Лечение пациентов с атеросклерозом и дислипидемией

Карманные рекомендации по ведению пациентов
с атеросклерозом и дислипидемией

Авторы: Ежов М.В., Сергиенко И.В.

Монография представляет собой синтез исторических и современных аспектов изучения атеросклероза, а также включает в себя обновленные рекомендации по ведению дислипидемии Национального общества по изучению атеросклероза. Представляется обоснование более низкого целевого уровня холестерина, дается обзор последних исследований гиполипидемической терапии для профилактики сердечно-сосудистых осложнений атеросклеротического генеза.

В таблицах 1–3 представлены цели и объем мероприятий для предотвращения развития и прогрессирования атеросклероза.

Таблица 1. Цели для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний

Курение	Полный отказ от курения в любой форме
Диета	Ограничение жиров < 30%, насыщенных жиров < 10% от общего калоража
Умеренная физическая активность	2,5–5 ч в неделю или 30–60 мин в день
Масса тела	Индекс массы тела 18–25 кг/м2, окружность талии < 94 см (мужчины) и < 80 см (женщины)
Артериальное давление	< 140/90 мм рт. ст.
Сахарный диабет	Гликированный гемоглобин 6–7%

Примечание: для больных высокого и очень высокого риска с гиперхолестеринемией рекомендуется ограничение насыщенных жиров < 7% от общего калоража.

Таблица 2. Оптимальные значения липидных параметров (ммоль/л) в зависимости от категории риска

Параметр	Умеренный и низкий риск	Высокий риск	Очень высокий риск
ОХС	< 5,0	< 4,5	< 4,0
ХС ЛНП*	< 3,0	< 2,5	< 1,5
ХС ЛВП	мужчины > 1,0; женщины > 1,2
ТГ	< 1,7
Лп(а), мг/дл**	< 50

Примечание: значения всех липидов представлены в ммоль/л, за исключением Лп(а). ОХС – общий холестерин; ТГ – триглицериды; ХС ЛНП – липопротеиды низкой плотности; ХС ЛВП – липопротеиды высокой плотности.*Уровень ХС ЛНП рассчитывается по формуле Фридвальда: ХС ЛНП = ОХС – ХС ЛВП – ТГ/2,2 (в ммоль/л). Если уровень ТГ >4,5 ммоль/л, определение ХС ЛНП следует проводить прямым методом. **Частица Лп(а) на 30–45% состоит из ХС ЛНП. При уровне Лп(а) >30 мг/дл целесообразно использовать модификацию формулы Фридвальда: ХС ЛНП = ОХС – ХС ЛВП – ТГ/2,2 – 0,3 х Лп(а)/38,7. Уровень Лп(а) рекомендуется исследовать в отдельных случаях при наличии высокого риска (раннее развитие ССЗ, семейная гиперхолестеринемия, рецидив ССЗ, несмотря на оптимальную гиполипидемическую терапию, 10-летний риск фатального события по шкале SCORE >5%) или у пациентов с наследственным анамнезом ранней ИБС, а также для рестратификации у пациентов с умеренным риском по шкале SCORE 1–5% (класс IIа, уровень С).

Таблица 3. Рекомендуемые целевые уровни ХС ЛНП в зависимости от категории риска

Рекомендации	Класс	Уровень
У пациентов очень высокого риска целевой уровень ХС ЛНП < 1,5 ммоль/л или его снижение по меньшей мере на 50%, если уровень ХС ЛНП 1,5–2,5 ммоль/л	I	B
У пациентов высокого риска целевой уровень ХС ЛНП < 2,5 ммоль/л или его снижение по меньшей мере на 50%, если уровень ХС ЛНП 2,5–5,0 ммоль/л	I	B
У пациентов умеренного и низкого риска целевой уровень ХС ЛНП < 3,0 ммоль/л	IIa	C

Примечание: ХС ЛНП – холестерин липопротеидов низкой плотности.

Коррекция дислипидемии

Тактика ведения пациентов в зависимости от сердечно-сосудистого риска и уровня ХС представлена в таблице 4.

Таблица 4. Тактика ведения в зависимости от сердечно-сосудистого риска и уровня холестерина

Риск (SCORE), %	Уровень ХС ЛНП / ОХС (ммоль/л)
	< 1,5/ <4,0	1,5–2,4/ 4,0–4,5	2,5–3,9 / 4,5–6,0	4,0–4,8 / 6,0–7,5	>4,9 / >7,5
< 1, низкий	Вв	Вв	Вв	Вв	Вс
Класс/уровень	I/C	I/C	I/C	I/C	IIa/A
≥ 1 и < 5, умеренный	Вв	Вв	Вс	Вс	Вс
Класс/уровень	I/C	I/C	IIa/A	IIa/A	I/A
≥ 5 и < 10, высокий	Вв	Вс	см	см	см
Класс/уровень	IIa/A	IIa/A	IIa/A	I/A	I/A
≥ 10, очень высокий* риск	Вс	см	см	см	см
Класс/уровень	IIa/A	IIa/A	I/A	I/A	I/A

Примечание: ХС ЛНП - холестерин липопротеидов низкой плотности. *У больных ССЗ терапия статинами назначается вне зависимости от уровня ХС.

• Вв Лечение не требуется
  

• вС Изменение образа жизни и, возможно (по решению врача), назначение липидснижающей терапии, если целевой уровень ХС ЛНП не достигнут
  

• см Изменение образа жизни и одновременное назначение липидснижающей терапии

В Российских рекомендациях по коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза, выпущенных в 2017 г., были впервые представлены новые целевые уровни ХС ЛНП для категории очень высокого сердечно-сосудистого риска [136]. Это было сделано в первую очередь вследствие публикации результатов 2 крупных рандомизированных клинических исследований (РКИ), где было показано дополнительное снижение риска сердечно-сосудистых осложнений при снижении уровня ХС ЛНП ниже 1,5 ммоль/л (55 мг/дл) за счет присоединения к статинам гиполипидемических препаратов других классов.

Исследование IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Effi cacy International Trial) – самое крупное и продолжительное РКИ по применению ингибитора абсорбции ХС в тонком кишечнике эзетимиба, включившее 18 144 больных, госпитализированных по поводу ОКС [137]. На момент включения больные не принимали эзетимиб или максимальную дозу любого статина, но должны были иметь относительно невысокий уровень ХС ЛНП (1,3–3,2 ммоль/л или 50–125 мг/ дл). Период наблюдения за больными достигал 7 лет. Через 1 год наблюдения средний уровень ХС ЛНП в группе эзетимиба составил 1,4 ммоль/л (54 мг/дл), что на 0,4 ммоль/л (14 мг/дл) меньше, чем в группе симвастатина. В группе комбинированного лечения было продемонстрировано значимое снижение суммарного количества смертельных исходов вследствие сердечно-сосудистых причин, ИМ, госпитализации по поводу нестабильной стенокардии, коронарной реваскуляризации и инсульта на 6,4% (относительный риск (ОР) = 0,936; 95% доверительный интервал (ДИ) = 0,89–0,99, р = 0,016), снижение абсолютного риска на 2,0%. Важно отметить, что 27% (4 933) участников исследования имели СД 2 типа [137]. У больных диабетом, получавших эзетимиб, отмечено более существенное снижение относительного и абсолютного риска сердечно-сосудистых осложнений (компонентов первичной конечной точки) на 14% (ОР = 0,86; 95% ДИ = 0,78–0,94) и 5,5% соответственно.

Исследование FOURIER (Further cardiovascular OUtcomes Research with PCSK9 Inhibition in subjects with Elevated Risk) с участием 27 564 пациентов из 49 стран было спланировано для подтверждения гипотезы, что присоединение мощного гиполипидемического препарата эволокумаба к терапии статинами может снизить частоту сердечно-сосудистых осложнений у лиц 40–85 лет с ССЗ атеросклеротического генеза (ИМ, инсульт, поражение периферических артерий) и уровнем ХС ЛНП ≥ 1,8 ммоль/л [138]. Первичная конечная точка состояла из смертельных исходов от сердечно-сосудистых причин, ИМ, инсульта, госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии и реваскуляризации миокарда, тогда как вторичная конечная точка включала лишь сердечно-сосудистую смерть, ИМ или инсульт.

Средний возраст участников составил 62 года, 75% были мужчины, АГ отмечена у 80%, СД – у 34%, курение – у 28%. В исследование вошли пациенты с атеросклеротическим поражением различных сосудистых бассейнов: 22 040 пациентов (81%) в прошлом перенесли ИМ (из них 5500 в сроки от 4 нед. до 1 года перед включением в исследование), у 5330 (19%) в анамнезе был негеморрагический инсульт и у 3640 (13%) – периферический атеросклероз. Пациенты находились на адекватной гиполипидемической терапии: 69,2% получали статины в режиме высокой интенсивности и 30,4% – умеренно интенсивную терапию статинами, у 5,1% дополнительно к статинам назначали эзетимиб. Участники, рандомизированные в группу активного лечения, получали эволокумаб подкожно в дозе 140 мг 1 раз в 2 нед. или 420 мг в месяц, тогда как пациентам в группе контроля на протяжении исследования подкожно вводили плацебо к эволокумабу. Медиана наблюдения в исследовании составила 2,2 года. Была подтверждена высокая гиполипидемическая эффективность эволокумаба: уровень ХС ЛНП снизился на 59% с 2,40 до 0,78 ммоль/л. Впервые было продемонстрировано положительное влияние терапии эволокумабом на сердечно-сосудистые исходы: частота событий, оцениваемых по первичной конечной точке, в группе эволокумаба была ниже на 15% (ОР = 0,85, 95% ДИ = 0,79–0,92 p < 0,001)], а по вторичной точке – ниже на 20% (ОР = 0,80, 95% ДИ = 0,73–0,88, p<0,001)], чем в группе плацебо. Следует отметить, что эффективность препарата не зависела от исходных характеристик пациентов, включая уровень ХС ЛНП. В ходе исследования была подтверждена безопасность эволокумаба: количество нежелательных явлений было сопоставимо между группами эволокумаба и плацебо, за исключением реакций в месте инъекции, которые были редки, но все же возникали чаще при применении эволокумаба (2,1% в сравнении с 1,6% на плацебо), при этом частота прекращения инъекций из-за местных реакций в каждой группе не превышала 0,1% [137].

Чуть позднее были представлены результаты дополнительного, заранее спланированного анализа, целью которого было определение связи между границами и степенью снижения уровня ХС ЛНП и частоты сердечно-сосудистых осложнений [139]. В этот анализ были включены 25 982 человека (94% от общего количества рандомизированных, 13 013 получали эволокумаб, 12 969 – плацебо). Их ранжировали по уровню достигнутого к 4-й нед. лечения ХС ЛНП на 5 подгрупп: <0,5 ммоль/л (n = 2669), 0,5–1,3 ммоль/л (n = 8003), 1,4–1,8 ммоль/л (n = 3444), 1,9–2,6 ммоль/л (n = 7471), >2,6 ммоль/л (n = 4395). Было отмечено, что при снижении уровня ХС ЛНП вплоть до 0,2 ммоль/л (7,7 мг/дл) уменьшается частота сердечно-сосудистых осложнений без увеличения риска нежелательных явлений. Однако статистически значимое снижение частоты событий из первичной и вторичной конечных точек было показано только в первых двух подгруппах низких значений ХС ЛНП, т. е. менее 0,5 и 1,3 ммоль/л: на 24% и 15% [ОР = 0,76 (0,64–0,90) и 0,85 (0,76–0,96)] для первичной точки и на 31% и 25% [0,69 (0,56–0,85)] и [0,75 (0,64–0,86)] – для вторичной точки соответственно. В связи с этими данными авторы отметили целесообразность пересмотра целевого уровня ХС ЛНП в современных рекомендациях для лиц очень высокого сердечно-сосудистого риска [139].

Важно отметить, что по данным опубликованного в 2014 г. метаанализа 8 важнейших РКИ со статинами [140] (n = 38 153, 6286 сердечно-сосудистых осложнений у 5387 человек), была продемонстрирована меньшая частота сердечно-сосудистых осложнений при уровне ХС ЛНП <1,3 ммоль/л (50 мг/дл). При сравнении с участниками с уровнем ХС ЛНП >4,5 ммоль/л (175 мг/дл) было отмечено прогрессивное снижение относительного риска развития сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от уровня ХС ЛНП: ~2,0–2,6 ммоль/л (75–100 мг/дл), 1,3–2,0 ммоль/л (50–75 мг/дл) и <1,3 ммоль/л (50 мг/дл): 0,56 (95% ДИ 0,46–0,67), 0,51 (0,42–0,62) и 0,44 (0,35–0,55) соответственно.

В 2017 г. вышли обновленные рекомендации ряда медицинских ассоциаций, представивших измененные целевые уровни ХС ЛНП у некоторых категорий больных. Так, в феврале 2017 г. в США Коллегия эндокринологов и Ассоциация клинических эндокринологов выделили категорию лиц с крайне высоким риском: прогрессирующее ССЗ атеросклеротического генеза, включая нестабильную стенокардию, несмотря на достижение уровня ХС ЛНП = 1,8 ммоль/л, или клинически значимое ССЗ атеросклеротического генеза в сочетании с СД 2 типа, или ХБП 3–4 стадии, и/или гетерозиготной СГХС, или с отягощенным семейным анамнезом. Для этих больных был предложен более жесткий целевой уровень ХС ЛНП <55 мг/дл (1,5 ммоль/л) [141]. В июле 2017 г. 3 бразильских общества (кардиологов, диабетологов, эндокринологов) выпустили рекомендации по ведению больных СД и предложили для больных СД в сочетании с очень высоким риском целевой уровень ХС ЛНП <50 мг/дл (1,3 ммоль), подчеркнув, что класс и уровень доказательности в настоящее время достигают уже максимального – I A [142].

Таким образом, авторский коллектив, подготовивший Российские рекомендации по коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза, считает оправданным снижение целевого уровня ХС ЛНП до значения <1,5 ммоль/л у больных очень высокого риска с целью вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений. При этом следует подчеркнуть, что усилия врачей практического звена должны быть направлены в первую очередь на обеспечение приверженности непрерывной (пожизненной) терапии статинами в адекватных дозировках. Тем не менее достижение очень низких значений ХС ЛНП (<1,5 ммоль/л) как с помощью статинов, так и с помощью комбинированной терапии статинами с эзетимибом или эволокумабом сопровождается значимым дополнительным снижением риска повторных сердечно-сосудистых катастроф (класс и уровень доказательности IIа В).

Для профилактики ССЗ доказали свое преимущество DASH-диета (Диетические подходы для остановки гипертонии), а также средиземноморская диета [143]. Они характеризуются высоким уровнем употребления фруктов, овощей, цельнозерновых злаков и клетчатки; частым употреблением бобовых культур, орехов, рыбы, птицы и молочных продуктов с низким содержанием жира и ограниченным потреблением сладостей, сладких напитков и красного мяса. DASH-диета и средиземноморская предлагают использовать жиры из растительных масел, причем сделан акцент на оливковое масло. Этот вариант диеты, как было доказано в РКИ, является эффективным в снижении ССЗ, в первичной и вторичной профилактике [144, 145]. В частности, многоцентровое рандомизированное исследование PREDIMED, выполненное в Испании, у лиц из группы высокого риска, но без ССЗ, доказало снижение частоты основных сердечно-сосудистых осложнений (ИМ, инсульт или смерть от сердечно-сосудистой причины) на 30% при ежедневном употреблении оливкового масла или орехов [144]. Наблюдательные исследования подтверждают рекомендации о том, что потребление рыбы по крайней мере 2 раза в неделю и омега-3 полиненасыщенных ЖК в низких дозах в качестве пищевой добавки может снижать риск сердечно-сосудистой смерти и инсульта в первичной профилактике, но не влияет на метаболизм липопротеидов плазмы [146]. Фармакологические дозы омега-3 ЖК (2–3 г/день) снижают уровень ТГ до 30%. Влияние изменения образа жизни на уровень липидов и рекомендации по диете для улучшения общего профиля Лп представлены в таблицах 4 и 5.

Таблица 4. Влияние изменения образа жизни на уровень липидов (адаптировано из Европейских рекомендаций 2016 г.)

	Класс	Уровень
Изменение образа жизни для снижения уровня ОХС и ХС ЛНП
Снижение потребления с пищей насыщенных жиров и трансжиров	+++	A
Увеличение в рационе продуктов, богатых пищевыми волокнами	++	A
Снижение потребления с пищей холестерина	++	B
Прием продуктов, обогащенных фитостеролами	+++	A
Снижение избыточной массы тела	+	B
Использование продуктов, содержащих соевый белок	+	B
Повышение уровня регулярной физической активности	+	A
Добавление в рацион красного дрожжевого риса	+	B
Изменение образа жизни для снижения уровня ТГ
Снижение избыточной массы тела	+++	A
Исключение алкоголя	+++	A
Снижение потребления моно- и дисахаридов	+++	A
Увеличение уровня регулярной физической активности	++	A
Снижение общего количества углеводов, поступающих с пищей	++	A
Замена насыщенных жиров моно- и полиненасыщенными жирами	+	B
Изменение образа жизни для повышения уровня ХС ЛВП
Снижение потребления трансжиров	+++	A
Повышение уровня регулярной физической активности	+++	A
Снижение избыточной массы тела	++	A
Снижение количества углеводов, поступающих с пищей, и замена их на ненасыщенные жиры	++	A
Умеренное употребление алкоголя	++	B
Выбор продуктов из числа углеводов, содержащих большое количество пищевых волокон и обладающих низким гликемическим индексом	+	C
Прекращение курения	+	B
Снижение потребления моно- и дисахаридов	+	C

Примечание: +++ Общее соглашение об эффективности влияния на уровень липидов. ++ Менее выраженное влияние на уровень липидов; имеющиеся свидетельства/мнения специалистов указывают на эффективность мероприятий. + Противоречивые сведения. ОХС – общий холестерин; ТГ – триглицериды; ХС ЛНП – липопротеиды низкой плотности; ХС ЛВП – липопротеиды высокой плотности.

Таблица 5. Рекомендации по диете для улучшения общего профиля липопротеидов

	Предпочтительно	Употреблять умеренно	Употреблять редко и в ограниченных количествах
Злаки	Цельнозерновые	Рафинированный хлеб, рис и макаронные изделия, печенье, кукурузные хлопья	Пирожные, кексы, пирожки, круассаны
Овощи	Сырые и обработан ные овощи	Картофель	Овощи, приготовленные с маслом или сливками
Бобовые	Чечевица, фасоль, бобы, горох, нут, соя
Фрукты	Свежие и замороженные фрукты	Сухофрукты, желе, варенье, консервированные фрукты, шербет, фруктовое мороженое, фруктовый сок
Сладости и подсластители	Некалорийные подсластители	Сахароза, мед, шоколад, конфеты	Мороженое, фруктоза, безалкогольные напитки
Мясо и рыба	Постная и жирная рыба, мясо птицы без кожи	Постная вырезка говядины, баранины, свинины или телятины, морепродукты: моллюски и ракообразные	Колбасы, салями, бекон, свиные ребрышки, хот-доги, мясные субпродукты
Молочная пища и яйца	Обезжиренное молоко и йогурт	Молоко, сыры со сниженным содержанием жира, другие молочные продукты, яйца	Обычный сыр, сливки, цельное молоко и йогурт
Приправы	Уксус, горчица, обезжиренные приправы	Оливковое масло, нетропические растительные масла, мягкие маргарины, майонез, кетчуп	Трансжиры и твердые маргарины, пальмовое, кокосовое и сливочное масло, сало
Орехи	Все несоленые (кроме кокоса)	Кокос
Приготовление пищи	Гриль, пароварение	Обжаривание	Жарка

Примечание: умеренное употребление алкоголя (не более 50 мг в день крепких напитков, 200 мг красного или белого вина и не более 350 мл пива во время приема пищи) является приемлемым при условии, что уровень ТГ не повышен, а также если отсутствует гипертоническая болезнь и/или печеночная недостаточность.

Медикаментозная терапия дислипидемий

ДЛП может быть вторичной вследствие различных причин. До начала гиполипидемической терапии важно уточнить причину ДЛП. К средствам, корригирующим ДЛП, относятся статины, ингибиторы всасывания ХС в кишечнике (эзетимиб), фибраты, препараты, содержащие n-3 полиненасыщенные ЖК, и ингибиторы PCSK9 (пропротеиновая конвертаза субтилизинкексинового типа 9). Секвестранты желчных кислот и никотиновая кислота замедленного высвобождения отсутствуют в РФ. Отсутствуют данные по эффективности статинов, эзетимиба, НК или фибратов в профилактике сердечно-сосудистых осложнений у больных с ВИЧ-инфекцией и ДЛП. Питавастатин с учетом спектра взаимодействий принят как предпочтительный статин для лечения ДЛП у пациентов с ВИЧ.

Медикаментозная терапия гиперхолестеринемии

Статины являются одними из наиболее изученных классов препаратов для профилактики ССЗ. Результаты многочисленных клинических исследований свидетельствуют о том, что статины значительно снижают заболеваемость и смертность от ССЗ при первичной и вторичной профилактике во всех возрастных группах как у мужчин, так и у женщин. В клинических исследованиях статины замедляли прогрессирование и даже вызывали регрессию. Крупнейший метаанализ [147] 19 исследований с различными статинами показал снижение смертности от всех причин на 14%, частоты сердечно-сосудистых событий – на 27%, нефатальных и фатальных коронарных осложнений – на 27%, инсульта – на 22% при снижении уровня ХС ЛНП на 1,0 ммоль/л. Относительное снижение риска при первичной профилактике сопоставимо с таковым при вторичной профилактике.

Доступные данные позволяют предположить, что клинический эффект в значительной степени зависит не от типа статина, а от степени понижения уровня ХС ЛНП.

Рекомендуется придерживаться следующей схемы:

• оценить общий риск развития ССЗ у данного пациента;

• обсудить с пациентом особенности профилактики ССЗ;

• определить целевой уровень ХС ЛНП в соответствии с категорией риска;

• подсчитать в процентах степень снижения уровня ХС ЛНП, необходимого для достижения целевого значения;

• выбрать из группы статинов препарат, который может обеспечить такой уровень снижения ХС ЛНП;

• постепенно увеличивать дозу препарата до достижения целевого уровня;

• если монотерапия статинами не позволяет достичь цели, следует рас-смотреть возможность комбинированной терапии;

• у пациентов с высоким и очень высоким риском следует достигать сни-жения уровня ХС ЛНП не менее чем на 50%.

В РФ представлены (в порядке убывания гиполипидемического эффекта) розувастатин в дозах 5, 10, 15, 20 и 40 мг, аторвастатин – 10, 20, 30, 40 и 80 мг, питавастатин – 1, 2 и 4 мг, симвастатин – 10, 20 и 40 мг, флувастатин – 40 и 80 мг. Максимальное снижение уровня ХС ЛНП на 50–55% возможно при применении высоких доз розувастатина и аторвастатина. Статины различаются по всасыванию, биодоступности, связыванию с белками плазмы, выведению и растворимости. Ловастатин и симвастатин являются пролекарствами. Всасывание препаратов варьирует от 20 до 98%. Многие статины в значительной степени подвергаются метаболизму в печени с участием изоферментов цитохрома P450, за исключением правастатина, розувастатина и питавастатина.

Оригинальный аторвастатин (Липримар, «Пфайзер») – самый изученный статин в мире как для первичной, так и для вторичной профилактики. Его доказательная база включает более 400 клинических исследований с участием более 80 тыс. пациентов в различных популяциях больных: с АГ (ASCOT-LLA), СД 2-го типа (CARDS), с ОКС и ОИМ (PROVE-IT, MIRACL, ARMYDA-ACS), хронической ИБС (TNT, GREACE), у больных, перенесших ТИА или ишемический инсульт (SPARCL), и др. [148–155]. Основные международные исследования аторвастатина представлены в таблице 13.

Важно отметить и высокий профиль безопасности аторвастатина (Липримар). По данным метаанализа Newman et al., выполненного на основании 44 исследований с участием более 9 тыс. пациентов, частота нежелательных явлений во всем диапазоне доз аторвастатина от 10 до 80 мг сопоставима с таковой плацебо [156].

Эзетимиб

Эзетимиб является первым лекарственным средством, предназначенным для снижения уровня липидов, которое ингибирует всасывание в кишечнике ХС, поступающего с пищей и из желчи, не влияя на всасывание других жирорастворимых пищевых веществ. Ингибируя всасывание ХС на уровне ворсинок слизистой тонкого кишечника (путем взаимодействия с белком NPC1L1), эзетимиб снижает количество ХС, поступающего в печень. В ответ на снижение поступления ХС печень активирует на своей поверхности рецепторы ЛНП, что ведет к увеличению клиренса ХС ЛНП из крови.

В клинических исследованиях монотерапия эзетимибом сопровождалась снижением уровня ХС ЛНП на 15–22%. Комбинация эзетимиба со статинами обеспечивала дополнительное снижение уровня ХС ЛНП на 15–20%. В исследовании SHARP изучалась эффективность эзетимиба в сочетании с симвастатином для лечения пациентов с хроническими почечными заболеваниями. Было отмечено снижение частоты развития ССЗ в основной группе по сравнению с группой, получавшей плацебо, на 17% [157].

Таким образом, эзетимиб может быть использован в качестве средства второй линии в комбинации со статинами, когда монотерапия статинами не позволяет достичь целевого уровня даже при их назначении в максимальных дозах, а также при непереносимости статинов или наличии противопоказаний к их применению.

Таблица 6. Основные исследования аторвастатина (Липримар)

Исследование	Пациенты	Группа сравнения	Первичная конечная точка	Результаты (¯ОР %)
ASCOT-LLA [148]	АГ	Аторвастатин 10 мг vs плацебо	Нефатальный ИМ и смерть от ИБС	36%
CARDS [149]	СД 2 типа	Аторвастатин 10 мг vs плацебо	Смерть от ИБС, нефатальный ИМ, успешная реанимация, госпитализация с нестабильной стенокардией, реваскуляризация, ИМ	37%
MIRACL [150]	ОКС без подъ ема сегмента ST	Аторвастатин 80 мг vs плацебо	Смерть, нефатальный ИМ, остановка сердца с последующей успешной реанимацией, повторная ишемия миокарда, требовавшая экстренной повторной госпитализации	16%
PROVE-IT [151]	ОКС	Аторвастатин 80 мг vs Правастатина 40 мг	Cмерть, ИМ, нестабильная стенокардия, потребовавшая госпитализации, реваскуляризация, инсульт	16%
ARMYDA-ACS [152]	ОКС без подъ ема сегмента ST + ЧКВ	Аторвастатин 80 мг за 12 ч до ЧКВ и 40 мг за 2 ч перед ЧКВ (n = 86) или плацебо	Смерть, ИМ, потребность в повторной реваскуляризации в течение 30 дней от проведения вмешательства	88%
TNT [153]	ИБС	Аторвастатин 80 мг vs Аторвастатин 10 мг	Cердечно-сосудистая смерть, нефатальный ИМ, остановка сердца с последующей реанимацией, фатальный и нефатальный ИМ	22%
GREACE [154]	ИБС	Аторвастатин 10–80 мг vs стандартная терапия	Общая и коронарная смертность, ИМ, нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность, реваскуляризация, инсульт	Общая смертность: 43%; коронарная смертность: 47%
SPARCL [155]	Ишемический инсульт / ТИА	Аторвастатин 80 мг vs плацебо	Фатальный или нефатальный инсульт	16%

В настоящее время появился новый класс препаратов – ингибиторы пропротеиновой конвертазы субтилизинкексина типа 9 (PCSK9), белка, контролирующего экспрессию рецепторов к ХС ЛНП в гепатоците [158]. Повышенные уровень/функция PCSK9 снижают экспрессию рецепторов ЛНП и увеличение концентрации ХС ЛНП в плазме, в то время как снижение уровня/функции PCSK9 вызывает снижение концентрации ХС ЛНП в плазме крови [159]. Были разработаны ингибиторы PCSK9 (моноклональные антитела), которые в клинических исследованиях показали возможность выраженного снижения уровня ХС ЛНП и снижения сердечно-сосудистого риска у больных с заболеваниями сердца атеросклеротического генеза. Препарат вводится подкожно 1–2 раза в месяц. В РФ одобрены к применению оба представителя этого класса: эволокумаб в дозировке 140 мг и алирокумаб в дозировках 75 и 150 мг в одном шприце-ручке. Оба препарата приводят к снижению уровня ХС ЛНП на 60% и Лп(а) на 30%. У больных очень высокого риска при недостижении целевого уровня ХС ЛНП эволокумаб в комбинации с умеренной и высокоинтенсивной статинотерапией дополнительно снижает риск сердечно-сосудистых осложнений на 15–20%. Имеются данные ретроспективного анализа о снижении риска сердечно-сосудистых осложнений при длительном применении алирокумаба у пациентов высокого и очень высокого риска, не достигающих целевого уровня ХС ЛНП на максимально переносимых дозах статинов. Снижение уровня Лп(а) было показано при применении некоторых гиполипидемических препаратов. Ингибиторы пропротеиновой конвертазы субтилизин/кексин 9 (PCSK9) и никотиновая кислота уменьшают уровень Лп(а) приблизительно на 30% [160–162]. Препараты, нацеленные на ген Лп(а), снижают уровень Лп(а) до 80%. Однако в настоящее время нет доказательств, что снижение высокого уровня Лп(а) ассоциируется с уменьшением риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Поэтому оптимальным выбором для пациентов с сердечно-сосудистым риском и высоким уровнем Лп(а) является интенсивная коррекция модифицируемых ФР, включая ХС ЛНП.

Рекомендации по медикаментозной терапии ГХС и препараты, потенциально взаимодействующие со статинами, представлены в таблицах 7 и 8.

Таблица 7. Рекомендации по медикаментозной терапии гиперхолестеринемии

Рекомендации	Класс	Уровень
Назначить один из статинов до максимально возможной или переносимой дозы для достижения целевого уровня ХС ЛНП	I	А
В случае непереносимости статина назначить эзетимиб	IIa	C
Если целевой уровень ХС ЛНП не достигнут, добавить к статинам эзетимиб	IIa	B
У пациентов с очень высоким риском и невозможностью достичь целевого уровня ХС ЛНП, несмотря на применение максимальной переносимой дозы статинов в монотерапии или в комбинации с эзетимибом, или у пациентов с непереносимостью статинов назначить ингибитор PCSK9*	IIa	B

Примечание: *Эволокумаб или алирокумаб. ХС ЛНП – липопротеиды низкой плотности.

Таблица 8. Препараты, потенциально взаимодействующие со статинами

Противоинфекционные агенты	Антагонисты кальция	Другое
Итраконазол	Верапамил	Циклоспорин
Кетоконазол	Дилтиазем	Даназол
Позаконазол	Амлодипин	Амиодарон
Эритромицин	Ранолазин
Кларитромицин	Грейпфрутовый сок
Телитромицин	Нефазодон
Ингибиторы протеазы ВИЧ	Гемфиброзил

Медикаментозная терапия гипертриглицеридемии

Данные крупных исследований свидетельствуют, что богатые ТГ липо-протеиды являются ФР развития ССЗ [163]. В крупном проспективном исследовании было доказано, что уровень ТГ после приема пищи является более точным индикатором риска развития сердечно-сосудистойпатологии, чем уровень ТГ натощак [164, 165]. Последние данные генетических исследований с использованием менделевской рандомизации показали связь уровня ТГ после приема пищи и ремнантного ХС с повышенным риском ССЗ и смертности [166, 167]. Ремнантный ХС – это параметр, рассчитанный по формуле ОХС – (ХС ЛВП + ХС ЛНП). Роль ГТГ в качестве ФР развития ССЗ подтверждается тем фактом, что примерно у 1/3 взрослых людей уровень ТГ превышает 1,7 ммоль/л (>150 мг/дл) [168]. Причины ГТГ могут быть различными (табл. 9). Умеренное повышение уровня ТГ (между 2,0–10,0 ммоль/л) обусловлено действием множественных генов, влияющих как на продукцию ЛОНП, так и на их клиренс. Моногенная тяжелая ГТГ вызывает панкреатит и атеросклероз. На сегодняшний день известны мутации шести генов (LPL, APOC2, APOA5, LMF1, GPIHBP1 и GPD1) с моногенным эффектом, приводящие к выраженному повышению уровня ТГ из-за нарушения преобразования ХМ. Эти мутации наследуются как аутосомно-рецессивный признак и редки. Нарушение катаболизма ХМ и ЛОНП приводит к хиломикронемии и повышению уровня ТГ до 11,2 ммоль/л (1000 мг/дл). Тяжелая ГТГ наблюдается у больных, гомозиготных или гетерозиготных по мутации фермента липопротеинлипазы (ЛПЛ), а также в других генах, связанных с катаболизмом Лп, богатых ТГ. Мутация усиления функции в APOC3, приводящая к высокому уровню aпoC3, также может привести к тяжелой ГТГ путем ингибирования активности ЛПЛ, в то время как мутации потери функции связаны с благоприятным липидным профилем и низким уровнем ТГ [169].

Таблица 9. Возможные причины гипертриглицеридемии

Повышение уровня общего холестерина, ХС ЛНП

Гипотиреоз

Нефротический синдром

Холестаз

Прогестины, анаболические стероиды, ингибиторы протеаз

Повышение уровня триглицеридов

Ожирение

Сахарный диабет 2-го типа

Избыточное употребление алкоголя

Избыточное потребление простых углеводов

Хроническая почечная недостаточность

Гипотиреоз

Беременность, эстрогены, контрацептивы

Аутоиммунные заболевания

Кортикостероиды, ингибиторы протеаз

Примечание: ХС ЛНП – липопротеиды низкой плотности.

Рекомендации по лекарственной терапии ГТГ представлены в таблице 10. Несмотря на увеличение риска развития ССЗ уже при превышении уровня ТГ натощак > 1,7 ммоль/л (>150 мг/дл) [170], использование лекарственных препаратов для снижения концентрации ТГ показано только пациентам с высоким сердечно-сосудистым риском и уровнем ТГ > 2,3 ммоль/л (>200 мг/дл), которые не могут добиться снижения этого показателя путем изменения образа жизни. Арсенал имеющихся фармакологических средств включает статины, фибраты и n-3 полиненасыщенные ЖК. В настоящее время разработаны подходы по использованию aпoC3 в качестве мишени для липотропной терапии.

Статины являются средством первой линии для снижения общего сердечно-сосудистого риска и умеренного снижения уровня ТГ. Современные статины (аторвастатин, розувастатин, питавастатин) более выраженно снижают уровень ТГ, особенно при использовании их в высоких дозах и у пациентов с ГТГ. Важно отметить, что снижение сердечно-сосудистого риска на фоне статинов не отличалось у пациентов с ГТГ и нормальными уровнями ТГ.

Таблица 10. Рекомендации по лекарственной терапии гипертриглицеридемии

Рекомендации	Класс	Уровень
Фибраты наиболее эффективно снижают уровень триглицеридов	I	B
Лекарственную терапию начинать у пациентов высокого риска с уровнем триглицеридов > 2,3 ммоль/л	IIa	B
Статины являются препаратами выбора для снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов высокого риска и с гипертриглицеридемией	IIb	B
У пациентов с СД 2-го типа, уровнем триглицеридов > 2,3 и уровнем ХС ЛВП < 0,8 ммоль/л к терапии статинами рекомендуется добавить фенофибрат	IIb	C

Примечание: ХС ЛВП – липопротеиды высокой плотности; СД – сахарный диабет.

Фибраты являются агонистами ядерных альфа-рецепторов, активация которых ведет к пролиферации пероксисом (PPAR-α), и действуют через факторы транскрипции, регулирующие различные этапы метаболизма липидов и Лп. Взаимодействуя с PPAR-α, фибраты влияют на различные кофакторы и регулируют экспрессию генов. В итоге фибраты эффективно снижают уровень ТГ в крови натощак, а также постпрандиальный уровень ТГ и концентрацию ремнантных частиц Лп, богатых ТГ. Фибраты умеренно повышают уровень ХС ЛВП [171]. Результаты других мета анализов свидетельствуют о снижении основных сердечно-сосудистых осложнений у больных с высоким уровнем ТГ и низким уровнем ХС ЛВП при терапии фибратами, но не о снижении частоты ССЗ или общей смертности [172–174]. Риск развития панкреатита становится клинически значимым при уровне ТГ, превышающем 10 ммоль/л (>880 мг/дл). Следует отметить, что ГТГ является причиной острого панкреатита примерно в 10% случаев, и панкреатит может развиться даже у пациентов с уровнем ТГ от 5 до 10 ммоль/л (440–880 мг/дл). Любой фактор, который увеличивает продукцию ЛОНП, может усугубить риск панкреатита, при этом потребление алкоголя является наиболее распространенным фактором. При появлении симптомов заболевания пациента следует госпитализировать или обеспечить тщательное наблюдение за ним с контролем уровня ТГ. Обязательными условиями являются ограничение калорий и содержания жира в пище (10–15%) и полный отказ от употребления алкоголя. Необходимо назначить пациенту фибраты (фенофибрат) и n-3 ЖК (2–4 г/сут) в качестве дополнительной терапии. Пациентам, страдающим СД, следует обеспечить адекватный контроль гликемии. В целом снижение уровня ТГ наблюдается в течение 2–5 дней. В тяжелых случаях для быстрого снижения уровня ТГ можно использовать плазмаферез.

Если уровень ТГ ≥5,6 ммоль/л, то первоочередная задача – предупреждение развития панкреатита с помощью фенофибрата, а затем уже достижение целевого уровня ХС ЛНП. Если уровень ТГ не удается контролировать при использовании статинов или фибратов, можно прибегнуть к назначению полиненасыщенных ЖК в дозе 2–4 г/сут для снижения уровня ТГ.

ХС ЛВП и Лп(а) не являются целью для гиполипидемической терапии, так как нет данных по дополнительному снижению риска ССЗ при модификации этих показателей.

Лечение дислипидемии у особых категорий больных

Семейная гиперхолестеринемия

СГХС – это наследственное аутосомно-доминантное заболевание, обусловленное мутациями генов, регулирующих экспрессию рецепторов ЛНП (LDLR), апобелка В100 (APOB), профермента PCSK9 (PCSK9), сопровождающееся стойким повышением уровня ХС ЛНП и ранним развитием атеросклероза. Заболевание проявляется в виде двух форм: менее тяжелой – гетерозиготной и более тяжелой – гомозиготной. Основные наследственные (генетические) ДЛП представлены в таблице 11. В диагностике гетерозиготной СГХС целесообразно руководствоваться диагностическими критериями, предложенными голландскими экспертами (табл. 12). Рекомендации по выявлению и лечению гетерозиготной СГХС представлены в таблице 13.

Медикаментозное лечение СГХС у взрослых

Целью терапии является достижение уровня ХС ЛНП <1,5 ммоль/л при наличии ИБС, или СД, или значимого атеросклеротического поражения брахиоцефальных или периферических артерий (наличие АСБ со стенозом ≥50%) и < 2,5 ммоль/л при их отсутствии. Для взрослых пациентов с СГХС стартовое лечение заключается в приеме максимальных терапевтических доз статинов: аторвастатина 80 мг или розувастатина 40 мг.

У лиц старше 18 лет с гетерозиготной СГХС при недостаточной эффективности статинов в максимально переносимых дозах с целью достижения рекомендованных целевых уровней ХС ЛНП должен дополнительно назначаться эзетимиб 10 мг и/или ингибитор PCSK9 (эволокумаб 140 мг подкожно каждые 2 нед. или 420 мг 1 раз в месяц, или алирокумаб 75/150 мг подкожно каждые 2 нед.).

Таблица 11. Основные наследственные (генетические) дислипидемии

Дислипидемия	Дефект гена	Повышение уровня липидов или липопротеидов	Клинические признаки	Встречаемость
Семейная гипер холестеринемия	LDLR, PCSK9, APOB	ХС ЛНП	Ксантоматоз сухожилий, ранний атеросклероз	1/250 – гетеро зиготная, 1/300 000 – гомозиготная
Cемейная гиперхиломи кронемия	LPL, APOС2	Хиломикроны	Эруптивные ксантомы, гепатоспленомегалия, панкреатиты	1/1 000 000
Наследственный дефицит печеночной липазы	Печеночная липаза	Ремнанты ЛОНП (ЛПП)	Ранний атеросклероз, панкреатиты	1/10 000
Бета цитостеролемия	APOЕ	Хиломикроны, ремнанты ЛОНП	Пальмарные и тубуло эруптивные ксантомы, периферический атеросклероз	1/1 000 000
Семейная дисбеталипо протеинемия	APOЕ	Хиломикроны, ремнанты ЛОНП	Пальмарные и тубуло эруптивные ксантомы, периферический атеросклероз	1/10 000
Семейная комбинированная гиперлипидемия	Модифицирующие гены	ХС ЛНП, ЛОНП	–	1/200
Болезнь Tangier, семейная гипо альфалипопро теинемия	AВCA-1	Снижение уровня ХС ЛВП	Гепатоспленомегалия, увеличение небных миндалин, ИБС	1/1 000 000

Примечание: ХС ЛНП – холестерин липопротеидов низкой плотности; ХС ЛОНП – холестерин липопротеидов очень низкой плотности; ХС ЛПП – холестерин липопротеидов промежуточной плотности; ХС ЛВП – холестерин липопротеидов высокой плотности; ИБС – ишемическая болезнь сердца.

Таблица 12. Голландские диагностические критерии гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии

Критерий	Баллы
1. Наследственный анамнез
Раннее (у мужчин <55 лет; у женщин <60 лет) развитие ССЗ или уровень ХС ЛНП выше 95-й процентили у ближайшего родственника	1
Наличие сухожильных ксантом у ближайшего родственника или уровень ХС ЛНП выше 95-й процентили у детей младше 18 лет	2
2. Персональный анамнез
Раннее развитие ССЗ (у мужчин <55 лет; у женщин <60 лет)	2
Раннее развитие атеросклеротического поражения церебральных/периферических артерий (у мужчин <55 лет; у женщин <60 лет)	1
3. Физикальное обследованиеа
Сухожильные ксантомы	6
Липидная дуга роговицы <45 лет	4
4. Уровень ХС ЛНП
> 8,5 ммоль/л	8
6,5–8,4 ммоль/л	5
5,0–6,4 ммоль/л	3
4,0–4,9 ммоль/л	1
5. Анализ ДНК
Функциональная мутация генов LDLR, APOB или PCSK9	8
Диагноз ставится на основании суммы баллов: «определенная» СГХС – >8 баллов
«предположительная» СГХС – 6–8 баллов «возможная» СГХС – 3–5 баллов

Примечание: а Исключают друг друга (т. е. максимум 6 баллов). ССЗ – сердечно-сосудистое заболевание;ХС ЛНП – холестерин липопротеидов низкой плотности; LDLR – рецептор к липопротеидам низкойплотности; APOB – апобелок В, PCSK9 – пропротеиновая конвертаза субтилизин-кексинового типа 9,СГХС – семейная гиперхолестеринемия.

Таблица 13. Рекомендации по выявлению и лечению гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии

Рекомендации	Класса	Уровеньb
Наличие СГХС следует заподозрить в случае развития ССЗ у мужчин <55 лет и женщин <60 лет, при наличии в семье случаев раннего развития ССЗ, сухожильных ксантом или у пациентов с высоким уровнем ХС ЛНП (у взрослых > 5 ммоль/л, у детей >4 ммоль/л)	I	C
Рекомендуется подтверждать диагноз клиническими критериями или, по возможности, результатами генетического анализа	I	C
При выявлении гетерозиготной СГХС показано проведение обследования других членов семьи (каскадный скрининг)	I	C
Использовать статины в высоких дозах при недостаточном эффекте в комбинации с эзетимибом	I	C
Целевым уровнем ХС ЛНП является <2,5 ммоль/л или, при наличии ССЗ, <1,5 ммоль/л. При недостижении целевого уровня ХС ЛНП с помощью монотерапии следует прибегнуть к комбинированной терапии гиполипидемическими препаратами в максимально переносимых дозах	IIa	C
Лечение ингибиторами PCSK9 следует начинать у пациентов с СГХС и ССЗ при наличии у них дополнительных ФР, таких как отягощенный семейный анамнез, высокий уровень Лп(а), непереносимость статинов	IIa	C
У детей с подозрением на СГХС рекомендуется определение концентрации общего холестерина и ХС ЛНП с 5 лет	I	C
Дети с СГХС должны соблюдать соответствующую диету и получать терапию статинами начиная с 8–10-летнего возраста	IIa	C

Примечание: СГХС – семейная гиперхолестеринемия; ССЗ – сердечно-сосудистое заболевание; PCSK9 – пропротеин конвертаза субтилизин-кексинового типа 9; ИБС – ишемическая болезнь сердца; ХС ЛНП – холестерин липопротеидов низкой плотности; ФР – факторы риска.

Медикаментозное лечение детей с СГХС

Целью терапии у детей в возрасте 8–10 лет является достижение уровня ХС ЛНП <4,0 ммоль/л, у детей старше 10 лет – <3,5 ммоль/л. У мальчиков и девочек целевые уровни ХС ЛНП не различаются. Если уровень ХС ЛНП остается выше рекомендованных целевых значений по данным двух последовательных измерений после коррекции диеты и уровня физической активности, назначаются статины в низких дозах. Клинические исследования подтвердили безопасность и эффективность лечения детей статинами. При гетерозиготной СГХС медикаментозную терапию следует начинать с 8 лет. При гомозиготной СГХС лечение должно быть назначено в более раннем возрасте. Ведение детей с СГХС должно проводиться совместно педиатром и кардиологом.

Гомозиготная СГХС – заболевание, при котором уровень ХС ЛНП без лечения превышает 13 ммоль/л ввиду отсутствия или наличия минимального количества дефектных рецепторов к ЛНП, и CCЗ развиваются в детском или юношеском возрасте.

Терапия начинается с назначения статинов в максимально переносимой дозе, при отсутствии желаемого эффекта к статинам добавляют эзетимиб и/или ингибиторы PCSK9 (эволокумаб у детей старше 12 лет 420 мг подкожно каждые 2 нед. или 1 раз в месяц). В особо тяжелых случаях к медикаментозной терапии рекомендуется добавить экстракорпоральные методы очищения крови (иммуносорбция ЛНП или каскадная плазмофильтрация).

Терапевтический аферез (ЛНП-аферез)

Врачи направляют кандидатов на проведение ЛНП-афереза в медицинские учреждения, применяющие экстракорпоральные методы удаления ХС ЛНП.

ЛНП-аферез назначается пациентам, у которых после 6 мес. комбинированной гиполипидемической терапии в максимально переносимых дозах не достигнуты целевые уровни ХС ЛНП (табл. 14).

Таблица 14. Показания к ЛНП и Лп(а)-аферезу

Показания	Класс	Уровень
Гомозиготная форма СГХС – абсолютное показание	I	С
Гетерозиготная форма СГХС – тяжелое течение. Недостаточный эффект от медикаментозной терапии; непереносимость лекарственных препаратов	I	C
Другие формы ГХС, рефрактерные к максимальной медикаментозной терапии у больных с ИБС	IIa	C
Гиперлипопротеидемия(а) (> 60 мг/дл) у больных с ИБС, особенно в сочетании с рефрактерной к терапии ГХС	IIa	C
Рефрактерная к терапии ГХС у больных, перенесших реваскуляри зацию, с целью предотвращения рестенозов и окклюзий шунтов и стентов	IIa	C
Рефрактерная дислипидемия у беременных с высоким риском осложнений, особенно с наследственной формой дислипидемии, гипер Лп(а), выраженной гипервязкостью крови	IIb	C

Примечание: процедуры ЛНП-афереза проводятся только в специализированных отделениях больниц и клиник.

Помимо этого, ЛНП-аферез проводится по следующим показаниям: гомозиготная СГХС и ХС ЛНП >7,8 ммоль/л, или гетерозиготная СГХС и ХС ЛНП >7,8 ммоль/л + 1 дополнительный фактор сердечно-сосудистого риска, или гетерозиготная СГХС и ХС ЛНП > 5,0 ммоль/л + 2 ФР или уровень Лп(а) > 50 мг/дл; гетерозиготная СГХС и ХС ЛНП > 4,1 ммоль/л у лиц очень высокого риска; СГХС при отмене гиполипидемической терапии в связи с беременностью при высоком риске сердечно-сосудистых осложнений.

Аферез проводится еженедельно или 1 раз в 2 нед. Во время процедуры из плазмы крови пациента удаляется до 80% ХС ЛНП, при этом концентрация ХС ЛНП зависимости от объема обработанной плазмы снижается на 70–80%. В настоящее время существует ряд методов афереза ХС ЛНП: каскадная плазмофильтрация, гепарин-преципитация ЛНП, аффинная плазмо- и гемосорбция Лп, иммуносорбция ЛНП

Лечение дислипидемии у различных категорий пациентов

Женщины

Для первичной профилактики ИБС у женщин из группы высокого риска рекомендуется назначение статинов. Статины с целью вторичной профилактики назначают женщинам по тем же показаниям, что и мужчинам. Применение гиполипидемических препаратов противопоказано при планировании и во время беременности и в период грудного вскармливания. Женщины репродуктивного возраста:

• во время лечения должны пользоваться адекватными методами контрацепции;

• женщины с СГХС должны получить консультацию перед беременностью и инструкции по отмене гиполипидемических средств не позднее чем за 4 нед. до прекращения предохранения от беременности и не должны принимать эти препараты до окончания грудного вскармливания;

• в случае незапланированной беременности женщина с СГХС должна незамедлительно прекратить прием любых гиполипидемических средств и срочно проконсультироваться со своим лечащим врачом.

В связи с результатами нескольких пилотных клинических исследований о негативном влиянии статинов на фертильную функцию у мужчин можно рекомендовать пациенту с СГХС воздержаться от приема статинов на период планируемого зачатия.

Пожилые

Количество лиц пожилого и старческого возраста в популяции с каждым годом увеличивается. Более 80% пациентов, умерших от коронарной патологии, были в возрасте старше 65 лет. Число пациентов с ИМ старше 85 лет возросло в несколько раз [175]. Снижение риска у пациентов старше 65 лет является необходимым, т. к. 2/3–3/4 пожилых пациентов имеют клинические проявления коронарной патологии или субклинический атеросклероз.

Результаты метаанализа связи уровня ХС в крови и сосудистой смерности указывают на то, что высокий ОХС является существенным ФР для смертности от ИБС у пациентов любого возраста, но эта связь ослабевает у пожилых людей; снижение ОХС на 1 ммоль/л (38,7 мг/дл) было ассоциировано с примерно 50-процентным [относительный риск (ОР) 0,44] снижением смертности от ИБС в возрастной группе 40–49 лет по сравнению с ОР 0,85 для 80–89 лет [176, 177]. Однако несмотря на относительное снижение риска у пожилых пациентов, увеличение частоты ИБС означает, что абсолютное число сердечно-сосудистых событий, связанных с ДЛП, является самым высоким в этой группе. Сведения о лечении пациентов в возрасте 80–85 лет очень ограниченны, при подборе терапии пациентам старческого возраста следует руководствоваться клинической ситуацией.

Оптимальным подходом является проведение профилактических мероприятий в течение всей жизни, что в конечном итоге ведет к снижению частоты ССЗ в популяции [178–181]. Однако ни одно исследование по первичной профилактике не было специально направлено на пожилое население [182]. Доступные данные основаны на анализе подгрупп из контролируемых исследований. В недавний метаанализ были включены 24 674 пациента старше 65 лет из восьми исследований [183]. Лечение статинами снизило частоту ИМ на 39%, инсульта – на 24%. Снижение смертности от всех причин на 6% не было статистически значимым. Также очень мало исследований ориентировано на вторичную профилактику у лиц пожилого и старческого возраста. Исследование PROSPER включало пациентов 70–82 лет с наличием ССЗ или их высоким риском [184]. Пациенты получали правастатин 40 мг в день или плацебо.

Относительный риск ИБС был ниже на 15%, в то время как для инсульта никакого снижения показано не было. В исследовании SAGE 893 пациента 65–83 лет со стабильной ИБС получали лечение аторвастатином в дозе 80 мг или правастатином 40 мг [185]. В группе аторвастатина отмечена более низкая смертность от всех причин (ОР 0,33), и имелась тенденция к снижению основных коронарных событий. Был проведен анализ подгрупп в нескольких рандомизированных исследованиях. В исследовании 4S у пациентов старше 65 лет наблюдалось аналогичное снижение относительного риска, как и у более молодых пациентов [186]. В исследовании HPS 20 536 человек получали симвастатин или плацебо. Через 5 лет снижение относительного риска составило 18% для коронарной смерти, 25% - для коронарных осложнений и было одинаковым в возрастных группах <65, 65-70 и >70 лет [187]. В метаанализе СТТ снижение риска основных сердечно-сосудистых событий на фоне статинов составило 0,78, 0,78 и 0,84 в возрастных группах <65, 65-75 и >75 лет соответственно [55].

Рекомендации по лечению ДЛП у пациентов пожилого возраста представлены в таблице 15.

Таблица 15. Рекомендации по лечению дислипидемии у пациентов пожилого возраста

Рекомендации	Класс	Уровень
Статины показаны пациентам пожилого возраста с ССЗ	I	A
Терапию рекомендуется начинать с низких доз, титруя ее до достижения целевого уровня ХС ЛНП	IIa	C
Назначение статинов может быть рассмотрено у пожилых пациентов, не страдающих ССЗ, но при наличии у них ФР (АГ, курение, СД и дислипидемия)	IIa	B

Примечание: ССЗ – сердечно-сосудистое заболевание, ХС ЛНП – холестерин липопротеидов низкой плотности, ФР – факторы риска; АГ – артериальная гипертония; СД – сахарный диабет.

Пациенты с сахарным диабетом

ДЛП при СД и МС представляет собой комплекс нарушений метаболизма липидов и Лп, включая повышение уровня ТГ натощак и после приема пищи, а также низкий уровень ХС ЛВП. Увеличение окружности талии и повышенный уровень ТГ являются простыми признаками, позволяющими выделить пациентов с МС из группы высокого риска. Атерогенная дислипидемия является одним из основных ФР развития ССЗ у больных СД 2 типа (табл. 16).

СД 1 типа сопровождается повышенным риском развития ССЗ, особенно у пациентов с микроальбуминурией и ХБП [188]. Были получены убедительные свидетельства того, что гипергликемия усугубляет течение атеросклероза. Имеются доказательства, подчеркивающие частое сосуществование МС с СД 1 типа, что приводит к так называемому двойному диабету, увеличивая риск ССЗ [189].

Таблица 16. Рекомендации по лечению дислипидемии у больных сахарным диабетом

Рекомендации	Класс	Уровень
Всем больным СД 1 типа с наличием микроальбуминурии и/или болезни почек рекомендуется назначить один из статинов с целью снизить уровень ХС ЛНП как минимум на 50%. При отсутствии ожидаемого эффекта показана комбинированная терапия с эзетимибом или фенофибратом	I	C
У пациентов с СД 2 типа и ССЗ или ХБП, а также у пациентов в воз расте >40 лет без ССЗ, но с наличием других ФР или с признаками поражения органов-мишеней рекомендуемый уровень ХС ЛНП < 1,5 ммоль/л	I	B
У пациентов с СД 2 типа без других ФР основной целью гиполипиде мической терапии является достижение уровня ХС ЛНП < 2,5 ммоль/л	I	B

Примечание: ССЗ – сердечно-сосудистое заболевание, ХС ЛНП – холестерин липопротеидов низкой плотности, ФР – факторы риска; АГ – артериальная гипертония; СД – сахарный диабет, ХБП – хроническая болезнь почек.

Пациенты с острым коронарным синдромом и кандидаты на чрескожные коронарные вмешательства

У пациентов, недавно перенесших ОКС, повышен риск дальнейшего раз-вития сердечно-сосудистых осложнений. У пациентов с ОКС лечение ДЛП должно проводиться в контексте комплексной стратегии снижения сердечно-сосудистого риска, что включает изменение образа жизни, влияние на ФР и использование кардиопротективных лекарственных препаратов определенных подгрупп. В идеале этих целей легче достигнуть при участии пациента в многодисциплинарной реабилитационной программе. Результаты специально спланированных исследований [150, 190, 191] и метаанализов подтверждают целесообразность раннего проведения интенсивной терапии статинами. Таким образом, мы рекомендуем назначать статины в высоких дозах в течение первых 1–4 дней госпитализации по поводу ОКС. Если известен исходный уровень ХС ЛНП, дозу препаратов следует подбирать для достижения уровня ХС ЛНП <1,5 ммоль. Менее интенсивная терапия статинами показана пациентам пожилого возраста, при нарушении функции печени или почек, а также в случае возможного лекарственного взаимодействия с другими жизненно необ-ходимыми лекарственными препаратами.

Уровень липидов в крови следует повторно оценивать через 4–6 нед. после развития ОКС для определения того, достигнуты ли целевые значения, а также для оценки безопасности лечения. Прием n-3 полиненасыщенных ЖК в виде повышенного потребления либо рыбы, либо лекарственных препаратов, содержащих высокоочищенный этиловый эфир n-3 кислот, в одном исследовании способствовал снижению смертности пациентов, перенесших ИМ, но в двух других – нет, поэтому в данный момент эти препараты не рекомендованы для применения в клинической практике [191].

В метаанализе 13 рандомизированных исследований с участием 3341 пациента было показано, что предварительная терапия высокими дозами статинов (в диапазоне от 2 нед. до однократной нагрузочной дозы) у пациентов, ранее не получавших данной терапии (11 исследований), либо применение высокой дозы статинов у пациентов, получающих постоянную терапию статинами, было получено уменьшение перипроцедурного ИМ и 30-дневных исходов после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) [192]. Во всех исследованиях, кроме одного, ЧКВ

проводилось при стабильной стенокардии или в несрочном порядке при ОКС без подъема сегмента ST. Таким образом, стратегию нагрузочной терапии или повышения дозы на фоне постоянной терапии статинами следует рассматривать при плановой ЧКВ при стабильной ИБС или ОКС без подъема сегмента ST (класс IIa, уровень доказательности А). Предварительная терапия статинами также эффективна в снижении риска контраст-индуцированной нефропатии после коронарной ангиографии или ЧКВ [193].

Рекомендации по гиполипидемической терапии у пациентов с ОКС и у пациентов, перенесших ЧКВ, приведены в таблице 17.

Таблица 17. Рекомендации по лечению дислипидемии у пациентов с острым коронарным синдромом и пациентов, которым планируется выполнение чрескожного коронарного вмешательства

Рекомендации	Класс	Уровень
Рекомендуется начать или продолжить терапию высокими дозами статинов в ранние сроки после госпитализации у всех пациентов с ОКС	I	A
Если целевой уровень ХС ЛНП не достигается при максимально переносимой дозе статинов, следует присоединить эзетимиб	IIa	B
Если целевой уровень ХС ЛНП не достигается при максимально переносимой дозе статинов и/или эзетимиба, можно рассматривать ингибиторы PCSK9 в качестве третьего компонента к гиполипиде мической терапии или отдельно, или в сочетании с эзетимибом у пациентов с непереносимостью или противопоказаниями к приему статинов	IIа	C
Уровень липидов должен быть пересмотрен через 4–6 нед. от начала клинических проявлений ОКС, чтобы определить, достигнуты лицелевые уровни ХС ЛНП < 1,5 ммоль/л или снижены по меньшей мере на 50%, если исходные значения – от 1,5 до 3,5 ммоль/л	IIa	C
Перед ЧКВ при отсутствии противопоказаний следует назначить аторвастатин или розувастатин в дозе 80, 40 мг соответственно, с последующим переходом на дозы, обеспечивающие поддержание целевого уровня ХС ЛНП	IIa	A

Примечание: ХС ЛНП – холестерин липопротеидов низкой плотности, ОКС – острый коронарный синдром; ЧКВ – чрескожное коронарное вмешательство.

Гиперлипидемия и артериальная гипертония

Коррекция ДЛП и дальнейшее поддержание показателей липидного профиля на целевом уровне в течение всей жизни является одним из основных направлений в профилактике ССЗ атеросклеротического генеза. Повышенное АД также является одним из главных ФР развития инсульта и ИБС, заболеваний периферических сосудов, а также почечной недостаточности.

По данным эпидемиологических исследований, сочетание ГЛП и АГ в клинической практике достигает 70%. Согласно национальным рекомендациям по ведению пациентов с АГ, назначение терапии статинами необходимо пациентам как с высоким, так и с умеренным риском сердечно-сосудистых осложнений.

Контроль за эффективностью и переносимостью гиполипидемической терапии

Мышечные симптомы являются наиболее часто описанными неблагоприятными эффектами статинов [194]. В метаанализе РКИ ее частота в группе терапии статинами не возрастала [195, 196], тогда как в наблюдательных исследованиях она колеблется в пределах от 10 до 15% [197, 198]. Активность в плазме крови аланинаминотрасферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) практикующие врачи часто используют для оценки функциональных нарушений печени. Эти показатели контролировались во всех клинических исследованиях статинов. Повышение уровня печеночных трансаминаз наблюдается у 0,5–2,0% пациентов, принимающих статины, и носит дозозависимый характер. Общим определением значительного повышения уровня печеночных ферментов является превышение верхней границы нормы в три раза, сохраняющееся при двух последовательных измерениях, которые обычно проводятся с коротким интервалом времени между ними (от нескольких дней до нескольких недель). Умеренное повышение уровня АЛТ достоверно не связано с истинной гепатотоксичностью или изменением функции печени.

Прогрессирование повреждений с развитием печеночной недостаточности наблюдается исключительно редко [199]. Уменьшение уровня трансаминаз обычно наблюдается при снижении дозы препарата. Таким образом, пациенту, у которого наблюдалось повышение уровня трансаминаз, следует провести повторный анализ для подтверждения полученных результатов, после чего за ним следует наблюдать с более частым определением печеночных ферментов до их нормализации [200–202]. В случае сохранения повышения уровня трансаминаз >3 раза выше нормы лечение следует прекратить.

Достоверные данные о том, какие лабораторные исследования следует проводить для контроля уровня липидов у пациентов, принимающих гиполипидемические препараты, ограниченны. Точно так же ситуация обстоит с исследованиями для выявления возможных токсичных реакций, такими как определение уровня АЛТ и КФК. Рекомендации скорее основываются на соглашениях экспертов, нежели на данных клинических исследований.

Ответ на лечение можно оценивать через 6–8 нед. после начала приема статинов или увеличения дозы препарата; результаты использования фибратов или изменения образа жизни могут стать наглядными позднее. Стандартная практика последующего мониторинга предполагает проведение анализа через 6–12 мес., хотя выбор таких сроков является произвольным. Минимальный объем обследования включает определение липидного профиля, включая ХС ЛВП и ТГ, расчет ХС ЛНП. Отдельным вопросом является влияние регулярного мониторинга уровня липидов на отношение пациентов к соблюдению рекомендаций, касающихся изменения образа жизни или приема лекарственных препаратов. В ряде клинических исследований было обнаружено положительное влияние такого регулярного обследования относительно приверженности пациентов терапии. До конца не ясно, только ли регулярный контроль уровня липидов вызывает этот эффект или он развивается в результате сочетания информирования пациента, его регулярного контакта с врачом и оценки степени выполнения медицинских рекомендаций.

При использовании статинов рекомендуется регулярно выполнять лабораторные исследования, включая определение уровня АЛТ и КФК перед началом лечения, для выявления тех немногочисленных пациентов, которым лечение противопоказано. Уровень КФК следует определять пациентам из группы повышенного риска развития миопатии, например, пожилым людям с сопутствующей патологией, пациентам, у которых раньше наблюдались симптомы миалгии, или принимающим препараты, с которыми возможно развитие лекарственного взаимодействия. Гепатотоксичность у пациентов, принимающих статины, наблюдалась крайне редко в крупных РКИ [203, 204], долгосрочная терапия статинами безопасна [199, 200]. АЛТ рекомендуется контролировать через 8–12 нед. после начала гиполипидемической терапии или изменения дозы, однако регулярный контроль АЛТ во время лечения не рекомендуется и должен выполняться только по показаниям. У пациентов с повышением функции печени больше 3 ВГН следует искать другие объяснения, такие как употребление алкоголя или неалкогольный жировой гепатоз. Если уровень печеночных ферментов остается повышенным, то гиполипидемическую терапию следует прекратить, но она может быть возобновлена с осторожностью после нормализации показателей.

Рутинное повторное определение уровня КФК не обладает прогностической ценностью для выявления рабдомиолиза, т. к. уровень данного фермента может повышаться при повреждении мышц или чрезмерной мышечной нагрузке. Уровень КФК следует немедленно определять у пациентов, особенно пожилых, с болями в мышцах и мышечной слабости; лечение необходимо прекратить при уровне КФК, в 10 раз превышающем ВГН. Стратегии для оценки повышения уровня КФК приведены в таблице 18 и в дополнительных материалах. В связи с увеличением частоты возникновения СД на фоне лечения статинами следует рассматривать регулярную проверку уровня HbA1c у пациентов с высоким риском развития диабета, таких как пожилые люди или пациенты с МС, ожирением или признаками резистентности к инсулину. Пациенты, получающие лечение статинами, как было показано, имеют повышенный риск развития нарушения толерантности к глюкозе и СД 2 типа. В метаанализе, включающем 91 140 человек, относительный риск был выше на 9% по сравнению с плацебо, тогда как абсолютный риск – на 0,2%.

Таблица 18. Рекомендации по контролю уровня липидов и параметров безопасности у пациентов, принимающих гиполипидемические препараты

Критерий

Как часто следует контролировать уровень липидов? • Перед началом гиполипидемической терапии следует как минимум дважды выполнить анализ синтервалом 1–2 нед., за исключением состояний, требующих немедленного назначения лекарственных препаратов, например ОКС, или у пациентов очень высокого риска

Как часто следует определять уровень липидов после начала лечения? • Через 8 (±4) нед. после начала приема лекарств • Через 8 (±4) нед. после изменения режима терапии до достижения целевых значений липидов

Как часто следует проверять уровень холестерина или липидов после достижения пациентомцелевого или оптимального уровня холестерина? • Один раз в 6 мес.

Как часто следует контролировать уровень АЛТ/АСТ у пациентов, принимающих гиполипидемические препараты? • Перед началом лечения • Через 4–12 нед. после начала или изменения лекарственной терапии • После подбора адекватной терапии рутинный контроль уровня АЛТ/АСТ не рекомендован

Что делать в случае повышения уровня АЛТ/АСТ у пациентов, принимающих гиполипидемические препараты? Если уровень ферментов не превышает 3 ВГН: • продолжать лечение; • повторно проверить уровень ферментов через 4–6 нед. Если уровень ферментов превышает 3 ВГН: • прием статинов следует прекратить или снизить дозу препаратов, повторно проверив уровеньферментов через 4–6 нед.; • после возвращения уровня АЛТ к норме вернуться к прежнему режиму лечения; • если уровень АЛТ остается повышенным, проверить другие возможные причины

Как часто следует контролировать уровень креатинфосфокиназы (КФК) у пациентов, принимающих гиполипидемические препараты? Перед началом лечения: • до назначения препарата; • если уровень КФК > 4 ВГН, лечение нельзя начинать, анализ следует повторить Контроль • В проведении рутинного контроля уровня КФК нет необходимости • Уровень КФК следует проверить при появлении у пациента миалгии. Следует проявить особую осторожность в отношении возможности развития миопатии и повышения уровня КФК при лечении пациентов из групп риска: возраст > 80 лет, субтильность, прием нескольких препаратов, злоупотребление алкоголем, высокая физическая активность, генетические факторы, заболевания скелетной мускулатуры Что делать в случае повышения уровня КФК у пациентов, принимающих гиполипидемические препараты? • Если уровень КФК > 10 ВГН: прекратить лечение, проверить функцию почек и проводить анализ каждые 2 нед. • Если уровень КФК < 10 ВГН: при отсутствии симптомов продолжить гиполипидемическую терапию под контролем уровня КФК • Если уровень КФК < 10 ВГН: при наличии клинических симптомов прекратить прием статинов и контролировать уровень КФК до нормализации, после чего продолжить терапию статинами в более низкой дозе • Оценить вероятность транзиторного повышения уровня КФК в связи с другими причинами, напри­мер, физической нагрузкой • Если уровень КФК остается повышенным, оценить вероятность миопатии • Рассмотреть возможность комбинированной терапии или альтернативного препарата, если уровень КФК < 4 ВГН: • при отсутствии какой-либо симптоматики лечение следует продолжить (пациентов следует предупредить о необходимости без промедления сообщать о появлении каких-либо симптомов; уровень КФК следует определять регулярно); • при наличии симптомов миалгии (миопатии) необходимо регулярно проверять уровень КФК; • если симптомы сохраняются, прервать терапию статинами и оценить симптомы через 6 нед.; пере­смотреть показания для лечения статинами; • рассмотреть возможность продолжения лечения тем же или другим статином; рассмотреть возможность низкодозовой терапии статинами, режим приема - через день или 1-2 раза в неделю или комбинированная терапия

Примечание: АЛТ – аланинаминотрансфераза, АСТ – аспартатаминотрансфераза, ВГН – верхняя граница нормы, КФК – креатинфосфокиназа, ОКС – острый коронарный синдром.

Заключение

Причиной большинства ССЗ является атеросклероз. Повлиять на развитие и течение этих заболеваний нельзя, не воздействуя на их основное патогенетическое звено – ДЛП. За последние годы в диагностике и терапии атеросклероза достигнуты значительные успехи. Усовершенствованы биохимические, инструментальные и генетические методы диагностики. Настоящий прорыв произошел в разработке принципиально новых лекарственных средств на основе моноклональных антител, генно-инженерных конструкций. Применение этих препаратов может внести вклад в снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, которые в России сохраняются высокими. Основная проблема в лечении заболеваний, вызванных атеросклерозом, состоит в том, что чаще всего лечение начинают только при появлении клинических симптомов. В частности, коррекция основных ФР начинается лишь при манифестации стенокардии или ОКС, в то же время пациенты с начальным атеросклерозом коронарных, сонных артерий, артерий нижних конечностей во многих случаях остаются недообследованными и не получают рекомендаций по изменению образа жизни и приему необходимых препаратов.

Вот почему проблема выявления, профилактики и лечения атеросклероза остается крайне актуальной. Авторы надеются, что изложенные в настоящем руководстве рекомендации окажут существенную помощь кардиологам, врачам общей практики и другим специалистам в рациональной диагностике, профилактике и терапии заболеваний атеросклеротического генеза.

Ссылки на другие главы: 

Глава 1. Эпидемиология заболеваний сердечно-сосудистой системы атеросклеротического генеза
Глава 2. Патогенетические механизмы атеросклероза
Глава 3. Классификация дислипидемий
Глава 4. Оценка риска развития сердечно-сосудистых осложнений при атеросклерозе
Глава 5. Лечение пациентов с атеросклерозом и дислипидемией
Литература

---

*Данное издание является объектом авторского права. Все права защищены относительно издания целиком и его составляющих, т. е. перевода, переиздания, воспроизведения иллюстраций, цитирования, воспроизведения на микрофильмах или любым другим способом и хранения в базе данных. Права на перевод, издание и распространение на территории РФ принадлежат ООО «ГРУППА РЕМЕДИУМ».