И.С. ПРЕОБРАЖЕНСКАЯ, д.м.н., профессор, Д.О. ГРОМОВА, Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, кафедра нервных болезней
В статье представлены современные подходы к диагностике и лечению сосудистых когнитивных расстройств. Особое внимание уделено применению нейрометаболических препаратов.
Сосудистые когнитивные расстройства, особенно не достигающие степени деменции (легкие и умеренные когнитивные нарушения), чрезвычайно широко распространены в популяции. Распространенность сосудистых когнитивных нарушений прямо зависит от распространенности в популяции сосудистых факторов риска. Исходя из частоты распространения в Российской Федерации таких заболеваний, как артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, гиперхолестеринемия, сахарный диабет, а также недостаточно эффективного лечения указанных заболеваний, можно предположить, что частота распространения сосудистых когнитивных нарушений (СКН) в нашей стране может быть даже несколько выше, чем в странах Евросоюза. Адекватный подход к диагностике и лечению сосудистых когнитивных нарушений – важнейшая задача невролога как на амбулаторном этапе, так и в рамках стационарного лечения пациентов.
В отечественную неврологическую практику в конце прошлого века был введен термин дисциркуляторная энцефалопатия. Под этим термином в отечественной неврологической практике принято понимать синдром хронического прогрессирующего поражения головного мозга сосудистой этиологии, приводящего к расстройству его функций [1, 2]. Возможно как острое, так и хроническое развитие симптоматики -- вследствие инсультов, как с клиническими проявлениями, так и без таковых (т. н. немые инфаркты), диффузного поражения белого вещества головного мозга (лейкоареоз). В настоящее время в зарубежной литературе термин дисциркуляторная энцефалопатия не используется. Согласно имеющейся современной классификации, первой стадии дисциркуляторной энцефалопатии соответствуют легкие когнитивные нарушения (ЛКН), второй стадии – умеренные когнитивные нарушения (УКН), третьей стадии -- сосудистая деменция, или тяжелые когнитивные расстройства. При любой тяжести когнитивные нарушения имеют сосудистую природу и, соответственно, соответствуют критериям СКН (англ. – vascular cognitive impairment).
Наиболее часто причинами сосудистых когнитивных расстройств являются артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия и окклюзионные поражения сосудов каротидного и вертебро-базиллярного бассейнов, сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания с высоким риском эмболии в головной мозг (например, мерцательная аритмия, патология клапанов сердца, ишемическая болезнь сердца и др.). Чаще всего у одного пациента имеется несколько заболеваний, приводящих к развитию СКН [1, 4, 5, 21].
Когнитивные нарушения могут развиваться вследствие поражения т. н. стратегических зон -- отделов мозга, важных для когнитивных функционирования [14, 15]. К таким зонам относят базальные ганглии, таламус, гиппокамп, ствол головного мозга, передние отделы головного мозга. При поражении стратегических зон инсульт может быть однократным и небольшим по объему, но вызывает когнитивные нарушения разной степени выраженности вплоть до деменции. В таком случае, учитывая небольшую представленность сосудистого поражения головного мозга, неврологи часто не считают имеющиеся патологические изменения достаточным основанием для диагностики когнитивного снижения сосудистой природы, что совершенно неверно. Таким образом, первым принципом правильной диагностики сосудистых когнитивных расстройств является правильный анализ и интерпретация результатов нейровизуализации, определение локализации инсульта и его возможной значимости для развития когнитивных расстройств.
Часто когнитивные нарушения развиваются вследствие поражения большого объема вещества головного мозга. В таком случае когнитивное снижение происходит остро (после перенесенного большого по объему инсульта) либо же прогрессирует медленно, постепенно, вследствие повторных небольших по объему инсультов. При повторных нарушениях мозгового кровообращения до некоторого момента пациент сохраняет прежний уровень когнитивных функций; при дальнейшем прогрессировании и отсутствии профилактики и лечения сосудистых факторов риска компенсаторные возможности мозга пациента истощаются и развиваются легкие, а затем и умеренные когнитивные нарушения. Дальнейшее сосудистое поражение головного мозга приведет к повторному срыву компенсации и развитию уже тяжелых когнитивных нарушений, или деменции.
Спектр сосудистых когнитивных нарушений различен [6, 7]. Когнитивные нарушения, развившиеся вследствие обширного инсульта, будут соответствовать по своим проявлениям зоне локализации инсульта. При медленном, постепенном развитии сосудистых когнитивных расстройств (мультиинфарктные умеренные или тяжелые когнитивные расстройства) когнитивные нарушения обычно проявляются т. н. нейродинамическими когнитивными расстройствами. Пациент демонстрирует снижение скорости психических процессов, трудности переключения когнитивных программ, нарушение планирования и контроля деятельности, способности к обобщению и вынесению умозаключений. Выраженность нарушений часто колеблется, в зависимости от времени суток, трудоспособности, степени активности, внимания и мотивации пациента.
Крайне важен правильный анализ мнестических нарушений у пациентов с сосудистым поражением головного мозга. Обычно память о событиях жизни и личности пациента остается сохранной. Возможны некоторые трудности при заучивании нового материала, которые существенно уменьшаются т. н. организующими методиками -- введением подсказок или иной организацией процесса запоминания. Такие нарушения памяти позволяют отличить сосудистые когнитивные нарушения от болезни Альцгеймера (БА) -- нейродегенеративного поражения головного мозга с выраженным страданием структур гиппокампова круга и коры теменных, височных и затылочных отделов. БА развивается медленно, исподволь, и в первые годы заболевания пациент может испытывать лишь легкую забывчивость или вовсе не ощущать никаких симптомов болезни. В таком случае инсульт может быть фактором, инициирующим развитие уже существующей БА, и когнитивные симптомы, развившиеся после инсульта, будут симптомами БА. В этой связи для правильной диагностики сосудистых когнитивных расстройств необходимо проводить грамотный нейропсихологический дифференциальный диагноз этих двух совершенно разных состояний.
Нарушения памяти при БА носят т. н. первичный, или гиппокампальный, характер. Пациент утрачивает сами способности к запоминанию и хранению информации, в отличие от пациента с сосудистыми когнитивными расстройствами, который запоминает информацию, но испытывает трудности с ее извлечением либо же испытывает трудности запоминания вследствие нарушения самой программы запоминания. Пациент с сосудистыми когнитивными расстройствами, как упоминалось ранее, будет лучше запоминать информацию при использовании организующих методик. Пациент с БА будет одинаково плохо воспроизводить информацию как при простом заучивании материала, так и при заучивании с использованием организующих методик. Часто пациент с БА будет утрачивать воспоминание и о самом процессе заучивания материала. Такая невозможность сохранить информацию в памяти будет приводить к снижению памяти о событиях жизни и личности пациента. Обычно первой страдает память о недавних событиях; с течением времени утрачивается память о событиях, произошедших давно, а затем -- и воспоминания о личности.
Первичные гиппокампальные нарушения памяти совершенно не характерны для сосудистых когнитивных нарушений. При диагностике именно такого типа мнестических расстройств следует заподозрить у пациента БА, независимо от объема сосудистого поражения головного мозга.
Особенностью сосудистых когнитивных расстройств является их почти облигатное сочетание с нарушениями поведения и эмоциональными расстройствами [13]. Наиболее часто отмечается снижение настроения, мотивации, апатия, а также неадекватные поведенческие реакции, которые могут носить эпизодический, эксплозивный характер и часто возникать при декомпенсации того или иного сердечно-сосудистого заболевания. Раннее развитие поведенческих и эмоциональных расстройств отличает пациентов с СКН от пациентов с когнитивными нарушениями нейродегенеративной природы, у которых эмоциональные, и особенно поведенческие, расстройства развиваются уже на стадии деменции.
Таким образом, у пациентов с СКН необходимо тщательно выявлять симптомы депрессии. Проведение дифференциального диагноза между когнитивными нарушениями эмоциональной и сосудистой природы часто невозможно; при наличии депрессии дифференциальный диагноз следует проводить ex uvantibus. Пациенту должны быть назначены антидепрессанты, а затем после купирования симптомов депрессии необходимо выполнить повторное нейропсихологическое тестирование для определения выраженности и характера когнитивных нарушений. Только в таком случае предположение о сосудистом характере когнитивных нарушений может быть доказано клинически.
Для диагностики СКН важно получить верные сведения о развитии болезни, сопутствующей патологии, оценить имеющуюся соматическую и неврологическую симптоматику. Наличие сердечно-сосудистых заболеваний у пожилого человека само по себе еще не является доказательством сосудистой природы выявляемых нарушений. Необходимы доказательства причинно-следственной связи между наблюдаемыми в клинической картине симптомами и сосудистым поражением головного мозга.
Важнейшая роль в диагностике сосудистых когнитивных нарушений отводится нейровизуализации -- методу, с помощью которого можно оценить поражение стратегических зон, объем поражения белого вещества головного мозга, а при обширных инсультах -- сопоставить имеющуюся нейропсихологическую симптоматику с локализацией инсульта.
Проведение нейропсихологического исследования у пациентов с СКН также имеет ряд особенностей. Так, разработанная для БА краткая шкала оценки когнитивного статуса (mini mental state examination, MMSE) часто оказывается недостаточно качественной при анализе степени выраженности когнитивных расстройств у пациентов с сосудистым поражением головного мозга. Методиками, зарекомендовавшими себя хорошо, являются тесты, оценивающие скорость психических процессов, быстроту реакции, правильность выбора, составления программы и контроля за ее выполнением. У пациентов с СКН легкой и умеренной степени можно проводить нейропсихологическое тестирование с помощью Монреальской шкалы оценки когнитивных функций (Montreal cognitive assessment, MOCA-тест). Важно также оценивать и состояние памяти пациента; для выявления первичных гиппокампальных нарушений и проведения дифференциального диагноза между СКН и БА используются методики заучивания материала с использованием подсказок, с последующим немедленным и отсроченным воспроизведением («5 слов», «12 слов»).
Основным методом лечения сосудистых когнитивных нарушений является своевременное выявление и лечение сосудистых факторов риска -- артериальной гипертензии, гиперлипидемии, сахарного диабета, гиперкоагуляции, нарушений сердечного ритма. Пациенту следует также посоветовать отказаться от курения, если эта пагубная привычка имеет место. Многочисленные проведенные исследования показали, что коррекция сердечно-сосудистой патологии, без назначения базового симптоматического и неспецифического лечения, приводит к уменьшению выраженности когнитивных расстройств, а также замедляет прогрессию когнитивных нарушений у пациента.
Важным является изменение образа жизни пациента -- отказ от жирной пищи, устранение гиподинамии, когнитивные нагрузки. Указанные методы позволяют, с одной стороны, уменьшить выраженность сосудистых факторов риска, а с другой стороны -- увеличить когнитивный резерв пациента, что в свою очередь будет уменьшать скорость прогрессии как сердечно-сосудистой патологии, так и СКН.
Выявление и лечение депрессии является важнейшим моментом ведения пациентов с СКН. Депрессия оказывает негативное влияние на выраженность когнитивных нарушений, а также усиливает выраженность и развитие артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, сахарного диабета, а также ряда других заболеваний, приводящих к сосудистому поражению головного мозга. Выявление депрессии является обязательным этапом диагностического поиска при СКН.
В качестве базовой симптоматической терапии у пациентов с СКН могут использоваться антагонисты NMDA-рецепторов. Второй класс препаратов базовой симптоматической терапии -- ингибиторы ацетилхолинэстеразы -- не показал своей эффективности у пациентов с сосудистыми когнитивными расстройствами. Антагонисты NMDA-рецепторов могут быть назначены как на стадии умеренных когнитивных расстройств, так и на стадии деменции -- проведенные исследования подтвердили их эффективность при легкой, умеренной и тяжелой степени когнитивных расстройств.
Принципом неспецифической терапии сосудистых когнитивных расстройств является выбор препаратов, действие которых направлено на уменьшение выраженности гипоксии и церебральной ишемии.
Одним из наиболее эффективных нейрометаболических препаратов для лечения СКН является Актовегин. Актовегин представляет собой высокоочищенный гемодиализат, получаемый методом ультрафильтрации из крови телят. Препарат содержит низкомолекулярные биологически активные соединения: олигопептиды, аминокислоты, нуклеозиды, промежуточные продукты углеводного и жирового обмена, а также микроэлементы (натрий, кальций, фосфор, магний и медь). В эксперименте показано, что использование Актовегина способствует переводу процессов анаэробного гликолиза в энергически более выгодный аэробный гликолиз. При этом Актовегин не увеличивает потребности клеток в кислороде, т. к. он выступает в качестве донатора кислорода в клетке (рис. 1).
На фоне применения Актовегина также отмечается увеличение активности фермента супероксиддисмутазы, что способствует уменьшению процессов перекисного окисления липидов, что свидетельствует о наличии у Актовегина антиоксидантных свойств (рис. 2) [10].
Благодаря инсулиноподобному эффекту данный препарат способствует увеличению трансмембранного транспорта глюкозы внутрь клетки, не влияя при этом на рецепторы инсулина. Предполагают, что он принимает участие в заключительном этапе активации имеющихся в мембране носителей глюкозы. Усиление транспорта глюкозы происходит под действием инозитолфосфатолигосахаридов (ИФО), входящих в состав Актовегина (рис. 3). Способствуя увеличению утилизации глюкозы и кислорода без увеличения потребности в них, Актовегин создает нейрометаболическую защиту нейронов от ишемии и гипоксии.
К настоящему времени имеется опыт использования Актовегина у больных с сосудистыми КН различной степени выраженности.
В 1998 г. B. Saletu и соавт. провели плацебо-контролируемое исследование, в котором наблюдали 180 пациентов с возрастными нарушениями памяти. Актовегин назначали в виде 20%-ного раствора по 250 мл в/в в течение 15 дней. Авторы отметили статистически достоверное улучшение памяти, концентрации внимания, некоторых параметров мышления и самочувствия у пациентов, принимавших препарат, по сравнению с группой плацебо [24]. В двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных исследованиях изучалось действие Актовегина у больных с легкой и умеренной деменцией. Так, в плацебо-контролируемом исследовании W.M. Hermann и соавт. было пролечено 120 пациентов с деменцией альцгеймеровского типа и сосудистой деменцией. Актовегин назначали в виде 20%-ного раствора по 500 мл 3 раза в неделю, длительность наблюдения 4 нед. В результате исследования отмечалось достоверное улучшение когнитивных функций и адаптации в повседневной жизни по сравнению с плацебо. Данный эффект был отмечен как при сосудистой, так и первичной дегенеративной деменции [8].
При сосудистых когнитивных нарушениях, не достигающих выраженности деменции, Актовегин может использоваться как в форме внутривенных вливаний, так и перорально. По данным W.D. Oswald и соавт., применение Актовегина в дозе 400 мг три раза в сутки в течение 8 нед. способствует регрессу выраженности нервно-психических расстройств органической природы при изначальной легкой или умеренной степени нарушений [22]. Похожие данные были получены в работе В. Янсен и Г. Брукнер, которые сравнивали различные режимы дозирования Актовегина в лечении пациентов с хронической цереброваскулярной недостаточностью. Применялись дозировки 1 200 и 1 800 мг Актовегина в сутки в виде драже в течение 12 нед. [16]. На фоне данной терапии было отмечено достоверное улучшение когнитивных способностей по сравнению с плацебо, которое не зависело от используемой дозы препарата. М.М. Танашяни соавт. (2009) при исследовании применения Актовегина у пациентов с хронической цереброваскулярной недостаточностью выявили значительный дозозависимый эффект у пациентов с сосудистыми КН. Использование 1 000 мг препарата в сутки достоверно улучшало нейропсихологические показатели по сравнению с таковыми у пациентов, принимавших 160 мг Актовегина в сутки.
Согласно общепринятой схеме, Актовегин обычно назначается внутривенно капельно в среднем от 200 до 1 000 мг/сут в течение 10--14 дней, далее в таблетках -- по 200--400 мг три раза в сутки не менее 1--2 мес.
Таким образом, Актовегин представляет собой высокоэффективный метаболический и нейропротективный препарат с положительным опытом применения при дисциркуляторной энцефалопатии и когнитивных нарушениях.
Список литературы
1. Дамулин И.В. Болезнь Альцгеймера и сосудистая деменция. Под ред. Н.Н. Яхно. М., 2002: 85.
2. Дамулин И.В., Парфенов В.А., Скоромец А.А., Яхно Н.Н. Нарушения кровообращения в головном и спинном мозге. Болезни нервной системы. Руководство для врачей. Под ред. Н.Н. Яхно, Д.Р. Штульман. М., 2003: 231-302.
3. Дамулин И.В. Сосудистые когнитивные нарушения у пожилых. Русский медицинский журнал, 17, 11, 2009: 721-725.
4. Левин О.С., Дамулин И.В. Диффузные изменения белого вещества (лейкоареоз) и проблема сосудистой деменции. Достижения в нейрогериатрии. Под ред. Н.Н. Яхно, И.В. Дамулина. М.: ММА, 1995: 189–231.
5. Мартынов А.И., Шмырев В.И., Остроумова О.Д. и соавт. Особенности поражения белого вещества головного мозга у пожилых больных с артериальной гипертензией. Клиническая медицина. 6: 11–15.
6. Мхитарян Э.А. Преображенская И.С. Болезнь Альцгеймера и цереброваскулярные расстройства. Неврол. журнал (Приложение). 2006. 1. 4–12.
7. Преображенская И.С., Яхно Н.Н. Сосудистые когнитивные нарушения: клинические проявления, диагностика, лечение. Неврологический журнал. 2007. 12. 5. 45–50.
8. Херман В.М, Бон–Щлчевский В.Дж., Кунту Г. Инфузионная терапия Актовегином у пациентов с первичной дегенеративной деменцией типа Альцгеймера и мульти–инфарктной деменцией (Результаты проспективного плацебо контролируемого двойного слепого исследования у пациентов, находящихся в условиях стационара). Русский медицинский журнал. 2002. 10. 15. 658–663.
9. Шавловская О.А. Применение Актовегина при нейропротективной терапии больных с цереброваскулярными заболеваниями. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С Корсакова. 2013. 113. 6. 74-76.
10. Шмырев В.И., Остроумова О.Д., Боброва Т.А. Возможности препарата Актовегин в профилактике и лечении деменции. Русский медицинский журнал. 2003. 11. 4. 216–220.
11. Яхно Н.Н., Левин О.С., Дамулин И.В. Сопоставление клинических и МРТ–данных при дисциркуляторной энцефалопатии. Сообщение 1: двигательные нарушения. Неврол. журн. 2001. 6. 2. 10–16.
12. Яхно Н.Н., Левин О.С., Дамулин И.В. Сопоставление клинических и МРТ–данных при дисциркуляторной энцефалопатии. Сообщение 2: когнитивные нарушения. Неврол. журн. 2001. 6, 3. 10–19.
13. Яхно Н.Н., Захаров В.В. Когнитивные и эмоционально–аффективные нарушения при дисциркуляторной энцефалопатии. Русский медицинский журнал. 2002. 10. 12–13. 539–542.
14. Яхно Н.Н., Захаров В.В., Локшина А.Б. Синдром умеренных когнитивных нарушений при дисциркуляторной энцефалопатии. Журнал неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. 2005. 105. 2. 13–17.
15. Яхно Н.Н., Локшина А.Б., Захаров В.В. Легкие и умеренные когнитивные расстройства при дисциркуляторной энцефалопатии. Клиническая геронтология. 2005. 11. 9. 38–39.
16. Янсен В., Брукнер Г.В. Лечение хронической цереброваскулярной недостаточности с использованием драже Актовегин–форте (двойное слепое плацебо контролируемое исследование). Русский медицинский журнал. 2002. 10. 12–13. 543–546.
17. Bowler JV. Vascular cognitive impairment Stroke 2004. 35- 386-388.
18. Erkinjuntti T, Roman G, Gauthier S et al. Emerging therapies for vascular dementia and vascular cognitive impairment. Stroke. 2004. 35. 1010–1017.
19. Erkinjuntti T, Roman G, Gauthier S. Treatment of vascular dementia–evidence from clinical trials with cholinesterase inhibitors. J Neurol Sci. 2004. 226. 63–66.
20. Golomb J, Kluger A, Garrard P, Ferris S. Clinician’s manual on mild cognitive impairment. London: Science Press, 2001.
21. Hachinski V. Vascular dementia: radical re–definition. In Vascular dementia: ethiology, pathogenesis and clinical aspects. Ed. By L.A. Carlson, S.G. Gottfries, B.Winblad. Basel ETC: S. Karger. 1994. 2–4.
22. Oswald WD, Steyer W, Oswald B, Kuntz G. Die verbesserung fluider kognitiver leistungen als imdikator fur die klinishe wirksamkeit einer nootropen substanz. Eine placebokontrollierte doppelblind studie mit Actovegin. Z. Gerontopsychol Psychiatric. 1991. 4. 209–220.
23. Petersen R.S., Touchon J. Consensus on mild cognitive impairment. Research and practice in AD. EADS–ADCS joint meeting. 2005. 10. 24–32.
24. Saletu B, Grunberger J, Linzmayer L et al. EEG brain mapping and psychometry in age–associated memory impairment after acute and 2 weeks infusions with the hemoderivative Actovegin: double blind placebo controlled trials. Neuropsychobiol., 1990–1991. 24: 135–145.
25. Shepherd J, Blauw G, Murphy M et al. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomized placebo controlled trial. Lancet, 2002, 360: 1623–1630.
