В статье обсуждается актуальная проблема развития депрессии при цереброваскулярных заболеваниях. Приводятся возможные механизмы ее возникновения, особенности клинической картины, негативное влияние на течение цереброваскулярного заболевания и восстановление неврологических функций. Представлена двусторонняя связь между инсультом и депрессией: с одной стороны, инсульт является фактором риска развития депрессии, с другой стороны, депрессия является как прямым, так и опосредованным фактором риска развития инсульта. Обсуждается концепция сосудистой депрессии G.S.Alexopoulos и ее основные критерии. Приведены собственные данные распространенности депрессии при дисциркуляторной энцефалопатии с недементными когнитивными расстройствами. Детально обосновывается необходимость диагностики и лечения депрессии, приводятся антидепрессанты, являющиеся препаратами выбора в практике невролога.
В настоящее время продолжается активное изучение психопатологических синдромов при цереброваскулярных заболеваниях, особенно это касается депрессивных расстройств, которые наиболее распространены при данном виде неврологической патологии.
Диагностика депрессии объективно сложна для неврологов из-за преобладания в неврологической практике стертых хронических форм заболевания, маскированной депрессии и субсиндромальных депрессивных расстройств [1, 2, 3, 4]. Депрессию при цереброваскулярных заболеваниях, к сожалению, редко диагностируют и в связи с недостаточным пониманием важности ее выявления и лечения. В настоящее время доказано, что депрессия очень часто сопровождает цереброваскулярные заболевания, отягчает их течение и последствия, существенно ограничивает возможности реабилитации больных, затрудняет восстановление неврологических функций, особенно когнитивных, значительно снижает качество жизни как самого пациента, так и членов его семьи [2–13] .
Причинно-следственные связи между депрессией и цереброваскулярным заболеванием двусторонни. С одной стороны, в настоящее время считается доказанным, что длительно существующая, нелеченная депрессия является как прямым, так и опосредованным фактором риска развития цереброваскулярных заболеваний [6, 9]. С другой стороны, цереброваскулярное заболевание очень часто приводит к формированию депрессивных расстройств. При этом депрессия является не только психологической реакцией на неврологический дефект и/или социальную дезадаптацию, но и может быть прямым следствием (симптомом) органического поражения головного мозга [2, 3, 13–15]. В каждом конкретном случае вклад психологических и органических причин в развитие депрессии может быть различен.
Депрессия часто возникает после перенесенного инсульта, а также у пациентов с транзиторными ишемическими атаками, мультиинфарктными состояниями, хронической церебральной ишемией. Частота встречаемости депрессии при различных цереброваскулярных заболеваниях вариабельна, что во многом связано с различными методами ее выявления. Депрессия при сосудистой деменции встречается в 30–71% случаев [10]. Постинсультная депрессия наблюдается у 30–50% пациентов [1, 2, 11–13]. В общей популяции пациентов, перенесших инсульт, депрессию диагностируют у 30–44% больных; в отделениях интенсивной терапии – у 25–47%; в отделениях реабилитации – у 35–72% пациентов. Пик возникновения депрессии приходится на первые 3–6 месяцев после перенесенного инсульта. При этом у 46% больных она развивается в первые 2 месяца и только у 12% пациентов через год [2, 12, 13, 16 и др.]. Длительность постинсультной депрессии обычно составляет от 12 до 18 месяцев. Статистические данные колеблются в зависимости и от выраженности депрессии. Так, большая депрессия встречается у постинсультных больных с частотой от 0 до 25%, а малая депрессия гораздо чаще – у 10–30% больных [17]. В.И.Скворцова, В.А.Концевой и др., обобщив результаты собственных исследований и данные литературы, сообщают, что среди постинсультных депрессий 77% случаев составляют депрессии легкой степени тяжести, 20% – депрессии средней степени тяжести, в то время как тяжелые депрессии весьма редки и составляют не более 3% [4]. По данным этих авторов, в 21% случаев длительность депрессии составляла меньше месяца, в 29% – от 1 месяца до полугода и в 50% – более полугода.
Доказано, что депрессия негативно влияет на когнитивные функции, повседневную активность пациента и повышает риск смерти в первый год после инсульта [2, 16, 18, 19]. Morris и соавт. исследовали выживаемость после перенесенного инсульта у 91 пациента в зависимости от наличия или отсутствия у них депрессии [19]. В группе больных без депрессии через 10 лет выжили 59% пациентов, а в группе с депрессией – только 30% (группы были сопоставимы по полу, возрасту и тяжести заболевания). Таким образом, пациенты, перенесшие инсульт, если у них имеет место депрессия, умирают в 3,4 раза чаще, чем пациенты без депрессии.
Многочисленные исследования показали, что возникновение депрессии при инсульте зависит преимущественно не от тяжести неврологического дефекта, а от локализации очага [2, 13, 18–21]. Так, при локализации инсульта в области фронтальной дорсолатеральной коры и базальных ганглиев левого полушария депрессия формируется достоверно чаще, чем при инсультах в других областях левого полушария или в правом полушарии. При поражении левого полушария характерно раннее возникновение депрессии – в первые 10 дней заболевания. При поражении правого полушария депрессия формируется не только реже, но и значительно позже – обычно не ранее чем через год после перенесенного инсульта. При поражениях в бассейне средней мозговой артерии депрессия возникает с гораздо большей частотой (82%), чем при инсультах в вертебробазилярном бассейне (20%).
Эти наблюдения подтверждают существенную роль органического поражения определенных зон мозга в происхождении постинсультной депрессии, что позволяет рассматривать постинсультную депрессию как симптом инсульта, а не только как психологический ответ на инвалидизацию пациента.
В настоящее время, помимо влияния инсульта на развитие депрессии, рассматривается и роль депрессии в развитии инсульта. Так, было показано, что длительно существующая нелеченная депрессия является независимым фактором риска развития инсульта после контролирования других факторов (артериальной гипертонии, сахарного диабета, гиперлипидемии, заболеваний сердца, курения), а также и опосредованным фактором риска инсульта – через увеличение риска сердечно-сосудистых заболеваний [6–9]. Проведенный A.Pan и соавт. метаанализ исследований влияния депрессии на заболеваемость и смертность от инсульта (28 проспективных когортных исследований, включавших более 317 000 участников, из них более 8 000 случаев инсульта) показал, что депрессия статистически достоверно увеличивает как риск развития инсульта, так и смертность после инсульта [22]. J.Z.Willey и соавт. (группа изучения инсульта северного Манхэттена – NOMAS) исследовали состояние 340 пациентов в первые 7–10 дней после ишемического инсульта и выявили депрессию у 139 из них. Пациенты наблюдались в течение 7 лет. Авторы обнаружили, что рано возникшая после инсульта депрессия является предиктором более длительной и тяжелой инвалидизации пациентов (шкала Бартела), но не приводит к увеличению смертности после инсульта [23].
Патогенное влияние депрессии реализуется главным образом через гиперактивность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС) [2, 10, 24–33]. Гиперактивность ГГНС проявляется увеличением уровней кортикотропин-рилизинг-фактора, адренокортикотропного гормона и кортизола, что приводит к снижению синтеза мозгового нейротрофического фактора, изменению метаболизма фосфолипидов, значительному изменению чувствительности глютаматных NMDA- и AMPA-рецепторов с усилением цитотоксического действия на нейроны глютамата, нарушению кальциевого гомеостаза, ингибиции транспорта глюкозы и повышению выработки свободных радикалов. Предполагается, что при депрессии именно эти механизмы вызывают нарушения нейропластических процессов в ЦНС, что повышает риск развития инсульта.
Способность депрессии провоцировать развитие сердечно-сосудистых заболеваний и тем самым опосредованно увеличивать риск ишемического инсульта реализуется посредством трех взаимосвязанных механизмов, специфичных для длительной депрессии.
1. Гиперактивация ГГНС проявляется повышением уровня кортизола, который способствует развитию атеросклероза и оказывает аритмогенное действие.
2. Симпатоадреналовая активация способствует вазоконстрикции и активации тромбоцитов, а также повышает частоту сердечных сокращений.
3. Повышение маркеров воспаления в сыворотке крови: С-реактивного белка и провоспалительных цитокинов – интерлейкина-1 и интерлейкина-6 [2, 31, 32].
Таким образом, четко прослеживается двусторонняя связь между инсультом и депрессией: с одной стороны, инсульт является фактором риска для развития депрессии, а с другой стороны, депрессия является как прямым, так и опосредованным фактором риска развития инсульта.
В связи с очень частой коморбидностью депрессии с цереброваскулярными заболеваниями в 1997 г. G.S.Alexopoulos и соавт. и K.R.R.Krishnan и соавт. сформулировали концепцию сосудистой депрессии [34–37]. Она базируется на положении, согласно которому ишемические изменения в мозге могут вызывать депрессию. Для сосудистой депрессии характерен поздний возраст начала – после 64 лет (при этом в анамнезе у пациентов не наблюдались депрессивные эпизоды, т.е. речь идет о депрессии с поздним началом). При этом основной характеристикой сосудистой депрессии является одновременный дебют депрессии и доказанного (клинически и нейровизуализационно) цереброваскулярного заболевания. Для сосудистой депрессии характерны потеря интересов и возможности получать удовольствие, психомоторная заторможенность, но нехарактерны такие типичные проявления депрессии, как чувство вины и тоски. Апатия является одной из самых характерных черт сосудистой депрессии. Она проявляется дефицитом побуждений с утратой жизненного тонуса, потерей инициативы, отрешенностью от прежних желаний, вялостью, безразличием ко всему окружающему, безучастностью к своему состоянию. В клинической феноменологии сосудистой депрессии важное место занимают нарушения когнитивных функций. Согласно исследованиям G.S.Alexopoulos [34, 38], у подавляющего большинства больных при сосудистой депрессии отмечается не только снижение внимания, скорости реакции и памяти, но и нарушение управляющих функций: возникают сложности в планировании, организации последовательности действий, формировании цели, наблюдается нарушение спонтанного воспроизведения информации при сохранности ее опосредованного воспроизведения.
Клиническая картина сосудистой депрессии имеет и другие особенности. Собственно депрессивная симптоматика может проявляться в стертой форме и скрываться за соматическими симптомами депрессии – нарушениями сна, аппетита, повышенной утомляемостью, снижением энергии. Кроме того, пациенты пожилого возраста с сосудистой депрессией нередко отрицают такую характерную для депрессии черту, как сниженное настроение [14, 39]. На первый план выходят жалобы на необъяснимые соматические неприятные ощущения, появление чувства беспомощности, безнадежности, беспокойства, на замедленность движений, повышенную раздражительность. У пожилых людей важно правильно оценивать и такой характерный для депрессии симптом, как ангедония (снижение или исчезновение возможности получать удовольствие от того, что раньше это удовольствие приносило). С возрастом по мере снижения физических и умственных возможностей пациента, связанных с соматическими и/или неврологическими заболеваниями, снижением зрения или слуха, происходит естественное изменение круга его интересов. Выявляя ангедонию, это следует иметь в виду и обязательно оценивать простые виды деятельности, которые приносили удовольствие пациенту в недавнем прошлом. Другими словами, анализируя ангедонию, следует всегда учитывать физические и когнитивные резервы пациента.
Обобщив многочисленные клинико-визуализационные исследования при депрессиях с поздним началом, G.S.Alexopulos и соавт. доказывают основополагающую роль в происхождении депрессии органических поражений головного мозга в основном сосудистого генеза: снижение объема субкортикальных и лимбических структур, включая подколенную область передней цингулярной борозды, головки хвостатого ядра, скорлупы, гиппокампа и амигдалы [34, 38]. Самые значительные повреждения белого вещества обнаруживаются в подкорковых структурах и их фронтальных проекциях, в основном в орбитофронтальной коре. Фронтостриарная дисфунция, по мнению авторов, играет патогенетическую роль в происхождении депрессии с поздним началом и объясняет одновременное снижение управляющих (лобных) функций.
Таким образом, депрессия и когнитивный дефект (преимущественное нарушение управляющих функций) при цереброваскулярных заболеваниях представляют собой единый клинический симптомокомплекс, в основе которого лежит общий механизм – структурно-функциональное поражение мозга сосудистого характера с разобщением лобно-подкорковых связей. Депрессия и когнитивный дефект усиливают проявления друг друга. Так, расстройства управляющих функций, снижая социальные и профессиональные возможности больного, усугубляют его психопатологические расстройства. С другой стороны, депрессия снижает мотивированность пациента к когнитивной деятельности из-за отсутствия чувства удовлетворения от достигнутых результатов. Следует подчеркнуть, что у всех пациентов с сосудистыми поражениями головного мозга необходимо проводить одновременную оценку как когнитивных функций, так и эмоционально-поведенческой сферы.
Для иллюстрации приведем данные нашего исследования, включавшего 19 пациентов (возраст от 59 до 84 лет) с дисциркуляторной энцефалопатией, основным проявлением которой были недементные когнитивные расстройства [40]. У 79% пациентов выявлена депрессия (оценка психопатологических расстройств проводилась при помощи нейропсихиатрической шкалы J.Cummings). У 53% больных она была клинически значимой и соответствовала критериям диагноза депрессии легкой или умеренной степени выраженности. У остальных пациентов депрессивные расстройства носили субсиндромальный характер. Депрессия сочеталась с другими психопатологическими расстройствами, прежде всего с тревогой, апатией, нарушениями сна, повышенной раздражительностью. Выраженность эмоционально-личностных нарушений значимо коррелировала со степенью снижения когнитивных функций, особенно концентрации внимания и скорости деятельности. Существенно, что максимальное негативное влияние на качество жизни больных оказывали не расстройства когнитивных функций, а депрессия (r = 0,66, p < 0,05). У подавляющего большинства больных (73%) депрессия возникла впервые в пожилом возрасте одновременно с когнитивными проблемами и цереброваскулярным заболеванием, что позволяет расценивать ее как симптом органического заболевания мозга – дисциркуляторной энцефалопатии.
Таким образом, неврологу необходимо тщательно оценивать состояние эмоционально-личностной сферы у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями. После выявления депрессии следует решить, в каких случаях вести и лечить больного самостоятельно, а в каких случаях обращаться к психиатру. Невролог может лечить сам только «малую» депрессию, при которой основные симптомы (подавленное настроение и ангедония) выражены слабо и сопровождаются дополнительными симптомами (не менее двух, но не более четырех), при этом не наблюдается значительной социальной дезадаптации [1, 2, 41]. В компетенцию неврологов входит и ведение пациентов с субсиндромальной депрессией (депрессивные расстройства, которые по клиническим характеристикам не подпадают под диагностические критерии даже легкого депрессивного эпизода). Консультация психиатра обязательна в следующих случаях: депрессивный эпизод любой степени тяжести с суицидальными мыслями и/или психотическими расстройствами; большой депрессивный эпизод; при отсутствии ответа на адекватный курс лечения антидепрессантами в оптимальных терапевтических дозах; биполярное депрессивное расстройство.
Основными способами лечения депрессии у больных с цереброваскулярными заболеваниями являются психотерапия и назначение антидепрессантов. Следует подчеркнуть, что хотя клиническая эффективность антидепрессантов при сосудистых депрессиях снижена и отсрочено начало терапевтического действия, назначение их абсолютно оправданно. Антидепрессанты не только нормализуют психическую сферу пациентов, но и улучшают когнитивные функции, увеличивают повседневную активность, ускоряют восстановление неврологических функций, снижают риск смерти после инсульта [2, 42–45, 47]. Такие широкие возможности антидепрессантов связаны прежде всего со сложным механизмом их действия. (30, 43, 46]. Так, антидепрессанты не только нормализуют уровень моноаминов и состояние рецепторов постсинаптической мембраны, но и снижают гиперактивность ГГНС; нормализуют факторы выживания и роста клеток (цАМФ и цАМФ-реактивный элементсвязывающий протеин); уменьшают выработку провоспалительных цитокинов; увеличивают синтез мозгового нейротрофического фактора (BDNF) и активируют нейрогенез; нормализуют активность NMDA -рецепторов в гиппокампальных нейронах и восстанавливают взаимодействие глютаматергических и моноаминергических систем. [1, 2, 3, 30, 33, 41, 46, 48–50]. Улучшение нейропластичности мозга – одно из важнейших свойств антидепрессантов.
При выборе антидепрессанта для больного с цереброваскулярным заболеванием необходимо избегать тех препаратов, которые могут вызывать ортостатическую гипотензию или, напротив, повышать АД; нарушать когнитивные функции; обладать кардиотоксичностью и гепатотоксичностью; иметь выраженные лекарственные взаимодействия; быть жизненно опасными при передозировке [41, 45–46]. Исходя из приведенных требований, неврологам не рекомендуется назначать пожилым больным с цереброваскулярными заболеваниями трициклические антидепрессанты, в частности амитриптилин. Побочные эффекты амитриптилина связаны с блокадой Н1-гистаминовых, α-адренергических и мускариновых холинергических рецепторов, что может вызывать ортостатическую гипотензию, тахикардию, седацию, ухудшение когнитивных функций, запоры, повышение веса, расстройства аккомодации. Кроме того, трициклические антидепрессанты обладают кардиотоксическим и гепатотоксическим эффектами. Приоритетными являются антидепрессанты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) (флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин, циталопрам, эcциталопрам). Назначать антидепрессант следует в оптимальных терапевтических дозах и на срок не менее полугода. Оптимальным, по данным ряда авторов, является наиболее раннее назначение антидепрессанта и его длительное применение [4]. Выбор антидепрессанта следует проводить с учетом как ведущих симптомов депрессии, так и сопутствующих заболеваний. Наиболее современным представителем антидепрессантов этой группы с оптимальной клинической эффективностью и одновременно хорошей переносимостью и минимальными лекарственными взаимодействиями является эсциталопрам (Ципралекс).
В последние годы многие исследователи предпринимали попытки использования антидепрессантов (сертралин, нортриптилин, флуоксетин, ципралекс) для превентивного лечения еще не возникшей депрессии у постинсультных больных [42, 47, 48, 49, 50, 51]. В данном контексте наиболее существенна работа R.G.Robinson и соавт., которые наблюдали и лечили эсциталопрамом пациентов, перенесших инсульт, у которых не было депрессии [50]. В исследование было включено 175 пациентов без депрессии в первые 3 месяца после перенесенного инсульта. Пациенты были разделены на три сопоставимые по возрасту и тяжести инсульта группы. Первой группе пациентов был назначен эсциталопрам в дозе от 5 до 10 мг/сут; второй группе – плацебо и третьей группе – психотерапия. Период лечения и наблюдения составил 12 месяцев. В группе больных, получавших эсциталопрам в течение года, депрессия развилась только у 8,5% пациентов, что было статистически достоверно ниже, чем во второй (22,4%) и третьей группах (11,9%). Исследование продемонстрировало очень важный результат – у пациентов без профилактической терапии эсциталопрамом депрессия развивается в 4,5 раза чаще. Существенна работа R.E.Jorge и соавт., которые провели мультицентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование действия эсциталопрама на 129 постинсультных больных (пациенты из когорты предыдущего исследования). Препарат назначался в первые 3 месяца после перенесенного инсульта, лечение продолжалось в течение года. Было показано, что эсциталопрам не только эффективен в отношении профилактики постинсультной депрессии, но и значимо улучшает когнитивные функции, преимущественно вербальную и зрительную память (непосредственное и отсроченное воспроизведение) [48]. Причем улучшение когнитивных функций не зависит от антидепрессивного эффекта. Основываясь на клинических и экспериментальных данных литературы по механизму действия СИОЗС, авторы связывают улучшение памяти под влиянием эсциталопрама с увеличением синтеза мозгового нейротрофического фактора, активизацией нейрогенеза в гиппокампе и восстановлением нормального взаимодействия нейромедиаторов. Превентивное назначение антидепрессантов больным с инсультом без депрессии пока не может быть рекомендовано для использования в практической медицине, для этого необходимы дальнейшие исследования. Согласно существующим в настоящее время подходам, у больных с цереброваскулярной патологией необходимо лечить только уже выявленную депрессию.
Таким образом, депрессия является фактором риска развития цереброваскулярной патологии, она очень распространена при цереброваскулярных заболеваниях и может являться непосредственным симптомом сосудистого поражения мозга. Депрессия усугубляет когнитивную дисфункцию и снижает повседневную активность пациента, замедляет восстановление неврологических функций. Клиническая эффективность антидепрессантов при цереброваскулярной патологии связана с улучшением не только психопатологического статуса, но и мозговой нейропластичности у больных, что позволяет добиться более быстрого и полного восстановления неврологических функций. Своевременное и адекватное лечение депрессии при цереброваскулярной патологии должно стать неотъемлемой частью нейрореабилитации пациентов с сосудистыми поражениями головного мозга. При выборе антидепрессантов для лечения депрессии у больных с цереброваскулярной патологией следует отдавать предпочтение препаратам с минимальными побочными эффектами и лекарственными взаимодействиями из группы СИОЗС. Для достижения ощутимого результата необходимо назначать клинически эффективные дозы и проводить длительные курсы терапии.
Литература
1. Вейн А.М., Вознесенская Т.Г., Голубев В.Л., Дюкова Г.М. Депрессия в неврологической практике. Издание третье. М.-МИА. 2007. 197 с.
2. Kanner A.M. Depression in neurological disorders. Lundbec Inst. 2005. 161 p.
3. Вознесенская Т.Г. Депрессия в неврологической практике и ее лечение (лекция). Неврологический журнал. М.: «Мед.». 2006, №6, Т.11. С. 4–11.
4. Скворцова В.И., Концевой В.А., Петрова Е.А., Савина М.А. Депрессии и парадепрессивные расстройства при церебральном инсульте: вопросы клинической оценки, диагностики и коррекции // Ж. неврологии и психиатр. им. С.С.Корсакова. 2009. Т.109, №9. С. 4–11.
5. Jorm A.F. Is depression a risk factor for dementia or cognitive decline? A review.-Gerontology 2000.-Jul-Aug.-46(4). p. 219–227.
6. May M., McCarron P. et al. Does psychological distress predict the risk of ischemic stroke / The Caerphilly Study. Stroke. 2002. 33. 7–12.
7. Larson S.L., Owens P.L., Ford D., Eaton W. Depressive disorder dysthymia and risk of stroke / Therteen year follow-up from the BECAS.-Stroke 2001.-32. 1979–1983.
8. Everson S.A. Roberts R.E. et al Depressive symptoms and increased risk of stroke mortality over a 29 year period. Arch Intern Med 1998.-158. 1133–1138.
9. Jonas B.S., Mussolino M.E. Symptoms of depression as a prospective risk factor for stroke / Psychosom Med 2000. 62. p. 463–471.
10. Ballard C., Neill D., O Brien J. et al.-Anxiety, depression and psychosis in vascular dementia: prevalence and association.- J. Affect Disorders 2000. Aug. 59(2). P. 97–106.
11. Wade D.T., Legh-Smith J., Hewer R.A. Depressed mood after stroke, a community study of its frequency Br.J. Psychiatry. 1987. 151. p. 200–205.
12. Robinson R.G. Poststroke depression. Prevalence,diognosis, treatment Biol Psychiatry 2003. 54. p. 376–387.
13. Lavretsky H., Kumar A. Depressive disorders and cerebrovascular disease in Vascular disease and affective disorders Ed by Chiu E. Ames D.Katona C .Martin Dunitz. 2002. Ch.9. p. 127–143.
14. Rao R. Cerebrovascular diseases and late life depression: an old association revisited. Int J Geriatr Psychiatry 2000. May. 15(5). P. 419–433.
15. Ramasubbu R. Relationship beetween depression and cerebrovascular disease^ conceptual issues. J.Affect Dis. 2000. 57. 1–11.
16. Schramke C.J. Methodology of stading affective disorders in cerebrovascular disease in vascular disease and affective disorders Ed. By E. Chiu, D.Ames,C.Katona.- Martin Dunitz Ltd 2002. p. 117–126.
17. Chemerinski E., Robinson R The neuropsychiatry of stroke. Psychosomatic (2000) 41: 5-14.
18. Steffens D.S., Krishnan K.R.R. Basal ganglia and mood disorders in Vascular Disease and Affective disorders Ed.by E.Chiu,D.Ames, C.Katona , Martin Dunitz 2002.-p 171 188.
19. Morris P.L.P., Robinson R.G. et al Assotiation of depression with 10-year post-stroke mortality .- Am Journal Psychiatry 1993.-150.-p.124-129.
20. Cummings J.L., Mega J.L. Disturbances of mood and affect cerebrovascular disease in: Cummings JL, Mega J.L. ,eds Neuropsychiatric and behavioural neuroscience NY Oxford Univ Press 2003.- 206.
21. Robinson R.G., Szetela B. Mood changes following left hemisphere brain injury Ann.Neurol 1981 91.-p.447-453.
22. Pan A., Sun Qi, Okereke O.I. et al. Depression and risk of stroke morbidity and mortality. A meta-analysis and systematic review JAMA 2011.-Vol 306.- No.11.p.1241-1249.
23. Willey J.Z., Disla N. Moon Y.P. et al Early Depressed mood after stroke predicts long-term disability. The Northern Manhattan stroke study (NOMASS) Stroke 2010.-41.-1896-1900.
24. Bondy B. Pathophysiology of depression. in Dialogues in clinical neuroscience.- 2002 vol.4, No 1, p.7-20
25. Bremner J.D. , Narayan M., Anderson ER Hippocampal volume reduction in major depression. Am J Psychiatry 2000.- 157.- 115-118.
26. McEwen B.S. Structural plasticity of the adult brain…|| in Dialogues in clinical neuroscience / Neuroplasticity. 2004.v.6.-2, p.119-135.
27. McEwen B.S. Mood disorder and allostatic load . Biol.Psychiatry 2003.-54.-200-207.
28. Sheline YI., Sanghavi M., Mintun MA et al Depression duration but not age predicts hippocampal volume loss in medically healthy women with recurrent major depression J Neurosci 1999.-19(12).- 5054-5043.
29. Sheline Y.I., Gado M.H., Kraemer H.C. Untreated depression and hippocampal volume loss Am J Psychiatry 2003.- 160 (8).- 1516-1518.
30. Stahl S.M. Essential Psychopharmacology of depression and Bipolar disorder Cambridge university press 2000, 175 p.
31. Wayne Drevets C. Neuroplasticity in mood disorders|| in Dialogues in clinical neuroscience / Neuroplasticity.-2004.v.6.-2,p.199-216.
32. Lesperance F. Frasure-Smith N et al Depression and 1-year prognosis in unstable angina. Arch Intern Med 2000.-160.- 1354-1360.
33. Cattaneo A.,Bochio-Chiavetto L., Zanardini R. еt al. Reduced peripheral brain-derived neurotrophic factor mRNA levels are normalized by antidepressant treatment.- Int.J.of Neuropsychopharmacology.-2009.- 10.-p. 1-6.
34. Alexopoulos GS, Bruce ML,Silbersweig D et al.- Vascular depression: a new view of late-onset depression.- Dialogues in clinical neuroscience.-Depression in the elderly.- 1999.- vol.1.-No.2-p.-68-80.
35. Astrom M, Young RS et al “Vascular depression” hypothesis. Arch. Gen Psychiatry 1997.-54.-915-922
36. Krishnan KR, Hays JC, Blazer DG MRI-defined vascular depression Am. J Psychiatry 1997.-154.- 497-501
37. Taylor W.D., Steffens D.C.,.Krishnan K.R.R Vascular depression: a new subtype of depressive disorders ? in Vascular Disease and Affective disorders Ed.by E.Chiu,D D.Ames, C.Katona , Martin Dunitz 2002.-p 149-160
38. Alexopulos GS New concepts for prevention and treatment of late-life depression Am J Psychiatry 2001.- 158.- 835-838
39. Gallo J.J., Rabins P.V. Depression without sadness- alternative presentation of depression in late life. American Family Phisicion. Sept. 1. – 1999. Vol 60. №3. – 11 p.
40. Вознесенская Т.Г. Эмоционально-аффективные и поведенческие нарушения при легких и умеренных когнитивных расстройствах. Опыт применения мемантина. Неврологический журнал. 2009.№ 3, т.14.- с.49-55.
41. Смулевич А.Б. Депрессии в общемедицинской практике М.- 2000.-160 с.
42. Narushima K.,Kosier J.T.,Robinson R.G. Preventing poststroke depression, a 12-week double-blind randomised treatment trial and 21-month follow-up J.Nerv.Ment.Dis. 2002.-190.-5.-296-303 (флуоксетин)
43. Kasper S.Neuroplasticity and the Treatment of Depression.- Neuropsychiatric disease and treatment.- 2006.- 2(S2).- 14-20
44. Chemerinski E., Robinson R. Kosier J.T The effect of remission of poststroke depression on activities of daily living J/Nerv Ment Dis 2001 189.-p.421-425
45. Baldwin RC Management of affective disorders in cerebrovascular disease .- in Vascular disease and affective disorders Ed by Chiu E. Ames D.Katona C .-Martin Dunitz.-2002.- Ch.9.-p 245-265
46. Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов МИА С-П.-1995.-565 с.
47. Rasmussen A.Lunde M.,Poulsen D.L. Double-blind,placebo-controlled study of sertraline in the prevantion of depression in stroke patients.Psycosometics 2003.-44.-3.-216-221.
48. Jorge R.E.,Acion L., Mosser D., Adams H.P., Robinson R.G.- Escitalopram and enhancement of cognitive recovery following stroke/ Arch.Ger Psychiatry 2010.-Vol 67.-No 2.-P 187-196
49. Ramasubbu R Therapy for prevention of post-sroke depression.-( review) Expert Opin.Pharmacother/- 2011.-12.-14.-p. 2177-2187
50. Robinson R.Gю Jorge R.E.,Moser D.J. et al Escitalopram and problem-solving therapy for prevention of poststroke depression.- JAMA May 28,2008.-vol.299.-No20.- h. 2391-2400.
51. Mikami K., Jorge R.E.,Moser D.G. et al Increased frequency of ferst-episode Poststroke depression after discontinuation of escitalopram. Stroke. 2011. – 42. – p. 3281–3283.
