза выше верхней границы нормы до начала лечения или у больного имеются клинические проявления активного заболевания печени, то лечение актосом начинать не следует. Если во время лечения актосом уровень ферментов повышается в 3 раза, лечение следует прекратить, больного необходимо обследовать.
Препарат Актос рекомендуется больным с СД 2-го типа в качестве монотерапии, если диета и физические нагрузки не приводят к нормализации гликемических показателей. Он может использоваться и в комбинации с производными сульфонилмочевины, метформином или инсулином. Противопоказан больным: * с установленной повышенной чувствительностью к данному препарату; * с 1 типом сахарного диабета; * с диабетическим кетоцидозом; * с активным хроническим гепатитом; * беременным; * во время кормления грудью.
Также снижение инсулинорезистентности периферических тканей и снижение продукции глюкозы печенью происходит при действии инкретинов. Инкретины – гормоны желудочно-кишечного тракта, вырабатываются в ответ на прием пищи и вызывают стимуляцию секреции инсулина. Одним из основных инкретинов является глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1). Период полужизни ГПП-1 составляет 1-2 мин., т. к. быстро разрушается дипептидилпептидазой-4 (ДПП-4).
В настоящее время используются миметики инкретинов экзенатид (Баета), лираглютид (Виктоза) и блокаторы ДПП-4 ситаглиптин (Янувия), вилдаглинтин (Галвус), саксаглиптин (Онглиза). Блокаторы ДПП-4 ингибируют фермент, разрушая ГПП-1, тем самым увеличивая время его жизни.
Также ГПП-1 вызывает глюкозозависимую секрецию инсулина и глюкозозависимое подавление секреции глюкагона, снижение моторики желудка и всасывание глюкозы после еды, способствует быстрому насыщению и снижению массы тела.
Также для лечения сахарного диабета 2-го типа используют производные сульфонилмочевины. Основной предпосылкой для реализации препаратов этой группы является наличие функционально способных бета-клеток поджелудочной железы. К ним относится глибенкламид, гликвидон, глипизид, глибенез, гликлазид, глимепирид. В комбинации с производными сульфонилмочевины или бигуанидами можно использовать ингибиторы альфа-глюкозидазы (акарбозу). Особое место среди сахароснижающих препаратов занимает репаглинид (Новонорм) – прандиальный регулятор глюкозы. 5
