Величайшей в истории человечества неинфекционной пандемией является ожирение. В начале XXI в. распространенность ожирения среди населения большинства развитых странах удвоилась: 20-25% взрослого населения планеты страдают ожирением, а около 40-50% имеют избыточную массу тела [30,28]. Согласно эпидемиологическим прогнозам к 2025 г. ожирением будут страдать 40% мужчин и 50% женщин [3]. Распространенность избыточной массы тела и ожирения в ряде европейских стран и Америке ежегодно увеличивается в среднем на 0,5%, в то время как в странах Азии, Латинской Америки – на 1,5-2% [11]. На лечение ожирения и сопутствующих ему заболеваний приходится 8–10% от всех затрат на здравоохранение [27].
В последнее время во всем мире наблюдается рост частоты ожирения у детей и подростков: в развитых странах мира 25% подростков имеют избыточную массу тела, а 15% страдают ожирением [24]. Избыточный вес в детстве – значимый предиктор ожирения во взрослом возрасте: 50% детей, имевших избыточный вес в 6 лет, становятся тучными во взрослом возрасте, а в подростковом возрасте эта вероятность увеличивается до 80% [9].
Ожирение не только существенно сокращает продолжительность жизни человека [15], но и одновременно увеличивает вероятность развития ряда тяжелых заболеваний (ИБС, артериальной гипертензии сахарного диабета, острого нарушения мозгового кровообращения, рака) [12,15,20]. Наличие каждого из них во много раз повышает летальность среди населения. Так, у больных с ожирением по сравнению с лицами с нормальной массой тела на 50% выше риск смерти от любых причин.
Ожирение не только существенно сокращает продолжительность жизни человека, но и одновременно увеличивает вероятность развития ряда тяжелых заболеваний (ИБС, артериальной гипертензии сахарного диабета, острого нарушения мозгового кровообращения, рака). У пациентов с ожирением на 50% выше риск смерти от любых причин, чем у больных с нормальной массой тела.
Риск развития сахарного диабета (СД) 2 типа при ожирении значительно возрастает [1,15]. Среди больных ожирением у 2/3 развивается сахарный диабет 2 типа, а около 90% больных СД 2 типа имеют избыточный вес или ожирение. С ростом ИМТ распространенность СД 2 типа пропорционально увеличивается, составляя 2% при ИМТ 25-29,9 кг/м2, 8% – при ИМТ 30-34,9 кг/м2 и 13% при ИМТ более 35 кг/м2. Кроме того, риск развития СД 2 типа при ИМТ более 25 кг/м2 повышается в 8 раз, а при ИМТ более 30 кг/м2 - в 40 раз. Согласно оценкам Международной федерации диабета (IDF), более чем половину случаев СД 2 типа можно было предупредить при условии профилактики ожирения. Так, снижение массы тела на 10% и более уменьшает риск развития СД 2 типа на 44% [4].
К сожалению, не только пациенты, но и некоторые врачи не считают ожирение серьезным заболеванием и часто недооценивают его отрицательное влияние на общее состояние здоровья, особенно на сердечно-сосудистую систему.
Снижение массы тела на 10% и более уменьшает риск развития СД 2 типа на 44%.
Ранее была показана взаимосвязь ожирения с сердечно-сосудистыми заболеваниями [29,3,24]. Среди больных ожирением распространенность артериальной гипертензии составляет 41,9 и 37,8% для мужчин и женщин соответственно [20]. В возрасте старше 18 лет повышение массы тела на 1,0 кг увеличивает риск развития артериальной гипертензии на 5%, а прибавка 8,0-10,9 кг увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний в 1,6 раза. Вероятность развития артериальной гипертензии у лиц среднего возраста с избыточной массой тела на 50% выше, чем среди тех, кто не страдает ожирением [2]. Ожирение, с одной стороны, способствует нарастанию артериальной гипертензии, с другой – непосредственно вызывает нарушение сократимости миокарда. Особенно неблагоприятным считают абдоминально-висцеральное ожирение, часто наблюдающееся при относительно невысоких величинах ИМТ [1]. Избыточная масса тела у пациента с артериальной гипертензией ускоряет развитие гипертрофии миокарда левого желудочка, являющейся фактором повышенного риска внезапной смерти. У лиц с ожирением, как правило, наблюдается атерогенная дислипидемия, характеризующаяся повышением концентрации тириглицеридов и низким уровнем ХС ЛПВП [15].
У больных с ожирением увеличен риск возникновения различных онкологических заболеваний – рака толстой кишки, эндометрия, предстательной железы, желчного пузыря и др. [3,5]. Ежегодно причиной 3% новых случаев рака у мужчин и 6% у женщин среди всех онкологических заболеваний в странах Европейского союза становится ожирение. Более половины женщин с раком молочной железы имеют ИМТ≥29,19кг/м2.
Ожирение считают фактором риска развития тромбозов глубоких вен и тромбоэмболий, что имеет существенное значение при наличии других предрасполагающих факторов (перелома проксимального отдела бедра, больших хирургических операциях). Средняя продолжительность жизни больных ожирением на 8-10 лет короче, чем у людей с нормальной массой тела. У лиц в возрасте 50-62 лет при увеличении массы тела всего лишь на 0,4 кг риск смерти возрастает на 2%. Только в США от последствий ожирения умирают более 400 000 человек в год.
Развитие ожирения обусловлено взаимодействием предрасполагающих генов и внешних факторов. Изучая вес усыновленных детей и сопоставляя их с наличием ожирения у биологических и приемных родителей, в Датском исследовании прослежена четкая связь между ожирением у биологических родителей и избыточным весом усыновленных в раннем детстве детей (рис. 1). Ген ожирения пока не выделен, но в ходе многочисленных исследований доказана роль мутации генов СД 2 типа в развитии ожирения.
В целом гены-кандидаты ожирения те же, что и для СД 2 типа. За последние десятилетия были предприняты колоссальные усилия для того, чтобы установить роль мутаций генов, например рецептора лептина или рецептора α-МСГ (α-меланоцитстимулирующего гормона), в развитии ожирения и СД 2 типа. Без сомнения, эти мутации хотя и связаны причинно с развитием некоторых фенотипов морбидного ожирения, но не позволяют объяснить подавляющее большинство случаев накопления избыточной массы тела, а также развития ожирения и СД 2 типа у пациентов. В этиологии ожирения рассматривается даже роль некоторых вирусов, однако убедительных данных в этой области нет. С каждым годом в патогенезе избыточной массы тела увеличивается значение средовых факторов. В последнее время выдвинуты новые гипотезы, описывающие влияние средовых факторов на патогенез указанных расстройств. Молекулярные механизмы, ответственные за рост заболеваемости ожирением, могут быть связаны с потреблением пищи с высоким содержанием жира. Жирная пища является высококалорийной, а прямым следствием подобного изменения диеты является модификация кишечной микрофлоры [6,7,25], приводящая к дисбалансу между грамотрицательными и грамположительными бактериями в пользу увеличения пропорции первых.
Грамотрицательные бактерии вырабатывают липополисахариды (ЛПС) – сильнейшие провоспалительные медиаторы. Липополисахариды естественным образом абсорбируются из кишечника, что приводит к увеличению их концентрации в крови у лиц, потребляющих пищу, богатую жирами [25]. Эти бактериальные метаболиты могут индуцировать воспаление в жировой ткани, печени и мышцах. В данном механизме также задействованы клетки врожденной иммунной системы, экспрессирующие рецептор ЛПС – CD14. Это подтверждается данными исследования, в ходе которого было показано, что мыши с мутациями гена этого рецептора защищены от развития СД и ожирения, индуцированных диетой с высоким содержанием жира. Высвобождаемые цитокины нарушают действие инсулина и способствуют накоплению жировой ткани [10]. Установлено, что длительное применение антибиотиков с целью устранения большей части кишечной микрофлоры позволяет предотвратить или ослабить воспалительный процесс и, соответственно, развитие ожирения и СД [7].
Ожирение возникает в результате нарушения энергетического баланса. Уравнивание энергетического баланса возможно в случае, если количество потребляемой пищи полностью покрывает потребность организма в расходе энергии. При увеличении потребления пищи и снижении расхода энергии развивается ожирение. У тучных лиц, в первую очередь из-за гиподинамии, расход энергии снижен. Кроме того, у лиц после 40 лет основной обмен начинает прогрессивно снижаться.
При сбалансированном питании доля белков в суточном рационе человека должна составлять 15%, жиров – 30%, углеводов – 55%. Высокое содержание жиров в пище способствует прибавке массы тела, так как энергетическая ценность жира в 2 раза превосходит таковую белков и углеводов. Люди склонны к перееданию жирной пищи. Следует учитывать, что жиры обладают низкой способностью подавлять аппетит в отличие от углеводов и белков. Для того чтобы нормализовать артериальное давление при гипертонии, показатели жиров крови, функциональное состояние женских половых органов, повысить половую потенцию мужчин, уменьшить опасность остановки дыхания во сне, симптомы поражений суставов, снизить риск сердечно-сосудистой патологии, уровень глюкозы крови при наличии сахарного диабета и уровень смертности на 20%, достаточно уменьшить массу тела всего лишь на 5-10% от исходной величины веса.
Основные подходы в лечении избыточной массы тела и ожирения следующие:
- подбор адекватной диеты;
- поощрение физических нагрузок;
- модификация поведения;
- психологическая и социальная поддержка;
- фармакотерапия;
- хирургическое лечение.
Рекомендовать изменить образ жизни: соблюдать индивидуально подобранную диету, исключить курение, ограничить потребление алкоголя, увеличить физические нагрузки. В любом случае диета должна быть физиологической, но низкокалорийной. Для достижения снижения веса на 0,5–1 кг в неделю питание должно быть с дефицитом калорийности рациона на 500-1000 ккал (в среднем 600 ккал) в сутки от исходного. В среднем это позволяет уменьшить общую массу тела на 8% за 3-12 мес.
Фармакотерапия ожирения используется в комплексе с немедикаментозным лечением. Обычно медикаментозную терапию необходимо проводить пациентам с ИМТ ≥30 кг/м2, однако при наличии факторов риска, часто сопутствующих ожирению (артериальной гипертонии, дислипидемии и др.), можно прибегать к лекарственному лечению и при ИМТ ≥27кг/м2 [12]. Фармакотерапия позволяет не только повысить приверженность пациента к немедикаментозному лечению, но и более эффективно снизить массу тела и поддерживать достигнутые результаты в течение длительного периода.
Для того чтобы нормализовать артериальное давление при гипертонии, показатели жиров крови, функциональное состояние женских половых органов, повысить половую потенцию мужчин, уменьшить опасность остановки дыхания во сне, симптомы поражений суставов, снизить риск сердечно-сосудистой патологии, уровень глюкозы крови при наличии сахарного диабета и уровень смертности на 20%, достаточно уменьшить массу тела всего лишь на 5-10% от исходной величины веса.
В жировой ткани экспрессия гена приводит к высвобождению из адипоцитов лептина, контролирующего энергетический баланс через сигнальные рецепторы в нейроэндокринных центрах гипоталамуса, регулирующих соматические (прием пищи, метаболизм, расход энергии) и эндокринные (репродуктивную, гормональную) функции. При ожирении происходит поломка в регуляторной системе и, как правило, развивается лептинорезистентность. У здоровых лиц с нормальной массой тела лептин и инсулин, пройдя через гематоэнцефалический барьер, действуют на аркуатные ядра гипоталамуса и осуществляют регуляцию пищевого поведения человека.
Очевидно, что нарушение со стороны этой транспортной системы, ведущее к инсулинорезистентности и лептинорезистентности, лежит в основе ожирения у многих больных вследствие невозможности прохождения в мозг этих сигналов. Известны несколько нейротрансмиттеров (нейродатчиков), которые контролируют катаболические процессы (снижение приема пищи, повышение расхода энергии) или имеют анаболические эффекты. Известны два нейротрансмиттера, влияющие на катаболические процессы. Это серотонин и норадреналин.
При сбалансированном питании доля белков в суточном рационе человека должна составлять 15%, жиров – 30%, углеводов – 55%.
Арсенал фармацевтических средств для лечения ожирения очень ограничен и в настоящее время включает препарат центрального действия меридиа (сибутрамин) и периферического действия ксеникал (орлистат).
Одним их эффективных средств фармакотерапии ожирения является меридиа (сибутрамин), селективный ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина в синапсах центральной нервной системы [10,13]. Меридиа назначают по схеме 10 мг 1 раз в день утром, при снижении веса менее 2 кг за 4 недели рекомендуется доза 15 мг 1 раз в день утром. Препарат оказывает двойное действие (рис. 2) и селективно ингибирует обратный захват серотонина и норадреналина из межнейрональной щели в центральной нервной системе [12].
В результате накопления серотонина в межнейрональной щели происходит усиление и пролонгирование чувства насыщения и, как следствие, уменьшение объема потребляемой пищи [13,16,18]. Это один из механизмов действия препарата, способствующий снижению количества поглощаемой пищи и формированию правильного пищевого поведения пациента. В последующем 87% пациентов придерживаются сформированного пищевого поведения, выработанного в процессе терапии препаратом меридиа [8,27]. Наряду с этим, активируя ?-3 и ?-2 адренорецепторы жировой ткани, препарат стимулирует процессы термогенеза, увеличивает расход энергии и тем самым инициирует липолиз [28].
Клиническая эффективность и безопасность меридиа были подтверждены большим количеством многоцентровых исследований (табл.). В исследовании STORM (Sibutramine Trial on Obesity Reduction and Maintenance), в рамках которого непрерывный прием меридиа продолжался в течение 2 лет, показан дозозависимый эффект препарата [14]. В результате приема меридиа у 70% пациентов масса тела снизилась более чем на 10%. Следует подчеркнуть, что препарат снизил массу тела и уменьшил объем талии, соответственно, в 3 и 1,9 раза эффективней, чем плацебо, при этом улучшился липидный спектр: уровень ЛПВП повысился на 21% при снижении показателей ЛПНП и триглицеридов (ТГ).
Мета-анализ ряда рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, включавших больных с ожирением (средний ИМТ 30-40 кг/м2) продолжительностью 3-24 мес, показал, что у 96% пациентов на фоне приема меридиа было отмечено снижение массы тела на 5-10% и более [4]. Четко продемонстрировано, что максимальные положительные результаты наблюдаются при проведении длительного курса терапии. В целом 3 из 5 пациентов, принимавших меридиа в течение 12 мес, достигают потери массы тела более 5% от исходного веса [27].
При проведении магнитно-резонансной томографии было доказано, что под влиянием препарата на 22% уменьшался объем висцерального жира [14]. Следует заметить, что лечение ожирения с помощью меридиа сопровождается позитивными сдвигами в липидном обмене [17]. В ходе исследования, продолжавшегося 24 нед, в котором принимали участие 332 пациента с избыточной массой тела (ИМТ ≥ 27 кг/м2) и дислипидемией (концентрация ТГ ≥ 250 мг/дл, ЛПВП < 45 мг/дл у женщин, <40 мг/дл у мужчин), оценивали эффекты, оказываемые меридиа на антропометрические, гемодинамические показатели, липидный спектр крови [5]. Через 8 мес лечения 42% пациентов достигли клинически значимого снижения массы тела (более 5% от исходного), а у 12% масса тела снизилась на 10% и более. К концу исследования было отмечено значительное снижение уровней ТГ по сравнению с исходным уровнем и группой контроля, максимально выраженное у пациентов, которые снизили массу тела более чем на 10%. Так, у пациентов, снизивших массу тела на 5 и 10%, концентрация ТГ снизилась, соответственно, на 33,4 и 72,3 мг/дл. Одновременно возрастала концентрация ЛПВП (на 4,9 мг/дл и 6,7 мг/дл, соответственно). В группе плацебо уровень ТГ увеличился на 31,7 мг/дл, ЛПВН на 1,7 мг/дл.
Недавно завершившееся исследование SCOUT (Sibutramine Cardiovascular OUTcomes) проводилось в порядке пострегистрационного обязательства, установленного требованиями Комитета по лекарственным средствам для применения у человека.
Клиническое исследование SCOUT представляло собой рандомизированное, двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с вводным периодом продолжительностью 6 нед, в течение которого все субъекты исследования получали меридиа. В клиническом исследовании принимали участие 10744 пациентов, из которых случайным образом выбрали 9805 пациентов, страдающих избыточным весом или ожирением и подверженных высокой степени риска сердечно-сосудистых заболеваний (у большинства из них имелись противопоказания к лечению сибутрамином). Цель исследования заключалась в оценке безопасности длительного лечения сибутрамином. Пациенты с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний получали сибутрамин в течение 6 лет и не прекращали лечение в случаях недостаточного снижения веса. Результаты показали, что первичные последствия (несмертельный инфаркт миокарда, несмертельная стенокардия, остановка сердца с последующим восстановлением сердечной деятельности или смерть от сердечно-сосудистого заболевания наблюдались у 10% пациентов, получавших плацебо, и у 11,4% пациентов, принимавших сибутрамин (Р=0,016). Следует отметить, что препарат меридиа изначально был противопоказан больным, имеющим в анамнезе сердечно-сосудистые заболевания. Европейский комитет по лекарственным средствам для применения у человека 21 января 2010 года рекомендовал приостановить действие разрешений на маркетинг всех средств против ожирения, содержащих сибутрамин. В Российской Федерации, так же как и в США, препарат не отозван с рынка, так как при правильном применении в разрешенных контигентах больных меридиа обладает положительным соотношением польза/риск.
Необходимо обратить внимание на то, что в период приема препарата меридиа необходимо контролировать уровень АД и ЧСС в первые 2 мес – каждые 2 нед, а затем ежемесячно. Особо тщательно контроль необходимо осуществлять у пациентов с артериальной гипертензией. Если при контрольном измерении АД дважды превышало 145/90 мм рт.ст., прием меридиа следует приостановить. Препарат следует с осторожностью назначать одновременно с препаратами, удлиняющими интервал QT, в том числе с блокаторами гистаминовых Н1-рецепторов (астемизолом, терфенадином), антиаритмическими препаратами (амиодароном, хинидином, флекаидином, мексилетином, пропафеноном, соталолом), трициклическими антидепрессантами.
Арсенал фармацевтических средств для лечения ожирения очень ограничен и в настоящее время включает препарат центрального действия меридиа (сибутрамин) и периферического действия ксеникал (орлистат).
Учитывая роль пищевого жира как высококалорийного продукта, а также роль модификации кишечной микрофлоры [3-5], приводящей к повышенной продукции липополисахаридов (ЛПС), естественным образом абсорбирующихся из кишечника, и увеличивающей концентрации ЛПС в крови у лиц, потребляющих пищу, богатую жирами, резко возрастает интерес к препарату ксеникал (орлистат). Ксеникал является ингибитором желудочно-кишечной и панкреатической липазы и ограничивает всасывание жиров, съеденных с пищей. Ингибируя липазы ЖКТ, препарат препятствует расщеплению и последующему всасыванию около 30% пищевых жиров. Подобный механизм вызывает хронический дефицит энергии, который при длительном приеме препарата способствует снижению массы тела (рис. 3). Показано, что в комбинации с умеренно низкокалорийной диетой ксеникал значительно уменьшает массу тела и ее повторную прибавку, улучшает состояние сопутствующих ожирению заболеваний и повышает качество жизни [21,22]. В связи с этим препарат можно рекомендовать для долгосрочного контроля веса у больных ожирением (рис. 4). Это обусловлено высокой эффективностью ксеникала, доказанной многочисленными клиническими исследованиями. Место ксеникала в лечении ожирения неоспоримо и хорошо известно. Даже больные сахарным диабетом 2 типа, которые в силу выраженной инсулинорезистентности не только худеют с трудом, но и часто прибавляют в весе, добиваются положительных результатов при применении ксеникала (рис. 5). Ксеникал назначают по 120 мг 3 раз в день во время или в течение часа после еды при условии наличия жиров в пище.
Детальное изучение клинической эффективности ксеникала в многочисленных исследованиях определило новые возможности в лечении больных с ожирением [19]. Так, в крупном исследовании XXL (Xenical ExtraLarge Study) участвовали 15549 тучных пациентов (средний возраст 48 лет) с рядом сопутствующих заболеваний (около половины имели 2–3, треть пациентов – 3 и более коморбидных ожирению заболевания) [27].
Снижение массы тела на фоне приема ксеникала сопровождалось улучшением метаболических показателей. В исследовании продемонстрировано улучшение состояния углеводного обмена у больных с ожирением, в том числе при наличии СД 2 типа (рис. 3). К концу исследования снижение гликемии натощак составило 7,5%, а у больных с СД 2 типа достигло 15,0%.
Со стороны показателей липидного профиля наблюдалось снижение коэффициента соотношения ЛННП/ЛПВП, составившее 15,4%. Среди пациентов с дислипидемией отмечалось достоверное уменьшение концентрации общего холестерина, ЛПНП (14%) и триглицеридов (18%), в то время как уровень ЛПВП возрос на 13%.
В ходе исследования был сделан вывод о новой комплексной стратегии управления ожирением, что имеет большое клиническое значение. Так, важным практическим результатом исследования явилось изменение терапии ассоциированных с ожирением состояний, включая прекращение или сокращение приема некоторых препаратов у больных с ожирением, получавших ксеникал. Так, 18% пациентов с АГ и 31% пациентов с дислипидемией прекратили прием, соответственно, антигипертензивных и гиполипидемических препаратов. Кроме того, у 8% пациентов с АГ и у 15% с дислипидемией была снижена суточная доза препаратов. Среди больных с СД 2 типа у 16% была отменена сахароснижающая терапия, а у 18% больных уменьшена суточная доза ПССП. Примерно 1 из 6 пациентов с ожирением, имеющих АГ или СД 2, типа прекратил прием антигипертензивных или сахароснижающих препаратов. Среди пациентов с ожирением и дислипидемией у 1 из 3 была прекращена гиполипидемическая терапия.
Снижение массы тела на фоне терапии ксеникалом у больных с ожирением, в том числе с НТГ и СД, сопровождается улучшением метаболического профиля, гемодинамических показателей при хорошей переносимости препарата. И наконец, самое главное: фармакотерапия ксеникалом снижает кардиоваскулярные риски, улучшает течение коморбидных заболеваний, а также сопровождается изменением терапии сопутствующих заболеваний, позволяя уменьшить число препаратов, а в ряде случаев отменить их полностью.
В последнее время значительно изменились наши представления, касающиеся профилактических аспектов фармакотерапии ксеникалом. Хорошо известно, что наилучшей стратегией профилактики СД 2 типа является поддержание нормальной массы тела. В рамках исследования XENDOC было обследовано 3304 пациента с ожирением, которые были рандомизированы в группы приема ксеникала и плацебо [23]. Спустя 4 года относительный риск развития СД 2 типа в группе пациентов, принимавших ксеникал, был снижен на 37% в сравнении с группой плацебо. Полученные данные демонстрируют долгосрочные эффекты препарата, связанные со снижением потенциально высокого риска развития СД 2 типа у больных с ожирением и НТГ.
Многочисленные клинические исследования ксеникала, а также его непрерывное использование в течение 4-х лет не только продемонстрировали его высокую безопасность, но и позволили улучшить качество и продолжительность жизни пациентов, существенно снизить заболеваемость и смертность от осложнений ожирения, а в ряде случаев устранить полипрагмазию, нередко наблюдающуюся у больных с ожирением.
Литература
1. Aronne L.J., Segal R.K. Adiposity and fat distribution outcome measures:assessment and clinical implications. // Obes Res 2002; 10(1): 14S-21S.
2. Aronne L.J. Therapeutic options for modifying cardiometabolic risk factors. //Am J Med.- 2007 Mar;120(3 Suppl 1):S26-34.
3. Bjorntorp P. Obesity. // Lancet.-1997;350:423-6.
4. Bray G.A., Greenway F.L. Current and potential drugs for treatment of obesity. // Endocr Rev 1999;20:805-75.
5. Calle E.E., Rodriguez C., Walker-Thurmond K., Thun M.J. Overweight, Obesity, and Mortality from Cancer in a Prospectively Studied Cohort of U.S. Adults. // N Engl J Med.- 2003; 348 (17):1625-1638.
6. Cani P., Amar J., Iglesias M., et al. Diabetes. 2007;56:1761-1772.
7. Cani P.D., Bibiloni R., Knauf C., et al. Diabetes. 2008;57:1470-1481.
8. Cuellar G.E.M., Ruiz A.M., Monsalve M.C.R. et al. Six-month treatment of obesity with sibutramine 15 mg: a double-blind, placebo-controlled monocenter clinical trial in a Hispanic population. // Obes Res. 2000; 8:71-82.
9. Desideri G., De Simone M., Iughetti L. et al: Early activation of vascular endothelial cells and platelets in obese children. // J Clin Endocrinol Metabol .-2005;90-6:3145-52
10. Finer N. Does pharmacologically induced weight loss improve cardiovascular outcome? Impact of anti-obesity agents on cardiovascular risk factors. // Eur. Heart J.2005; 7(suppl. L): L32 - 8.
11. Flegal K.M., Carroll M.D., Kuczmarski R.J., Johnson C.L. Overweight and obesity in the United States: prevalence and trends, 1960-1994. // Int J Obes Relat Metab Disord.- 1998;22:39-47.
12. Galanis D.J., Harris T., Sharp D., Petrovich H. Relative weight, weight change, and risk of coronary heart disease in the Honolulu Heart Program. // Am J Epidemiol.- 1998;147:379-86.
Рисунки и таблицы - в приложении
