В настоящее время актуальной проблемой современной медицины, затрагивающей социальные аспекты, является синдром поликистозных яичников (СПКЯ). В структуре ановуляторного бесплодия, распространенность СПКЯ составляет 60–70%, а в общей популяции 10–15% [2,3,7, 8]. Патогенез данного синдрома не установлен окончательно и по мнению большинства авторов является многофакторным.
Критериями диагностики СПКЯ являются: олигоменорея; ановуляция; гиперандрогения (клинические и/или биохимические проявления); ультразвуковые признаки поликистозных яичников (увеличение объема яичников в 2–3 раза, утолщение капсулы яичников, наличие множества мелких кист, диаметром 8–10 мм, расположенных по периферии яичников, числом не менее 10). В последние годы появилось описание ПКЯ при таком же увеличении стромы, но с диффузным расположением фолликулов [3]; а также признаки усиленного кровотока и обильная сосудистая сеть стромы, выявляемые при проведении допплерометрии и цветного картирования.
При проведении гормональных исследований при СПКЯ характерны следующие результаты: повышенный уровень ЛГ – больше 10 МЕ/л; повышенный коэффициент соотношения ЛГ/ФСГ – >2,5; повышенный уровень тестостерона.
У 30–80% женщин при СПКЯ отмечается ожирение, причем прогностически неблагоприятным фактором является абдоминальный тип. Ожирение приводит к повышению уровня инсулина крови и снижению чувствительности тканей к инсулину. Развитие инсулинорезистентности генетически детерминировано. Ожирение усугубляет имеющуюся инсулинорезистентность, которая, в свою очередь, способствует прибавке массы тела. Благодаря увеличению синтеза и секреции инсулина, являющихся компенсаторным ответом на резистентность тканей к инсулину, уровень глюкозы в крови поддерживается на нормальных значениях. Инсулинорезистентность часто сочетается с метаболическим синдромом и более выражена у больных с абдоминальным типом ожирения. Гиперинсулинемия, возникающая в результате инсулинорезистентности, сопровождается активацией симпатико-адреналовой системы, повышением реабсорбции ионов натрия в почечных канальцах, пролиферацией и спазмом гладкомышечных клеток в артериальных стенках, что приводит к развитию артериальной гипертензии. Еще больше усугубляет ожирение тот факт, что ингибирование фермента липопротеидлипазы способствует повышению содержания триглицеридов и стимуляции аппетита. За счет усиления глюконеогенеза в печени секретируется избыточное количество глюкозы, что способствует гиперинсулинемии.
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) часто сопровождается ожирением, при этом наиболее неблагоприятным прогностическим фактором является абдоминальный тип
В 1980 г. у женщин с СПКЯ [10] впервые выявили инсулинорезистентность и гиперинсулинемию. У описанных ими больных наряду с СПКЯ отмечалось и ожирение. В ходе дальнейших исследований было показано, что инсулинорезистентность и гиперинсулинемия имеется не только у больных с ожирением, но и у пациенток с нормальной или даже сниженной массой тела. В настоящее время инсулинорезистентность и гиперинсулинемия считаются универсальными признаками СПКЯ. Ожирение у больных с СПКЯ четко коррелирует с инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией, а также увеличивает их уровень, что усугубляет метаболические нарушения при СПКЯ. У большинства женщин с СПКЯ ожирение начинало формироваться в периоде препубертата и пубертата, а появление избыточной массы тела в эти возрастные периоды считается независимым фактором риска развития СПКЯ. Взаимосвязь ожирения и гиперандрогенемии, выявляемая как клинически (избыточный рост волос на лице и теле, гиперандрогенная дермопатия и т.д.), так и лабораторно (повышении концентрации тестостерона, ДГЭА в крови), опосредована инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией. Повышенная секреция инсулина стимулирует выработку андрогенов тека-клетками яичников. Андрогены же нарушают нормальное развитие фолликулов, приводя к их множественной атрезии. Кроме того, возможно подавление инсулином апоптоза, в результате чего атрезирующие фолликулы не погибают, а продолжают функционировать. Избыток инсулина стимулирует выброс ЛГ в ответ на действие гонадолиберина на гипофиз и одновременно приводит к снижению образования ГСПС печенью. Снижение уровня ГСПС сопровождается повышением содержания свободного и биологически активного тестостерона, приводящего к гирсутизму, нарушению менструального цикла, бесплодию.
Часто у родственников больных СПКЯ (у братьев, сестер) имеется инсулинорезистентность или сахарный диабет 2-го типа, что указывает на наличие генетического дефекта при СПКЯ. В связи с этим инсулинорезистентность и гиперинсулинемия свидетельствуют о нарушении липидного обмена. Жировая ткань резистентна к инсулину, в ней нарушается процесс окисления липидов, но при этом высвобождаются свободные жирные кислоты, которые влияют на синтез липопротеинов в сторону повышения триглицеридов и снижения уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) [3,4]. Показано, что дислипидемия является следствием инсулинорезистентности и гиперинсулинемии, а не гиперандрогенемии.
Так введение аналогов ГнРГ сопровождается снижением уровня андрогенов, но не оказывает действия на уровень инсулина и инсулинорезистентность и не изменяет исходный липидный профиль у пациенток с СПКЯ.
Результаты успешного лечения СПКЯ опубликованы во многих работах, появившихся в последние годы [1,6,9,11]. С учетом наличия или отсутствия инсулинорезистентности разрабатывается индивидуальный комплекс лечебных мероприятий при СПКЯ. Больным с нормальной массой тела и отсутствием инсулинорезистентности и гиперинсулинемии назначают антиандрогенные препараты (ципротерон-ацетат, верошпирон, дроспиренон, диеногест), эстроген-гестагенные препараты.
Для лечения больных с избыточной массой тела, инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией применяют сенситайзеры инсулина в сочетании с препаратами, снижающими массу тела.
В последние годы в лечение больных с сахарным диабетом 2-го типа включают препарат дибикор (таурин), действующим началом которого является жизненно необходимая аминокислота – таурин, который является естественным продуктом обмена серусодержащих аминокислот и обладает антиоксидантными, осморегулирующими, детоксикационными, мембраностабилизирующими, гиполипидемическими, сахароснижающими и многообразными метаболическими эффектами.
Кроме того, таурин является природным кальциевым антагонистом, регулирует уровень внутриклеточного кальция, играющего важную роль в протекании таких жизненно важных процессов, как секреция инсулина. Таурин влияет на кальций-зависимые процессы и протеинкиназу С, участвует в регуляции сосудистого тонуса, сократимости миокарда, агрегация тромбоцитов и др. Все приведенное обусловливает возрастающий интерес к препарату дибикор (таурин) в лечении заболеваний, где основным фактором является метаболический синдром (сахарный диабет 1 и 2 типа; хроническая сердечная недостаточность, гликозидная интоксикация).
При сахарном диабете 1 и 2 типа дибикор достоверно и значительно понижает тощаковую и постпрандиальную гликемию, амплитуду гликемических колебаний и глюкозурию; положительно влияет на среднесуточный гликемический профиль. Препарат уменьшает инсулинорезистентность (HOMA – IR).
Терапия дибикором улучшает липидный обмен, уменьшает уровень общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности, понижает концентрацию триглицеридов, увеличивает холестерин липопротеидов высокой плотности. Лечение дибикором приводит к улучшению общего состояния больных, повышению работоспособности и т.д.
Инсулинорезистентность и метаболические нарушения являются основными патогенетическими факторами синдром поликистозных яичников
В связи с тем, что при СПКЯ основными патогенетическими факторами являются инсулинорезистентность и метаболические нарушения, в нашем исследовании мы применили дибикор.
Целью нашего исследования явилось изучение влияния дибикора на состояние углеводного, липидного обмена, репродуктивную систему, инсулинорезистентность и гиперинсулинемия при СПКЯ.
Материалы и методы. В исследование было включено 47 женщин с СПКЯ в возрасте от 18 до 39 лет, с индексом массы тела в пределах 24–40 кг/м2.
У 17 больных с СПКЯ отмечалась нормальная масса тела (ИМТ 20-24 кг/м2), у 18 – избыточная (ИМТ – в среднем составлял -27,9 кг/м2), у 9 – I и II степень ожирения ( ИМТ – 36,6кг/м2) и у 2 больных отмечалась III степень ожирения (ИМТ равнялся 40 кг/м2).
Больные были разделены на 2 группы. В 1-ю группу (23 женщины) вошли пациентки, которым для снижения массы тела на фоне диетотерапии были назначены редуксин или орлистат, а пациентам 2-й группы (24 больных) – только дибикор.
Всем пациентам были проведены общеклинические, лабораторные и инструментальные методы исследований. До лечения и через 3 месяца после его начала всем исследуемым больным с СПКЯ проводили радиоиммунологическое исследование уровня гормонов в крови. Также исследовали уровни ЛГ, ФСГ, прогестерона, пролактина, инсулина, ДГЭА-С, тестостерона в крови.
У всех больных определяли уровень гликемии натощак и на фоне проведения глюкозо-толерантного теста, показатели инсулина крови. Степень инсулинорезистентности определяли по индексу HOMA, для вычисления которого базальные концентрации глюкозы и инсулина перемножали и делили на 22,5. Если полученные показатели составляли более 2,7, это свидетельствовало об инсулинорезистентности. Всем больным проводили ультразвуковое исследование органов малого таза трансвагинальным и трансабдоминальным методами.
Через 3 мес после проведенной терапии мы оценивали показатели гиперинсулинемии и инсулинорезистентности, изменения уровня гормонов в сыворотке крови, а также клинического статуса больных, продолжительность менструального цикла, толщину эндометрия, наличие доминантного фолликула на 12-13 день менструального цикла. Исследования проводились на базе клиники гинекологии и андрологии РМАПО.
Статистическую обработку полученных данных и значимость различий количественных показателей осуществляли с использованием критерия Стьюдента. Критический уровень значимости при проверке статистических данных в исследовании принимали 0,05.
Результаты и их обсуждение
В результате комплексного исследования у всех пациенток было выявлено наличие эхографических признаков синдрома поликистозных яичников, при среднем объеме ПКЯ 8,6±1,2 см3, количеством фолликулов 10–12 и диаметром 8–10 мм, расположенных по периферии в виде ожерелья. На основании гормональных исследований была установлена ановуляция и гиперандрогения (уровень тестостерона превышал 4,7±0,03 при норме до 4 нмоль/л). Уровень ЛГ находился в пределах 11±0,57 нг/л, а содержание ФСГ равнялся 4,4±0,21 нг/л, коэффициент соотношения ЛГ/ФСГ был > 2,5. Также отмечалось незначительное повышение концентрации ДГЭА-С (10,3±0,07 мкмоль/л). У 6 больных с СПКЯ была выявлена гиперпролактинемия, (15-17 мкг/л), которая возможно оказывает стимулирующий эффект на выработку андрогенов надпочечниками. Уровень прогестерона в первой и второй половине менструального цикла находился в пределах 2-4 нмоль/л.
У 32–35% больных была выявлена инсулинорезистентность. Число случаев инсулинорезистентности у больных с СПКЯ и нормальной массой тела варьировал в пределах от 21 до 37%.
После проведения 3-месячного курса терапии в обеих группам отмечалось снижение уровня глюкозы натощак (6,1±0,1 и 5,3 ? 0,04 ммоль/л) и через 30-60 мин после приема 75 г глюкозы при проведении глюкозо-толерантного теста (с 10,7±0,5 до 7,8±0,7 ммоль/л). У женщин с избыточной массой тела с 23,6 до 10,8 мЕД/мл выявлено значительное снижение уровня инсулина. Одновременно с этим было выявлено уменьшение инсулинорезистентности (индекс HOMA ниже 2,7). Лучший эффект за 3 мес терапии был достигнут у больных с СПКЯ и избыточной массой тела, у которых отмечалось снижение ИМТ. Результаты исследования ИМТ до и после терапии дибикором приведены в таблице 1.
Продолжительность менструального цикла у больных обеих групп сократилась с 50–60 дней до 32–38 дней, а толщина эндометрия увеличилась от 5 до 7 мм, а в 7 случаях выявлен доминантный фолликул в диаметре 16-21 мм на 12-13 день менструального цикла по данным УЗИ мониторинга яичников.
Изменение уровня гормонов через 3 месяца после проведенной терапии приведены в таблице 2.
У 6 больных отмечалось умеренное повышение уровня пролактина. После лечения дибикором уровень пролактина у этих больных имел тенденцию к снижению, но эти изменения были статистически не значимы. После проведенного лечения коэффициент соотношения ЛГ/ФСГ практически достиг нормы.
При проведении УЗИ в динамике было отмечено достоверное уменьшение объема яичников, более выраженное у больных с СПКЯ и избыточной массой тела. Результаты этих исследований приведены в таблице 3.
В течение 3 мес после лечения дибикором было отмечено улучшение показателей липидного обмена, глюкозы крови и артериального давления, вплоть до их нормализации. Результаты исследования этих показателей до и через 3 месяца терапии дибикором у больных обеих групп с СПКЯ приведены в таблице 4.
Исходя из представленных данных, мы считаем, что применение дибикора при СПКЯ благотворно влияет на состояние углеводного, липидного обмена, инсулинорезистентность, уменьшает объем яичников, снижает уровень ЛГ и тестостерона, у некоторых больных приводит к восстановлению функции яичников, овуляции и фертильности.
Необходимо отметить, что более эффективно применение дибикора у пациенток с избыточной массой тела (после снижения массы тела). Следовательно, можно рекомендовать сочетать применение дибикора при СПКЯ с приемом препаратов, снижающих массу тела (редуксином, орлистатом) на фоне низкокалорийной диеты, содержащей не более 25-30% жира, углеводов (медленноусвояемых – 55-60%), белков – 15% от общей калорийности рациона. Также рекомендуется ограничить употребление соли и сочетать диетотерапию с повышением физической активности.
Применение дибикора (таурина) при СПКЯ благотворно влияет на состояние углеводного, липидного обмена, инсулинорезистентность, уменьшает объем яичников, снижает уровень ЛГ и тестостерона, способствует восстановлению функции яичников, овуляции и фертильности
При применении дибикора у больных сахарным диабетом 2 типа подобные результаты были получены в отношении углеводного, липидного обмена, инсулинорезистентности. Назначение дибикора при сахарном диабете 2 типа [5] сопровождалось снижением уровня гликемии натощак и постпрандиальной гипергликемии, а также уменьшением инсулинорезистентности, поэтому авторы рекомендуют включить дибикор в схему лечения больных сахарным диабетом 2 типа. Препарат доказал свою высокую эффективность при длительном применении (в течение 6 мес и более).
В связи с тем, что механизм действия дибикора обеспечивает улучшение действия инсулина на уровне периферических тканей, повышая связывание инсулина с рецепторами, т.е. приводит к уменьшению инсулинорезистентности, применение препарата у больных с СПКЯ патогенетически обосновано. За счет уменьшения синтеза липопротеидов низкой плотности и повышения выработки липопротеидов высокой плотности и умеренного снижения триглицеридов препарат также оказывает антиатерогенный эффект. Побочных реакций при применении дибикора не наблюдалось. Препарат не имеет противопоказаний к применению.
Таким образом, комплекс эффектов, оказываемых дибикором позволяет говорить о том, что действие препарата направлено на разрыв порочного круга метаболических нарушений, имеющих место при СПКЯ, а безопасность, доказанная успешным применением и клиническими исследованиями, позволяет применять указанный препарат для лечения данной патологии.
Выводы
1. Применение дибикора при СПКЯ в течение 3 месяцев сопровождается снижением уровня глюкозы, инсулина крови натощак и инсулинорезистентности на фоне уменьшения ИМТ.
2. Лечение дибикором приводит к нормализации показателей липидного обмена (общего холестерина, ЛПНП, ЛПВП, ТГ).
3. Уровни ЛГ и Т достигают нормальных значений через 3 месяца после начала лечения дибикором.
4. У больных с СПКЯ после лечения дибикором выявляется уменьшение продолжительности менструального цикла, увеличение толщины эндометрия, а у некоторых из них наличие доминантного фолликула.
5. При УЗИ в динамике наблюдается значительное уменьшение объема яичников.
Литература
1. Анциферов М.Б., Григорян О.Р., Чернова Т.О.Возможности применения препарата Сиофор (метформина гидрохлорид) у женщин с поликистозом яичников и избыточной массой тела. // Проблемы репродукции .- 2001.- №2. - С.15-30.
2. Гаспаров А.С. Клиника, диагностика и отдаленные результаты лечения бесплодия у больных с ПКЯ: Автореф. дис. … д-ра мед.наук. - М., 1996;48.
3. Геворкян М.А. Эндокринно-метаболические и молекулярно-биологические факторы в восстановлении репродуктивного здоровья у женщин с СПКЯ: Автореф. дис… д-ра мед.наук. - М., 2001.
4. Кононенко И.В. и соавт. // Проблемы эндокринологии.1999.- №2.- С.36-41.
5. Кочергина И.И., Доскина Е.В., Аметов А.С. Лантус и Дибикор в лечении сахарного диабета 2 типа. // Балтийский Форум современной эндокринологии.
(сборник материалов) Санкт- Петербург, 1-2 июня 2008.
6. Манушарова Р.А., Черкезова Э.И.Современные подходы к лечению поликистоза яичников. // Сборник материалов ХI Российского национ. Конгресса «Человек и лекарство» (19-23 апреля 2004: Москва).- 2004.- С.243.
7. Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии. - М: ГЭОТАРМЕДИА, 2006; издание 2:340.
8. Мкртумян А.М., Подачина С.В., Петраченко В.В. Дибикор – эффективное и безопасное средство для лечения сахарного диабета //Фармакотерапия в эндокринологии .- 2008. - №2. - С.3-7.
9. Смирнова А.А. Прогнозирование исхода индукции овуляции у пациенток с синдромом поликистозных яичников: Автореф. дис. … канд.мед.наук.- М., 2004; 21 с.
10. Чернуха Г.Е., Сметник В.П.Применение метформина у больных с яичниковыми формами гиперандрогении и рецидивирующей гиперплазией эндометрия. // Проблемы репродукции .- 2001.- №1.- С.177-179.
11. Burghen J. et al. // Journal Clinic Endocrinol.Metabolism.-1980.- vol.50.- P.113-116.
12. Маnusharova R.A. et al. Remote results of treatment of different forms of Polycistic ovaries (PGO) // Abstracts of 4-th International Congress the young women at the Rise of the 21-th Centuary Gynecological and Reproductive Issues in health and Disease (18-21 Nov.1998: Athens, Greece).- 1998.- P.79.
Таблицы и рисунки см. в приложении
