Иммунопрофилактика гриппа, острых и рекуррентных респираторных инфекций в период пандемии COVID-19


Информация только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!

 970

Иммунопрофилактика гриппа, острых и рекуррентных респираторных инфекций в период пандемии COVID-19

Журнал "Медицинский совет" №17/2021

DOI: 10.21518/2079-701X-2021-17-111-120

А.А. Гирина1, А.Л. Заплатников2, Е.И. Бурцева3, В.И. Свинцицкая2, И.Д. Майкова4, Н.Ф. Дубовец4, Н.В. Короид4, И.В. Леписева5, А.Э. Восканян2, Д.Н. Ткачева2, А.Д. Панова3, С.А. Моторный6

1 Ханты-Мансийская государственная медицинская академия; 628011, Россия, Ханты-Мансийск, ул. Мира, д. 40
2  Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования; 125993; Россия, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1
3 Институт вирусологии им. Д.И. Ивановского, Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии им. почетного академика Н.Ф. Гамалеи; 123098, Россия, Москва, ул. Гамалеи, д. 16
4 Детская городская клиническая больница имени З.А. Башляевой; 125373, Россия, Москва, ул. Героев Панфиловцев, д. 28

5 Детская республиканская больница; 185000, Россия, Петрозаводск, ул. Парковая, д. 58 
6 Центр профилактики и борьбы со СПИД; 628011, Россия, Ханты-Мансийск, ул. Гагарина, д. 106, корп. 2

В статье отмечены особенности прошедшего эпидемического сезона (2020-2021 гг.) в виде крайне низкой активности вирусов гриппа при сохраняющемся доминировании SARS-CoV-2 в этиологической структуре острых респираторных вирусных инфекций. Представлены собственные данные, свидетельствующие о гетерогенности SARS-CoV-2 (Alpha, Delta, B.1.1.317, B.1.1.397, B.1.1.523), выделенных от госпитализированных пациентов в г. Москве. Установлено возрастание этиологической роли бокавируса, альфа-коронавирусов и метапневмовируса при уменьшении частоты выделения вирусов парагриппа, аденовирусов, риновирусов и респираторно-синцитиального вируса. Отмечено необычное смещение периода максимальной активности респираторно-синцитиального вируса на 20-ю нед. 2021 г. Акцентировано внимание на необходимости в период продолжающейся пандемии COVID-19 проводить в полном объеме работу по иммунизации детей в рамках Национального календаря прививок, также подчеркнута роль обязательной ежегодной вакцинации против гриппа. Отмечено, что максимальный защитный эффект иммунопрофилактики гриппа острых и рекуррентных респираторных инфекций может достигаться при комбинации вакцинации с бактериальными лизатами. Представлен обзор литературы и собственные данные, свидетельствующие о безопасности, хорошей переносимости и высокой клинико-иммунологической эффективности поливалентного механического бактериального лизата по предупреждению острых и рекуррентных респираторных инфекций у детей. Показано, что применение поливалентного механического бактериального лизата в предвакцинальный период позволяет существенно сократить частоту интеркуррентных инфекций, что уменьшает число временных медицинских отводов и увеличивает охват прививками против гриппа в организованном коллективе до 85,1%. Обсуждается роль тренированного иммунитета в качестве одного из возможных механизмов, обеспечивающих неспецифическую иммунопрофилактику при противогриппозной вакцинации и использовании бактериальных лизатов.


Для цитирования: Гирина А.А., Заплатников А.Л., Бурцева Е.И., Свинцицкая В.И., Майкова И.Д., Дубовец Н.Ф., Короид Н.В., Леписева И.В., Восканян А.Э., Ткачева Д.Н., Панова А.Д., Моторный С.А. Иммунопрофилактика гриппа, острых и рекуррентных респираторных инфекций в период пандемии COVID-19. Медицинский Совет. 2021;(17):111-120. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2021-17-111-120


Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.


Immunoprophylaxis of influenza, acute and recurrent respiratory infections during the COVID-19 pandemic

Asiya А. Girina1, Andrey L. Zaplatnikov2, Elena I. Burtseva3, Victoria I. Svintsitskaya2, Irina D. Maykova4, Natalia F. Dubovets4, Natalia V. Koroid4, Inga V. Lepiseva5, Anait E. Voskanyan2, Daria N. Tkacheva2, Anna D. Panova3, Sergey A. Motorny

1 Khanty-Mansiysk State Medical Academy; 40, Mirа St., Khanty-Mansiysk, 628011, Russia
2 Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; 2/1, Bldg. 1, Barrikadnaya St., Moscow, 125993, Russia
3 Ivanovsky Institute of Virology, Division of Gamaleya National Research Center of Epidemiology and Microbiology; 16, Gamalea St., Moscow, 123098, Russia
4 Bashlyaeva City Children’s Clinical Hospital; 28, Geroev Panfilovtsev St., Moscow, 125373, Russia

5 Children’s Republican Hospital; 58, Parkovaya St., Petrozavodsk, 185000, Russia
6 Center for Prevention and Control of AIDS; 106, Bldg. 2, Gagarin St., Khanty-Mansiysk, 628011, Russia

The article notes features of the last epidemic season (2020–2021) in the form of extremely low activity of influenza viruses with SARS-CoV-2 remaining dominant in the etiological structure of acute respiratory viral infections. Presented own data indicating the heterogeneity of SARS-CoV-2 (Alpha, Delta, B.1.1.317, B.1.1.397, B.1.1.523) isolated from hospitalized patients was noted. An increase in the etiological role of bocavirus, alpha-coronavirus and metapneumovirus with a decrease in the frequency of parainfluenza viruses, adenoviruses, rhinoviruses and respiratory syncytial virus was established. An unusual shift of the period of maximum activity of respiratory syncytial virus to the 20th week was noted. Attention is paid to the need during the ongoing pandemic COVID-19 to fully immunize children as part of the National Immunization Calendar, also emphasized the role of mandatory annual vaccination against influenza. It is noted that the maximum protective effect of immunoprophylaxis of influenza acute and recurrent respiratory infections can be achieved with a combination of vaccination with bacterial lysates. The article presents a review of the literature and our data demonstrating the safety, good tolerability, and high clinical and immunological efficiency of polyvalent mechanical bacterial lysate for the prevention of acute and recurrent respiratory infections in children. It is shown that the use of polyvalent mechanical bacterial lysate during the prevaccination period makes it possible to substantially reduce the frequency of intercurrent infections, which reduces the number of temporary medical withdrawals and increases the coverage of vaccinations against influenza in organized groups to 85.1%. The role of trained immunity as one of the possible mechanisms providing nonspecific immunoprophylaxis during influenza vaccination and the use of bacterial lysates is discussed. 


For citation: Girina A.A., Zaplatnikov A.L., Burtseva E.I., Svintsitskaya V.I., Maykova I.D., Dubovets N.F., Koroid N.V., Lepiseva I.V., Voskanyan A.Е., Tkacheva D.N., Panova A.D., Motorny S.A. Immunoprophylaxis of influenza, acute and recurrent respiratory infections during the COVID-19 pandemic. Meditsinskiy sovet = Medical Council. 2021;(17):111-120. (In Russ.) https://doi.org/10.21518/2079-701X-2021-17-111-120


Conflict of interest: the authors declare no conflict of interest.


Введение

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ), анализируя текущую эпидемиологическую ситуацию, констатирует продолжение пандемии Coronavirus disease 2019 (COVID-19)1. Так, на 30 сентября 2021 г. в мире с начала пандемии зарегистрировано 233  136  147  случаев COVID-19, из которых 4 771 408 закончились неблагоприятно2. Во многих регионах Российской Федерации также сохраняется высокий уровень заболеваемости новой коронавирусной инфекцией3. В  целом  же в  России на  момент подписания данной публикации в  печать (30 сентября 2021 г.) выявлено 7 511 026 случаев COVID-19 и 207 255 случаев связанных с ним летальных исходов4,5. Высокий уровень заболеваемости и  обращаемости за медицинской помощью, наряду с большим количеством пациентов, нуждающихся в стационарной помощи, интенсивной терапии и  реанимации, привел к  колоссальной нагрузке на систему здравоохранения. Учитывая, что одним из ключевых мероприятий по снижению распространения инфекционных болезней является вакцинопрофилактика.

ВОЗ совместно с Глобальной инициативой среди стратегических направлений борьбы с  пандемией обозначили ускорение разработки, производства и справедливого распределения вакцин от новой коронавирусной инфекции6. В Российской Федерации в кратчайшие сроки были созданы вакцины против COVID-19. Принимая во внимание чрезвычайную ситуацию, они были зарегистрированы по  особой процедуре регистрации и  допущены к  применению уже во  2-й половине 2020  г. Несмотря на это, в силу разных причин охват прививками против новой коронавирусной инфекции в нашей стране остается низким. Так, на 30.09.2021 г. в России только 28,7% взрослого населения вакцинированы против COVID-197. При этом в  таких субъектах, как Дагестан (14,4%), Северная Осетия (19,5%) и Кабардино-Балкария (19,8%), ситуация вообще требует экстренного принятия кардинальных решений, т. к. для прекращения острой фазы пандемии, по рекомендациям ВОЗ, каждой стране необходимо достичь 40% уровня иммунизации населения к концу 2021 г. и 70% – к середине 2022 г.8,9. Учитывая это, становится понятно, что в настоящее время переломить эпидемическую ситуацию будет крайне трудно. Кроме этого, в ближайшие месяцы предстоит сезонный подъем заболеваемости гриппом и  другими острыми респираторными инфекциями (ОРИ), наслоение которых на  продолжающуюся пандемию COVID-19  может оказаться крайне негативным для системы здравоохранения, и без того находящейся в состоянии жесточайшего напряжения. В  создавшихся условиях вакцинация против гриппа, проводимая в рамках Национального календаря прививок, и профилактика других ОРИ приобретают особое значение, т. к. за счет снижения заболеваемости, обращаемости и  загруженности медицинских учреждений это не только поможет сохранить резервы, но и в целом положительно скажется на функционировании всех звеньев системы здравоохранения.

При этом позитивный результат иммунизации против гриппа может быть достигнут только при высоком уровне охвата прививками – не менее 60% среди всего населения страны и 75% – в группах риска10.

Особо следует подчеркнуть, что благодаря последовательной, планомерной и  активной работе Минздрава России и  Роспотребнадзора в  эпидемическом сезоне 2020–2021 гг. удалось достичь необходимого уровня привитости населения нашей страны против гриппа.

Особенности эпидемического сезона 2020–2021 гг

Коротко характеризуя прошедший эпидемический сезон, стоит обратить внимание на крайне низкую активность вирусов гриппа как в России, так и других странах мира на  фоне доминирования нового коронавируса SARS-CoV-2: частота положительных на  грипп проб составила 0,2%11. Вероятно, выявленная особенность обусловлена «биологической конкуренцией» между вирусами гриппа и  SARS-CoV-2. Долевое участие различных вирусов гриппа распределилось следующим образом: грипп типа А – 2 539 (25,0%) и грипп типа В – 7  608  (75,0%); среди субтипированных вирусов гриппа  А  14,0% пришлось на  A(H1N1) pdm09  и  34,0%  – на  A(H3N2); среди субтипированных вирусов гриппа  В  0,4% пришлось на  линию В/Ямагата-подобных и 76,0% – на линию В/Виктория-подобных12. Прослежены, как и в предыдущие сезоны, различия по долевому участию вирусов гриппа в  странах и  регионах, в  т. ч. и по городам Российской Федерации, сотрудничающих с  Национальным центром по  гриппу ВОЗ на  базе Института вирусологии им.  Д.И. Ивановского ФГБУ «НИЦЭМ им.  Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России. В целом же в этиологической структуре острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) выявлено доминирование нового коронавируса SARS-CoV-2. Как и в других странах, популяция SARS-CoV-2 в России была гетерогенной. Так, нами, на примере московских образцов, были выявлены варианты Alpha и Delta, а также варианты, эндемичные только для Российской Федерации (B.1.1.317, B.1.1.397 и B.1.1.523). Кроме этого, отмечено изменение структуры и  долевого участия некоторых возбудителей ОРВИ: вирусы парагриппа, аденовирусы, риновирусы и респираторно-синцитиальный вирус (РСВ) обнаруживались реже. В то же время число положительных проб на  бокавирус, альфа-коронавирусы и  метапневмовирус увеличилось. При этом возрастание роли бокавируса, альфа-коронавирусов и метапневмовируса в  период их сезонной активности (февраль-апрель) на  фоне продолжающейся циркуляции SARSCoV-2  позволяет предположить отсутствие между ними «биологической конкуренции». Особенностями прошедшего эпидемического сезона (2020–2021  гг.) является также необычное смещение периода максимальной активности РСВ на 20-ю нед. 2021 г., которое было отмечено не только нами, но и другими исследователями13.

Вакцинация в рамках национального календаря и пандемия COVID-19 

Несмотря на отмеченную в этом году крайне низкую активность вирусов гриппа на  фоне доминирования SARS-CoV-2, нельзя исключить сезонный подъем заболеваемости гриппа в предстоящем эпидемическом сезоне 2021–2022 гг. Именно поэтому для достижения целевых показателей противогриппозной иммунизации населения следует максимально активизировать санитарно-просветительную работу. При этом особо следует отметить необходимость совместных усилий (Минздрав России, Роспотребнадзор, средства массовой информации, общественные организации и др.) по преодолению прививочного нигилизма, имеющегося у  определенной части общества [1–3]. Так, ранее нами было установлено, что среди госпитализированных детей с  лабораторно подтвержденным гриппом только у  6,9% была сделана противогриппозная прививка  [4]. Основной причиной столь низкого уровня иммунизации у этих детей являлся отказ родителей от вакцинации. Более того, настораживает то, что в  настоящее время даже среди специалистов медицинского профиля нередко отмечается негативное или неопределенное отношение к прививкам [1–3].

Негативное отношение населения к прививкам создает условия, при которых возникает риск распространения и тяжелого течения инфекций. В то же время опыт работы системы отечественного здравоохранения во время пандемии COVID-19 свидетельствует о том, что проводимая иммунопрофилактика, даже в неблагоприятных условиях, позволяет сохранить контроль за вакциноуправляемыми инфекциями14.

Дополнительными аргументами для населения о  необходимости иммунизации против гриппа могут быть убедительные данные, свидетельствующие о том, что противогриппозные прививки не только снижают заболеваемость, частоту тяжелых форм и летальных исходов от гриппа, но и положительно влияют на  характер течения и  исход COVID-19 у  пожилых людей  [5–9]. Ранее нами был опубликован обзор исследований, посвященных указанной теме [10], в связи с чем в настоящей публикации мы остановимся только на  анализе наиболее интересного предположения причин этого позитивного эффекта. В этом отношении обращает на себя внимание исследование, в котором позитивный эффект вакцинации против гриппа на COVID-19 объясняют с позиций теории тренированного иммунитета [9].

Так, P.A. Debisarun et  al. в  2020  г., изучая клиникопрофилактическую эффективность вакцинации против гриппа в предпандемический период (плановая иммунизация проводилась осенью 2020 г.), обратили внимание на  неспецифический эффект прививки от  гриппа на COVID-19 в виде более низкого уровня заболеваемости и более легкого течения новой коронавирусной инфекции у  привитых (p  =  0,0008)  [9]. Полученные результаты определили необходимость поиска выявленного эффекта. Для этого in  vitro определяли профиль продуцируемых цитокинов полиморфноядерными лейкоцитами после их обработки стандартной инактивированной гриппозной сплит-вакциной, БЦЖвакциной и липополисахаридом. В последующем, через 5 дней инкубации, к культурам клеток добавляли вирус SARS-Cov-2. Отмечено, что влияние инактивированной гриппозной сплит-вакцины на  полиморфноядерные нейтрофилы было аналогично действию БЦЖ-вакцины и  липополисахариду. Так, установлено, что вакцина от гриппа индуцирует адекватный цитокиновый ответ – одновременное увеличение продукции интерлейки на-6  (IL-6) и  антагониста рецептора интерлейкина-1 (IL-1Ra). При этом авторы подчеркивают, что указанный характер цитокиновой реакции свидетельствует о  тонкой настройке защитных механизмов, т. к., с одной стороны, инициируются процессы, направленные на элиминацию возбудителя (IL-6 активирует белки острой фазы, лейкопоэз), а с другой – создается четкое препятствие системному воспалению (за счет IL-1Ra). Кроме этого, благодаря активации макрофагов и  стимуляции процессов пролиферации и дифференцировке В- и Т-клеток под действием IL-6, формируется адекватная связь между врожденным и адаптивным иммунитетом. После 5-дневной инкубации и  последующей стимуляции лейкоцитов вирусом SARS-Cov-2  было установлено значительное усиление продукции интерферона гамма (IFN-γ). Авторы связывают это с возможным долгосрочным функциональным перепрограммированием лейкоцитов, активирующих, в свою очередь, макрофаги для дальнейшей полноценной элиминации возбудителей. Так как описанные механизмы полностью отвечают теории тренированного иммунитета [11–13], P.A. Debisarun et al. в 2020 г. отметили, что прививка от  гриппа, так  же как и  БЦЖ, обладает способностью «тренировать» иммунитет  [9]. Кроме этого, авторы предполагают, что меньший риск развития тяжелого течения и  неблагоприятного прогноза COVID- 19 у  лиц, привитых против гриппа, обусловлен тем, что у них после вакцинации сохраняется высокий уровень IFN-γ, что препятствует избыточной продукции IL-12  и  IL-18, участвующих в  развитии цитокинового шторма [9].

Одним из  доказательств возможной успешной вакцинации детского населения в  рамках Национального календаря, даже в  условиях пандемии, является опыт скоординированной, планомерной и  четкой работы органов здравоохранения Департамента здравоохранения Ханты-Мансийского АО  – Югры  [14]. Так, благодаря проведенной работе в  2020  г. был обеспечен не только своевременный старт прививочной кампании против гриппа, но  и  100%-ный охват иммунизацией. Следует подчеркнуть, что, наряду с противогриппозной вакцинацией, особое внимание уделялось и прививкам против пневмококковой инфекции как одной из  наиболее частых инфекций, осложняющих течение гриппа, а  также характеризующихся потенциальным риском развития инвазивных форм у детей группы риска (ранний возраст, иммунодефицитные состояния и др.). При этом в 2020 г. вакцинация и ревакцинация детей против пневмококковой инфекции были выполнены в полном объеме. В целом к концу 2020 г. годовой план прививок у  детей против всех вакциноуправляемых инфекций, кроме туберкулеза, в Ханты-Мансийске был полностью реализован. Анализ уровня иммунизации детей против пневмококковой инфекции за  8  мес. 2021  г. (вакцинация – 76,1% и ревакцинация – 72,3% от плана на весь 2021  г.) также свидетельствует об  адекватных темпах выполнения намеченного годового уровня охвата прививками.

Комбинированная иммунопрофилактика гриппа и других ОРИ (вакцинация + неспецифические иммуномодуляторы)

Ранее мы уже обращали внимание, что иммунопрофилактика гриппа и  других острых респираторных инфекций (ОРИ), а также рекуррентных респираторных инфекций (РРИ) дает наибольший результат, когда вакцинация сочетается с  неспецифическими иммунопрофилактическими лекарственными средствами бактериального происхождения  [15, 16]. При этом имеющиеся в  настоящее время в арсенале врача-педиатра бактериальные лизаты (БЛ) представлены различными препаратами. Подавляющая часть из  них изготовлена с  применением технологии химического лизиса бактерий (бронховаксом, бронхо-мунал, ирс-19, имудон). В основе изготовления препарата Исмиген, в  отличие от  указанных БЛ, не  химическое, а  механическое разрушение бактерий, что определяет более высокую его иммуногенность за  счет сохранения бóльшей части неповрежденных фрагментов клеточной стенки бактерий и  антигенов15  [17, 18]. Таким образом, особенности технологии изготовления поливалентного механического бактериального лизата Исмиген (ПМБИ Исмиген) определяют его более высокую лечебно-профилактическую эффективность по сравнению с БЛ, в основе которых лежит химический лизис [19].

В состав ПМБИ Исмиген входят продукты разрушения под высоким давлением таких бактерий, как Streptococcus pneumoniae (6  серотипов: TY1, TY2, TY3, TY5, TY8, TY47), Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella ozaenae, Haemoph ilus influenzae b, Neisseria catarrhalis. Препарат рекомендован для лечения ОРИ, а также профилактики обострений рецидивирующих инфекций органов дыхания и хронического бронхита у детей в возрасте 3 лет и старше, а также у  взрослых16. ПМБИ Исмиген специально выпускается в  таблетках для сублингвального применения, т. к. это может дополнительно способствовать его более высокой лечебно-профилактической эффективности за  счет сохранения бóльшей части активных ингредиентов. Это достигается благодаря устранению при сублингвальном применении неблагоприятного воздействия на препарат энзимов желудка и кишечника17

Накопленный практический опыт и результаты многочисленных клиническо-иммунологических исследований свидетельствуют о безопасности, хорошей переносимости и высокой эффективности ПМБИ Исмиген у детей [17– 26]. При этом особо следует отметить систематический обзор и  метаанализ, проведенный M.  Cazzola  et  al. в  2012  г. и основанный на изучении результатов рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований у 345 детей с РРИ и рецидивирующими заболеваниями органов дыхания (Исмиген получали 192  ребенка, плацебо – 153). Анализ представленных данных отчетливо показал существенное снижение частоты респираторных инфекций у  детей, которым назначался ПМБИ Исмиген. В  целом было установлено, что применение препарата Исмиген у  каждого ребенка предупреждало от 1,15 до 3,26 (в среднем 2,2) эпизода ОРИ и обострений рецидивирующих заболеваний органов дыхания (р = 0,960) [27].

Собственные клинические наблюдения, проведенные при использовании ПМБИ Исмиген у  организованных детей дошкольного возраста с  РРИ и  у  школьников в период их адаптации к новому организованному коллективу, также подтверждают хорошую переносимость, высокую терапевтическую и  профилактическую эффективность препарата [28, 29]. При этом также необходимо подчеркнуть, что применение ПМБИ Исмиген позволило не только снизить заболеваемость детей ОРИ и РРИ, значительно уменьшить частоту применения медикаментов (в  т. ч. антибиотиков), но  и  сократить число временных медицинских отводов от плановой иммунизации против гриппа, благодаря чему 85,1% детей были своевременно вакцинированы [29].

Высокая терапевтическая эффективность ПМБИ Исмиген объясняется его многофакторным позитивным влиянием на иммунную систему (табл.). При этом следует отметить, что все иммунотропные эффекты, вызываемые ПМБИ Исмиген, близки к реакциям иммунитета на естественную инфекцию. Однако в связи с тем, что препарат лишен вирулентности и  патогенности, которые свойственны нативным возбудителям, его применение не  сопровождается развитием воспалительных изменений, характерных для инфекционных заболеваний. При этом получены убедительные данные, свидетельствующие о  том, что положительное воздействие ПМБИ Исмиген на иммунную систему многогранно и затрагивает все ключевые звенья – врожденный и  адаптивный иммунитет, а также дендритные клетки18 [19–21, 23–26, 30–32].

Таблица. Иммунологические эффекты поливалентного механического бактериального лизата Исмиген 

Звенья иммунитета, на которые оказывает влияние ПМБЛ Исмиген Иммунологические эффекты, обусловленные ПМБЛ Исмиген Ссылки на исследования, подтверждающие иммунологические эффекты ПМБЛ Исмиген
Врожденный иммунитет • активация фагоцитоза
• увеличение уровня хемилюминесценции нейтрофилов
• увеличение количества натуральных киллеров
[21]
[31]
[23, 25]
Адаптивный иммунитет • увеличение количества CD3+/CD4+- и CD3+/CD8+-клеток
• индукция синтеза Т- и В-клетками ИФН-гамма, IL-2, IL-10, IL-12
• активация рецептора IL-2-альфа на Т- и В-лимфоцитах
• увеличение количества CD24+/CD27+-клеток
• повышение в слюне специфических s-IgA к возбудителям, входящим в состав препарата
• возрастание опсонизирующей активности слюны против возбудителей, входящих в состав препарата
• нормализация соотношения T-h1/T-h2
• снижение продукции IL-4
• нормализация количества T reg клеток
• снижение IgE
[20, 25]
[20, 25]
[23]
[23]
[19, 23]
[26]
[30]
[30]
[31, 33]
[32]
Дендритные клетки • усиление экспрессии молекул CD80, CD83, CD86
• индукция созревания дендритных клеток
• повышение чувствительности дендритных клеток к IL-2
• модуляция профиля секретируемых цитокинов
[24]
[24]
[24]
[24]

Было установлено, что за  счет распознавания консервативных структур клеточной стенки бактерий, фрагменты которых содержатся в препарате, происходит активация врожденного иммунитета [21, 23, 25, 31]. При этом повышается функциональная активность нейтрофилов и циркулирующих моноцитов, увеличивается количество натуральных киллеров. Кроме этого, отмечено, что под действием ПМБИ Исмиген усиливается хемилюминесценция фагоцитирующих клеток. Активация клеток врожденного иммунитета, происходящая на  фоне приема ПМБИ Исмиген, способствует повышению коэффициента полезного действия фагоцитоза и  киллинга, что, наряду с  усилением продукции IFN-γ и  других иммунорегуляторных цитокинов, не  только обеспечивает защиту от  вирулентных возбудителей (бактерии и  вирусы) в  момент их проникновения в  организм, но  и  активирует дендритные клетки  [24]. Установлено, что при этом на дендритных клетках увеличивается экспрессия молекул CD80, CD83 и CD86, что свидетельствует об их созревании и готовности выполнять антиген-презентирующие функции. В пользу этого свидетельствует также и  изменение профиля цитокинов, синтезируемых дендритными клетками под действием ПМБИ Исмиген [24]. Таким образом, активация врожденного иммунитета, возникающая благодаря позитивному влиянию ПМБИ Исмиген, создает предпосылки для адекватной инициации процессов адаптивного иммунитета.

Действительно, установлено, что одновременно с активацией врожденного иммунитета и созреванием дендритных клеток нарастает дифференцировка и пролиферация лимфоцитов. При этом на  фоне использования ПМБИ Исмиген увеличивается количество CD3+/CD4+, CD3+/ CD8+ и  CD24+/CD27+ клеток  [20, 23, 25]. Одновременно возрастает продукция лимфоцитами таких иммунорегуляторных цитокинов, как интерлейкин 2 (IL-2), интерлейкин 10 (IL-10), интерлейкин 12 (IL-12) и IFN-γ [20, 25]. Благодаря этому не  только стимулируются процессы дифференцировки и пролиферации лимфоцитов, усиливается экспрессия рецептора IL-2-альфа на Т- и В-лимфоцитах [23], что свидетельствует об их активации и готовности адекватно функционировать, но и происходит тонкая настройка слаженной работы по  передаче информации об  антигенах с  дендритных клеток на  В-клетки, которая регулируется Т-клетками. В  результате этого В-лимфоциты, рецепторы которых комплементарны антигенам бактерий, представленных в виде лизатов в ПМБИ Исмиген, трансформируются в  плазмоциты и  начинают активно продуцировать иммуноглобулины, специфические к  этим антигенам [19, 23, 26]. Следует отметить, что продукция антител при этом осуществляется преимущественно в  системе местного иммунитета, что приводит к достоверному повышению концентрации специфических s-IgA  в  слюне, а также в назальной и трахеобронхиальной слизи [19, 23]. Обсуждая влияние ПМБИ Исмиген на адаптивный иммунитет, нельзя не отметить и очень важный модулирующий эффект препарата у пациентов с атопическими заболеваниями [30–32]. При этом если выявленное в этих условиях увеличение количества Treg-клеток еще требует своей интерпретации [30, 32], то отмеченное снижение продукции интерлейкина-4  (IL-4) полностью объясняет изменение вектора иммунного ответа в  сторону T-h1- направления [30]. Благодаря этому происходит нормализации соотношения T-h1/T-h2, в результате чего уменьшается продукция IgE и достигается лучший контроль бронхиальной астмы и аллергического ринита [30–32]. Таким образом, анализируя результаты представленных исследований, можно сделать вывод, что ПМБЛ Исмиген оказывает позитивное влияние на все звенья иммунитета, благодаря чему обеспечивается высокая клиникоиммунологическая эффективность при его использовании для лечения острых инфекций верхних и нижних дыхательных путей, профилактики рецидивирующих инфекционных заболеваний органов дыхания и хронического бронхита, а также создаются предпосылки для включения препарата в комплексную терапию у детей с аллергическим ринитом и бронхиальной астмой.

Новый взгляд на механизм действия бактериальных лизатов 

Сохраняющийся лечебно-профилактический эффект ПМБЛ Исмиген после окончания курса терапии традиционно объясняется тем, что препарат обладает свойствами мукозальной вакцины. Однако дополнительным, а может быть, и основным механизмом длительного (до 3–9 мес. после лечения) сохранения эффекта является т. н. тренированный иммунитет, концепцию которого сформулировала группа исследователей под руководством M.G. Netea в 2011 г. [33–35] и которая находит все больше сторонников, в т. ч. и в нашей стране [36, 37]. С этих позиций можно предположить, что бактериальные лизаты в период использования не только активируют врожденный иммунитет и тем самым предупреждают инфекционные заболевания во время курса лечения (решают тактическую задачу), но  и  «тренируют» клетки врожденного иммунитета (моноциты, натуральные киллеры, макрофаги) для более эффективной работы в дальнейшем (стратегическая задача) (рис.).

Рисунок. Бактериальные лизаты и тренированный иммунитет (предполагаемый механизм позитивного действия бактериальных лизатов на врожденный иммунитет, схематично)

Рисунок. Бактериальные лизаты и тренированный иммунитет (предполагаемый механизм позитивного действия бактериальных лизатов на врожденный иммунитет, схематично)

Считается, что формирование тренированного иммунитета происходит за  счет эпигенетической модификации клеток врожденного иммунитета. Эпигенетическая модификация характеризуется модуляциями экспрессии генов, при которых не происходит изменение первичной нуклеотидной последовательности, т. е. изменения в экспрессии генов при этом не сопровождаются изменениями в ДНК. Вероятно, под действием компонентов, содержащихся в  бактериальных лизатах, активируются определенные рецепторы (обсуждается участие рецепторов NOD) моноцитов, натуральных киллеров, макрофагов. Высказывается мнение, что эти рецепторы комплементарны определенным молекулам клеточной стенки бактерий (показано, что мурамилдипептид – активная часть пептидогликана бактериальной стенки  – комплементарен NOD2). В результате этого взаимодействия активируется процесс передачи информации о  присутствии в организме «чужого» внутрь клетки (передача сигнала внутрь моноцита, натурального киллера, макрофага). Это приводит к метаболическому репрограммированию клеток врожденного иммунитета, благодаря чему происходит активация определенных эпигенетических ферментов. Изменение метаболизма в  ядрах моноцитов, натуральных киллеров и  макрофагов, наступившее из-за взаимодействия с  бактериальным лизатом, вероятно, сопровождается модификацией гистонов и ремоделированием хроматина. В результате этого плотность укладки нитей ДНК в  гистонах ослабевает и  увеличивается доступность определенных фрагментов ДНК, что способствует значительно более быстрой экспрессии генов, отвечающих за активацию факторов врожденного иммунитета. В  связи с  этим последующее реагирование на вторжение в организм инфекции в дальнейшем будет не  только более быстрым, но  и  более интенсивным. Таким образом, клетки врожденного иммунитета, тренируются, чтобы эффективно выполнять свою работу в  дальнейшем. Так решается стратегическая задача  – предупреждение инфекции в  течение определенного периода (3–9 мес.) уже после окончания терапии (рис.).

Обсуждаемые предположения в последние годы находят все больше подтверждений и, возможно, в скором времени будут окончательно расшифрованы. Это позволит дополнить наши представления о механизмах действия бактериальных лизатов.

Заключение

Принимая во  внимание продолжающуюся пандемию и ожидающийся в ближайшие месяцы сезонный подъем заболеваемости гриппом и  другими ОРИ, необходимо в  максимально сжатые сроки провести противогриппозную иммунизацию населения, а также продолжить в полном объеме работу по плановой вакцинации детей в рамках Национального календаря прививок. Только так мы сможем сохранить контроль над вакциноуправляемыми инфекциями, что поможет уменьшить напряжение на систему здравоохранения, и без того находящуюся под жесточайшим бременем продолжающейся пандемии COVID-19. При этом, учитывая, что имеются убедительные доказательства о максимальном эффекте по предупреждению инфекций у детей из групп риска (РРИ, рецидивирующие и  хронические заболевания органов дыхания, бронхиальная астма и др.) с использованием комбинированной иммунопрофилактики (вакцинация + неспецифическая иммунопрофилактика), активную специфическую иммунизацию, на наш взгляд, против гриппа целесообразно проводить на  фоне планового приема неспецифических иммунопрофилактических средств.


Список литературы / References

  1. Брико Н.И., Миндлина А.Я., Галина Н.П., Коршунов ВА., Полибин Р.В. Приверженность различных групп населения иммунопрофилактике: как изменить ситуацию? Фундаментальная и клиническая медицина. 2019;4(4):8-18. Режим доступа: https://doi.org/10.23946/2500-0764-2019-4-4-8-18.
  2. Гирина А.А., Петровский Ф.И., Заплатников А.Л. Приверженность врачей-педиатров иммунопрофилактике инфекционных болезней: современное состояние проблемы. РМЖ. Мать и дитя. 2020;3(4):290-294. Режим доступа: https://www.rmj.ru/articles/pediatriya/Priverghennosty_vrachey-pediatrov_immunoprofiLaktike_infekcionnyh_boLezney_sovremennoe_sostoyanie_problemy.
  3. Дмитриев А.В., Федина Н.В., Ткаченко Т.П, Гудкова РА., Петрова В.И., Заплатников АЛ. Приверженность вакцинопрофилактике студентов-медиков и врачей-педиатров в период пандемии COVID-19. Медицинский совет. 2021(11)202-209. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2021-11-202-209.
  4. Заплатников А.Л., Гирина А.А., Бурцева Е.И., Свинцицкая В.И. Вакцинация против сезонного гриппа и пандемия COVID-19: не упустить последнюю возможность. РМЖ. Медицинское обозрение. 2020;4(11):686-689. Режим доступа: https://www.rmj.ru/.
  5. Amato M., Werba J.P, Frigerio B., Coggi D., Sansaro D., Ravani A. et al. Relationship between Influenza Vaccination Coverage Rate and COVID-19 Outbreak: An Italian Ecological Study. Vaccines (Basel). 2020;8(3):535. https://doi.org/10.3390/vaccines8030535.
  6. Marin-Hernandez D., Schwartz R.E., Nixon D.F. Epidemiological evidence for association between higher influenza vaccine uptake in the elderly and lower COVID-19 deaths in Italy. J Med Virol. 2021;93(1):64-65. https://doi.org/10.1002/jmv.26120.
  7. Zanettini C., Omar M., Dinalankara W., Imada E.L., Colantuoni E., Parmigiani G., Marchionni L. Influenza Vaccination and COVID19 Mortality in the USA. medRxivpreprint. 2020. https://doi.org/10.1101/2020.06.24.20129817.
  8. Arokiaraj М.С. Correlation of influenza vaccination and the COVID-19 severity. SSRN. 2020. https://doi.org/10.2139/ssrn.3572814.
  9. Debisarun PA., Struycken P., Dominguez-Andres J., Moorlag SJ.C.F.M., Taks E., Gossling K.L. еt al. The effect of influenza vaccination on trained immunity: impact on COVID-19. medRxiv. 2020. https://doi.org/10.1101/2020.10.14.20212498.
  10. Заплатников А.Л., Бурцева Е.И., Гирина А.А., Свинцицкая В.И., Леписева И.В. Активная специфическая иммунопрофилактика гриппа в условиях пандемии COVID-19 и начало вакцинации против коронавирусной инфекции, вызванной вирусом SARS-Cov-2. Педиатрия. Consilium Medicum. 2020;(4):12-16. Режим доступа: https://cyberleninka.ru/
  11. Tanaka T., Narazaki M., Kishimoto T. IL-6 in inflammation, immunity, and disease. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2014;6(10):a016295. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a016295.
  12. Moorlag S., Roring RJ., Joosten L.A.B., Netea M.G. The role of the interleukin-1 family in trained immunity. Immunol Rev. 2018;281(1):28-39. https://doi.org/10.1111/imr.12617.
  13. Kleinnijenhuis J., Ouintin J., Preijers F., Joosten L.A.B., Jacobs C., Xavier RJ. et al. BCG-induced trained immunity in NK cells: Role for non-specific protection to infection. Clin Immunol. 2014;155(2):213-219. https://doi.org/10.1016/j.clim.2014.10.005.
  14. Гирина А.А., Заплатников А.Л., Петровский Ф.И., Тандалова Л.П. Вакцинация детей в рамках национального календаря профилактических прививок в условиях пандемии COVID-19: проблемы и пути решения. РМЖ. Мать и дитя. 2021;4(1):85-89. Режим доступа: https://www.rmj.ru/articles/pediatriya/Vakcinaciya_detey_v_ramkah_nacion-alynogo_kalendarya_profilakticheskih_privivok_v_usloviyah_pandemii_COVID-19_problemy_i_puti_resheniya.
  15. Коровина Н.А., Заплатников А.Л., Фисенко Ю.Ю. Оптимизация вакцинации часто болеющих детей. Вопросы современной педиатрии. 2005;4(2):92-96. Режим доступа: https://cyberleninka.ru/article/n/optimizatsiya-vaktsinatsii-chasto-boleyuschih-detey.
  16. Заплатников АЛ., Гирина А.А., Бурцева Е.И., Шевченко Е.С., Силуянова Э.В., Мукашева Е.А. Иммунопрофилактика гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций в системе контроля течения бронхиальной астмы у детей. Педиатрия.Журнал им. ГН. Сперанского. 2013;92(1):51-56. Режим доступа: https://pediatriajournal.ru/.
  17. Macchi A., Vecchia L.D. Open comparative, randomized controlled clinical study of a new immunostimulating bacterial lysate in the prophylaxis of upper respiratory tract infections. Arzneimittelforschung. 2005;55(5):276-281. https://doi.org/10.1055/s-0031-1296857.
  18. La Mantia I., Nicolosi F., Maiolino L., Serra A. Immunoprophylaxis of recurring bacterial infections of respiratory tracts in pediatric age: Clinical experience through a new immunestimulating vaccine (It), GIMMOC. Quaderni di Microbiologia e Clinica. 2007;11:1-8. Available at: https://www.researchgate.net/.
  19. Rossi G.A, Peri C., Raynal M.E., Defilippi A.-C., Risso F.M., Schenone G. et al. Naturally occurring immune response against bacteria commonly involved in upper respiratory tract infections: analysis of the antigen-specific salivary IgA levels. Immunol Lett. 2003;86(1):85-91. https://doi.org/10.1016/S0165-2478(02)00290-0.
  20. Rosaschino F., Cattaneo L. Strategies for optimizing compliance of paediatric patients for seasonal antibacterial vaccination with sublingually administered Polyvalent Mechanical Bacterial Lysates. Acta Biomed. 2004;75(3):171-178. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15796091.
  21. Lanzilli G., Falchetti R., Tricarico M., Ungheri D., Fuggetta M.P. In vitro effects of an immunostimulating bacterial lysate on human lymphocyte function. Int J Immunopathol Pharmacol. 2005;18(2):245-254. https://doi.org/10.1177/039463200501800207.
  22. Aksic О., Cattaneo L., Rosaschino F. Evaluation of the clinical efficacy of a new polyvalent mechanical bacterial lysate in a population 180 school-age children with recurrent respiratory infections. European Journal of Aerobiology Environmental Medicine and Air-borne Infections. 2005;2:1-4.
  23. Lanzilli G., Falchetti R., Cottarelli A., Macchi A., Ungherf D., Fuggetta M.P. In vivo effect of an immunostimulating bacterial lysate on human B-lymphocytes. Int J Immunopathol Pharmacol. 2006;19(3):551-559. https://doi.org/10.1177/039463200601900311.
  24. Morandi B., Agazzi A., DAgostino A., Antonini F., Costa G., Sabatini F. et al. A mixture of bacterial mechanical lysates is more efficient than single strain lysate and of bacterial-derived soluble products for the induction of an activating phenotype in human dendritic cells. Immunol Lett. 2011;138(1):86-91. https://doi.org/10.1016/j.imlet.2011.03.006.
  25. Lanzilli G., Traggiai E., Braido F., Garelli V., Folli C., Chiappori A. et al. Administration of a polyvalent mechanical bacterial lysate to elderly patients with COPD: Effects on circulating T, B and NK cells. Immunol Lett. 2013;149(1-2):62-67. https://doi.org/10.1016/j.imlet.2012.11.009.
  26. Braido F., Schenone G., Pallestrini E., Reggiardo G., Cangemi G., Canonica G.W., G. Melioli. The relationship between mucosal immunore-sponse and clinical outcome in patients with recurrent upper respiratory tract infections treated with a mechanical bacterial lysate. J Biol Regul Homeost Agents. 2011;25(3):477-485. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22023774.
  27. Cazzola M., Anapurapu S., Page C.P Polyvalent mechanical bacterial lysate for the prevention of recurrent respiratory infections: a meta-analysis. Pulm Pharmacol Ther. 2012;25(1):62-68. https://doi.org/10.1016/j.pupt.2011.11.002.
  28. Заплатников А.Л., Гирина А.А., Глухарева Н.С., Леписева И.В., Коровина Н.А., Свинцицкая В.И. Поливалентный механический бактериальный лизат у детей с рекуррентными инфекциями органов дыхания: опыт применения, эффективность и безопасность. Педиатрия. Журнал им. ГН. Сперанского. 2016;95(6):96-101. Режим доступа: https://pediatria-journal.ru/files/upload/mags/355/2016_6_4774.pdf.
  29. Заплатников А.Л., Гирина А.А, Сугян Н.Г., Лазарева С.И., Дорошина Е.А., Кучина А.Е. и др. Лечебно-профилактическая эффективность поливалентного механического бактериального лизата и перспективы его применения в педиатрической практике. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2019;98(2):113-119. Режим доступа: https://pediatri-ajournal.ru/archive?show=369§ion=5504.
  30. Banche G., Allizond V., Mandras N., Cavallo G.P., Baldi C., Scutera S. et al. Improvement of clinical response in allergic rhinitis patients treated with an oral immunostimulating bacterial lysate: in vivo immunological effects. Int J Immunopathol Pharmacol. 2007;20(1):129-138. https://doi.org/10.1177/039463200702000115.
  31. Маркова Т.П., Ким М.Н., Чувирова А.П Исмиген в комплексном лечении детей с бронхиальной астмой. Педиатрия. 2017;96(4):159-165. Режим доступа: https://pediatriajournal.ru/files/upload/mags/359/2017_4_4988.pdf.
  32. Bartkowiak-Emeryk M., Emeryk A., Rolinski J., Wawryk-Gawda E., Markut-Miotla E. Impact of Polyvalent Mechanical Bacterial Lysate on lymphocyte number and activity in asthmatic children: a randomized controlled trial. Allergy Asthma Clin Immunol. 2021;17(1):10. https://doi.org/10.1186/s13223-020-00503-4.
  33. Netea M.G., Ouintin J., van der Meer J.W. Trained immunity: a memory for innate host defense. Cell Host Microbe. 2011;9(5):355-361. https://doi.org/10.1016/j.chom.2011.04.006.
  34. Netea M.G. Training innate immunity: the changing concept of immunological memory in innate host defence. Eur J Clin Invest. 2013;43(8):881-884. https://doi.org/10.1111/eci.12132.
  35. Netea M.G., Dominguez-Andres J., Barreiro L.B., Chavakis T., Divangahi M., Fuchs E. et al. Defining trained immunity and its role in health and disease. Nat Rev Immunol. 2020;20(6):375-388. https://doi.org/10.1038/s41577-020-0285-6.
  36. Калюжин О.В. Феномен тренированного иммунитета и механизмы действия неспецифических иммуномодуляторов. Российский аллергологический журнал. 2015;12(4):45-51. https://doi.org/10.36691/RJA444.
  37. Калюжин О.В., Андронова Т.М., Караулов А.В. БЦЖ, мурамилпептиды, тренированный иммунитет (часть I): взаимосвязи в свете пандемии COVID-19. Терапевтический архив. 2020;92(12):195-200. https://doi.org/10.26442/00403660.2020.12.200464.




Последние статьи

Контент доступен под лицензией Сreative Commons Attribution 4.0 License.