Т.А. ФЕДОРОВА, д.м.н., профессор, Е.В. СТРЕЛЬНИКОВА, Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова Минздрава России, Москва
Еще в 1630 г. Джахан-шах построил знаменитый дворец «Тадж-Махал» в память своей жены Мумтаз, которая умерла вследствие послеродового массивного кровотечения при рождении ее четырнадцатого ребенка [1]. И до сегодняшнего дня кровотечения продолжают занимать одно из ведущих мест среди различных акушерских осложнений. Особое значение имеют массивные коагулопатические жизнеугрожающие кровотечения, сопровождающиеся кровопотерей более 1,5% от массы тела или более 30% объема циркулирующей крови.
Анализ современной литературы показал, что тактика при акушерских кровотечениях определяется алгоритмом консервативных мероприятий (массаж матки, утеротоники) на фоне адекватной и своевременной инфузионно-трансфузионной терапии, при неуспехе которых переходят к хирургическим методам остановки кровотечения. Массивное маточное кровотечение в родовом или послеродовом периоде служит наиболее частым поводом для гистерэктомии у женщин детородного возраста [2--6]. Массивные акушерские кровотечения всегда сопровождаются нарушениями в системе гемостаза, развитием коагулопатии, что требует применения компонентов крови и препаратов направленного действия. Одним из таких препаратов является рекомбинантный активированый фактор коагуляции VII (rFVIIa).
Известно, что rFVIIa (НовоСэвен®, Novo Nordisk, Дания) был создан в 1980 г. с помощью современной ДНК-технологии для профилактики и лечения кровотечений у больных ингибиторной формой гемофилии, у пациентов с приобретенной гемофилией, с дефицитом фактора VII. Но в последнее десятилетие стремительно растет off-label использование rFVIIa в клинической практике для профилактики и лечения кровотечений в кардиохирургии, в акушерстве и гинекологии, нейрохирургии, травматологии и других областях медицины [7--9]. Так, было показано, что в США объем потребления rFVIIa off-label превосходит потребление в гематологической практике в 140 раз [10, 11].
С 2010 г. в клинической практике начал применяться рекомбинантный активированный фактор коагуляции VII отечественного производства Коагил-VII («Генериум», Россия), полученный методом генной инженерии и идентичный человеческому активированному VII фактору свертывания крови [12, 13]. В 2010 г. в Гематологическом научном центре Минздрава России было выполнено исследование, в рамках которого проведен сравнительный анализ фармакокинетики препаратов Коагил-VII и НовоСэвен [14]. Показано, что оба препарата идентичны по своей фармакокинетике, не выявлено статистически значимых различий в показателях диагностических коагулометрических тестов при введении этих препаратов. Также накоплен клинический опыт по применению отечественного препарата rFVIIa для профилактики и остановки кровотечения во время и после операций на сердце в условиях искусственного кровообращения у больных кардиохирургического профиля, в т. ч. у новорожденных и детей первого года жизни. Была продемонстрирована высокая эффективность и безопасность отечественногго препарата rFVIIa в лечении кровотечений у данной категории больных [15, 16].
Рекомбинантная форма активированного FVII, которая по своей функции сравнима с эндогенным фактором VIIa, действует на локальном уровне -- в месте повреждения сосуда, где выделяется тканевой фактор (ТФ) и обнаруживаются активированные тромбоциты, что инициирует процесс свертывания, вызывая образование небольших количеств тромбина. В фармакологических дозах rFVIIa непосредственно активирует FX на поверхностях активированных тромбоцитов. FXa в комплексе с FVa способствует образованию больших количеств тромбина. Этот «выброс тромбина» приводит к образованию стабильной гемостатической пробки в месте повреждения сосуда. В экспериментальных исследованиях не наблюдалось неконтролируемого образования тромбина и фибрина и связанных с этим осложнений после системного назначения препарата rFVIIa. Результаты исследований, в ходе которых rFVIIa добавлялся к FVIII- или FIX-дефицитной плазме, свидетельствуют об отсутствии усиления образования свободного тромбина, что подтверждает тот факт, что rFVIIa не вызывает гиперкоагуляцию [17--19].
К концу 1990-х гг., когда рекомбинатный фактор свертывания VII получил широкое признание у гематологов Европы и Северной Америки, были получены данные, свидетельствующие об эффективности препарата при купировании профузных посттравматических кровотечений. Так, в 1998 г. в одну из клиник Израиля в крайне тяжелом состоянии был доставлен 19-летний военнослужащий с пулевым ранением в живот, вызвавшим разрыв нижней полой вены, массивное внутреннее кровотечение, гиповолемический шок III--IV степени, кетоацидоз, гипотермию с признаками ДВС-синдрома. Перевязка нижней полой вены и трансфузия 5 л эритроцитарной массы, 3 л свежезамороженной плазмы, 20 доз тромбоцитарной массы и 10 доз криопреципитата не привели к остановке кровотечения, которое продолжалось со скоростью 300 мл/мин. В качестве терапии спасения больному болюсно ввели рекомбинатный активированный фактор свертывания VII (НовоСэвен) в дозе 60 мкг/кг. Через 10 мин после инъекции скорость кровотечения уменьшилась до 10--15 мл/мин, хотя сохранялось медленное просачивание по всей раневой поверхности. Через 1 ч после повторного введения препарата в той же дозе основные показатели свертывания крови приблизились к норме, просачивание прекратилось, что позволило хирургам найти и перевязать несколько мелких поврежденных сосудов. Пострадавший выжил, состояние в послеоперационный период было стабильным, геморрагических рецидивов не наблюдалось [20].
После опубликования в приложении к журналу Lancet описанного случая рекомбинантный фактор VIIa стали применять для купирования кровотечений различного генеза, в частности в акушерской практике. Проведение рандомизированных и плацебо-контролируемых исследований при массивных акушерских кровотечениях крайне затруднено в первую очередь по этическим соображениям. Однако отсутствие рандомизированных испытаний не препятствует развитию структурированных руководств по использованию rFVIIa. Для оценки эффективности использовался ретроспективный метод. Были проанализированы результаты опубликованных исследований, проведенных в России и за рубежом.
Первый случай об успешном лечении некупирующегося акушерского кровотечения у женщины без гемофилии с применением rFVIIa был опубликован Moscardo et al. [21], которые сообщили, что rFVIIa успешно купировал жизнеугрожающее послеродовое кровотечение (ПРК) после кесарева сечения у женщины с тяжелым синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС), нарушениями функции печени и почечной недостаточностью. Breborowicz et al. [22] сообщили о восьми случаях лечения послеродовых кровотечений с применением rFVIIa. У семи женщин выполнялось кесарево сечение по различным показаниям, и у одной женщины роды велись через естественные родовые пути. У пяти женщин rFVIIa был применен только после экстренной гистерэктомии, в то время как у оставшихся двух женщин препарат был эффективен и позволил избежать гистерэктомии. У всех женщин, кроме одной, сравнительно низкие однократные дозы rFVIIa (в пределах 16,7--48 мкг/кг) эффективно останавливали кровотечение. Mayo et al. [23] сообщили о серии из 11 пациентов, которых лечили согласно протоколу по шкалам тяжести коагулопатий, включая три случая ПРК. Одна пациентка с атонией матки не ответила на лечение, несмотря на то что у двух пациентов после применения rFVIIa кровопотеря уменьшилась. Ahonen и Jokela [24] представили 12 случаев тяжелых ПРК, где в дополнение к стандартным хирургическим и медикаментозным вмешательствам проводилась терапия rFVIIa, и в 11 случаях были получены хорошие результаты. Гистерэктомия до применения rFVIIa была выполнена в 5 случаях из 12. Авторы заключили, что в случаях труднокупируемых ПРК без очевидных показаний к гистерэктомии, решение о применении rFVIIa должно быть принято до хирургического вмешательства. Sobieszczyk и et al. [25] проанализировали 25 клинических наблюдений лечения массивных послеродовых кровотечений с применением препарата rFVIIa и сделали вывод, что во всех случаях, кроме одного, после введения rFVIIa происходила остановка или уменьшение кровотечения.
В 2007 г. была опубликована статья М. Франчини, где представлен обзор мировой литературы по использованию rFVIIa в акушерстве и гинекологии за период с 1998 по 2006 г. [26]. Авторами ретроспективно оценено 65 случаев применения рекомбинантного активированного фактора VII в акушерской практике из 27 первоисточников. Анализ сообщенных данных подтверждает, что с увеличением возраста возрастает риск развития ПРК; фактически средний возраст описанных женщин составлял 30,5 года. Кесарево сечение повышало риск начала ПРК, т. к. из 55 женщин, у которых был известен способ родоразрешения, у 20 (36,4%) роды велись через естественные родовые пути, а у 35 (63,6%) было выполнено кесарево сечение. Как и ожидалось, атония матки была ведущей причиной развития ПРК (21 женщина, 32,3%), в результате разрыва влагалища или матки (14 женщин, 21,5%), аномалии плаценты (11 женщин, 16,9%) и синдрома HELLP (гемолиз, повышение уровня печеночных ферментов и низкий уровень тромбоцитов) (6 женщин, 9,2%). У семи женщин (10,8%) ПРК были связаны с врожденными заболеваниями свертывающей системы, в то время как у 6 женщин (9,2%) клиническая картина осложнялась наличием ДВС-синдрома. У 30 из 65 женщин была выполнена гистерэктомия, однако авторы отмечают, что сложно определить влияние rFVIIa на возможность избежать экстренной гистерэктомии и сохранить репродуктивную функцию, т. к. во многих случаях хирургическое вмешательство было выполнено до применения препарата. Среднее значение применяемой дозы rFVIIa составляло 65,9 мкг/кг. В большинстве случаев (73%) потребовалась однократная доза rFVIIa. В двух случаях была необходима продолжительная инфузия rFVIIa. Общая эффективность применения rFVIIa составила 95,4%. К сожалению, авторы не приводят данных об упоминании в первоисточниках о возможных, возникших в результате применения препарата осложнениях. В 2007 г. вышедший очередной обзор мировой литературы по 32 первоисточникам включает 97 эпизодов послеродовых кровотечений, при лечении которых применялся препарат rFVIIa. Эффективеность препарата составила 94,8% (92 случая) [27].
Интересные данные представлены в статье, в основу которой положены данные североевропейского регистра за 2000--2004 гг. [28], суммирующие случаи акушерских кровотечений, в которых использовался rVIIa. Участниками описанного мультицентрового исследования явились 9 европейских стран: Дания, Финляндия, Франция, Исландия, Ирландия, Нидерланды, Норвегия, Швеция, Великобритания. Согласно проведенному анализу с 2001 по 2004 г. применение рекомбинантного активированного фактора VII в акушерской практике прогрессивно росло. Анализ базировался на основе полученных из стран-участниц стандартных протоколов, описывающих 113 случаев применения препарата. Из них в 86% (97) его назначение было классифицировано как лечение, когда rVIIa назначался в случае неэффективности стандартной терапии и продолжающегося кровотечения как с целью предотвратить гистерэктомию, так и в ходе нее. Применение препарата было расценено как вторичная профилактика кровотечения (14%), если он использовался, чтобы дополнительно поддержать другие вмешательства, входящие в курс стандартной терапии.
Согласно представленным данным, кровопотеря у пациенток в группе лечения в среднем была около 5,8 л, в профилактической группе кровопотеря составила в среднем 2,5 л до назначения rFVIIa. Клинические признаки ДВС-синдрома наблюдались у 70 и 25% пациенток в группах соответственно. Большинство пациенток получили одну дозу rFVIIa обычно 7,2 мг (около 90 мкг/кг или немного меньше, если масса женщины превышала 80 кг). Четыре пациентки получили несколько введений препарата. Лечение было эффективным после однократного введения препарата в 80% случаев в группе лечения и в 75% случаев в группе, где препарат вводился в качестве вторичной профилактики. Лечение препаратом рекомбинантного фактора VII было неэффективным только в 13,5% случаев. В ходе исследования зарегистрировано только 4 тромботических побочных эффекта: у 2 женщин тромбоэмболии легких в течение 1 нед. после родов, у 1 пациентки – билатеральный тромбоз вен яичников через 4 нед. после родов, у 1 женщины развился тромбоз подключичной и яремной вены (предположительно, не связан с применением rFVIIa), у 1 женщины инфаркт миокарда (перед введением rFVIIa перенесла остановку сердца). У 1 пациентки при введении препарата возникло подозрение на аллергическую реакцию.
Одним из крупных является ретроспективное исследование применения rFVIIa у акушерских больных по данным Австралийского и Новозеландского гемостатического регистра [29]. Целью исследования было обобщить данные из сотрудничающих медицинских учреждений обо всех больных с акушерскими кровотечениями, для лечения которых rFVIIa применялся с января 2002 г. по июль 2008 г. Основными показателями эффективности было уменьшение или остановка кровотечения (положительный терапевтический ответ), смертность и частота гистерэктомии. В течение исследовательского периода в регистре были собраны данные о 2 128 больных. Они включали 110 случаев назначения rFVIIa акушерским больным из 38 больниц, составляющих 5% всех собранных в регистре, 105 из которых лечили по поводу острого кровотечения. Женщины получали индивидуально подобранные дозы rFVIIa, в среднем 92 мкг/кг (от 73 до 100 мкг/кг), общая доза составила в среднем 92 мкг/кг (от 58 до 108 мкг/кг), но 78% пациенток получили единственную дозу. Частота положительного ответа на введение препарата равнялась 76%, в т. ч. у 64% положительный ответ был на введение первой дозы. Отметим, что 91% женщин выжили в течение 28 дней наблюдения; 43 женщины (41%) перенесли гистерэктомию до назначения rFVIIa и, из оставшихся, 13 женщин (21%) перенесли гистерэктомию после лечения rFVIIa. Сообщалось о двух случаях тромбоэмболии, а именно тромбоэмболии легочной артерии и тромбозе глубоких вен, и одном случае гипоксическо-ишемической энцефалопатии в результате тяжелой аноксии. В заключение указывается, что в большинстве случаев эффект rFVIIa был положительным. Летальных исходов в результате тромбоэмболических осложнений не было. Для подтверждения эффективности и безопасности препарата и оценки возможности его применения на ранней стадии лечения тяжелого послеродового кровотечения во избежание гистерэктомии для его остановки и сохранения фертильности требуются рандомизированные контролируемые исследования. В обзоре N. Magon, K.M. Babu [30] сообщается о трех клинических случаях успешной остановки атонических и посттравматического ПК после применения rFVIIa в дозе 60 мкг/кг. Только в одном случае из трех понадобилось повторное введение активированного эптакога альфа.
По данным T. Kobayashi et al. [31] в ходе ретроспективного исследования в 18 центрах Японии с 2005 по 2010 г. было установлено 25 случаев применения rFVIIa у женщин для купирования массивного послеродового кровотечения. У 16 пациенток (64%) отмечалась остановка кровотечения, у 8 пациенток (32%) наблюдалось уменьшение интенсивности кровотечения, и у 1 пациентки (4%) интенсивность кровотечения не изменилась. Гистерэктомия после введения rFVIIa была проведена только двум пациенткам (15,4%). На основании полученных данных авторы делают вывод о пользе rFVIIa в уменьшении кровопотери и предотвращении гистерэктомии у пациенток с массивными акушерскими кровотечениями в Японии.
По данным A.W. Huber et al. [32] в ходе проведения проспективного когортного моноцентрового исследования была показана эффективность rFVIIa для остановки послеродового кровотечения и предотвращения гистерэктомии у 20 из 22 пациенток (91%). Отсутствие эффекта у 2 пациенток, по мнению авторов, могло быть связано с наличием вросшей плаценты. В ходе исследования тромбоэмболические осложнения не отмечались. По мнению авторов в связи с отсутствием результатов рандомизированных исследований rFVIIa следует считать препаратом второй линии в лечении жизнеугрожающих ПК, особенно при необходимости сохранения фертильной функции и предотвращения гистерэктомии.
Поскольку сохранение матки имеет первостепенное значение для фертильных женщин, при проведении ретроспективного наблюдательного исследования были направлены обращения во все отделения акушерства и гинекологии Нидерландов, чтобы выяснить, применялся ли в них rFVIIa при послеродовом кровотечении как последнее средство перед гистерэктомией [33]. Было сообщено о 27 случаях. Для каждого случая использовалась стандартизированная регистрационная форма. Основной причиной послеродового кровотечения была атония матки. В этих случаях rFVIIa применялся во избежание гистерэктомии в дозе от 16 до 128 мг. Это было успешным у 16 пациенток (76%). Значительное ослабление или полная остановка кровотечения после введения rFVIIa были достигнуты в 24 из 27 случаев (89%). После введения rFVIIa отмечалось снижение потребности в компонентах крови. Таким образом, имеются основания для применения rFVIIa при послеродовом кровотечении, не отвечающем на общепринятую терапию. Отметим, что rFVIIa способствует сокращению частоты экстренной гистерэктомии.
В июле 2013 г. было завершено первое мультицентровое рандомизированное открытое контролируемое исследование rFVIIa, назначенного по жизненным показаниям при тяжелом послеродовом кровотечении. Результаты данного исследования были представлены на XXIV Конгрессе международного общества по тромбозу и гемостазу. В исследовании было предусмотрено две группы: группа сравнения, получавшая стандартную терапию ПК, а также экспериментальная группа, в которой использовалась стандартная терапия совместно с медленным внутривенным введением (2 мл/мин) rFVIIa в дозе 60 мкг/кг. В каждую группу по результатам рандомизации после неэффективности препаратов первой линии было распределено по 42 пациента. Для оценки эффективности использовался первичный результат -- потребность в использовании любых методов 2-й линии терапии ПРК (наложение компрессионных швов, артериальная эмболизация, лигирование артерий, гистерэктомия). Для оценки безопасности первичным результатом были любые серьезные нежелательные явления и тромбозы, развившиеся в период до 5 дней после остановки ПРК. Согласно полученным результатам переход ко 2-й линии терапии в исследуемой группе был необходим в 52%, тогда как в группе сравнения -- в 93%, данные различия были статистически значимы (p < 0,0001). Также в исследуемой группе было меньше количество артериальной эмболизации, лигирования артерий и гистерэктомии. При оценке безопасности было зафиксировано 2 случая венозного тромбоза в исследуемой группе. На основании полученных данных авторами были сделаны выводы о возможности предотвратить применение методов 2-й линии терапии после введения rFVIIa у женщин с тяжелым рефрактерным ПРК не менее чем в 1 из 3 случаев. Также целесообразно проведение дальнейших рандомизированных контролируемых исследований rFVIIa для оценки его значимости в предупреждении необходимости проведения гистерэктомий по жизненным показаниям [34].
В России об успешном опыте применения рекомбинантного активированного VII фактора в лечении массивных послеродовых кровотечений у 12 родильниц сообщили З.С. Баркаган и соавт. [35], а также Т.А. Федорова и соавт. [36, 37] отметили положительные моменты в лечении массивной кровопотери у женщины с гигантской миомой матки и у родильницы с тромбоцитопенией. В 2008 г. проведен анализ применения препарата rFVIIa у 55 родильниц при лечении массивного послеродового/послеабортного кровотечения в сроки беременности от 16 до 39 нед. беременности [38]. При анализе протоколов лечения кровотечения выявлено, что средний объем общей кровопотери в группах женщин был от 30 до 50% ОЦК. Дозы препарата колебались от 25 до 90 мкг/кг массы. В большинстве случаев (75%) кровотечение уменьшалось после однократного введения rFVIIa, в 25% потребовалось введение повторной дозы для достижения гемостатического эффекта.
В ходе и после кесарева сечения матка стала основным источником кровотечения у 85,2% пациенток. У 14,8% женщин на фоне развившегося ДВС-синдрома, помимо маточного, возникло носовое (n = 1; 3,7%), желудочно-кишечное (n = 1; 3,7%) кровотечение, у одной пациентки (3,7%) образовалась обширная гематома бедра. В большинстве полученных (90,9%, n = 50) протоколов эффективность rFVIIa оценивалась как положительная, когда применение препарата приводило к прекращению или значительному уменьшению кровопотери. Гистерэктомия произведена у 30 женщин (54,5%), при этом доля пациенток без гистерэктомии составила 25 человек (45,5%). Необходимо отметить, что применение препарата rFVIIa в комплексной терапии акушерских кровотечений ни в одном случае не вызывало ранних и отсроченных побочных эффектов. Авторами показано, что из наиболее типичных ошибок при терапии акушерских кровотечений чаще всего были: 1) недооценка объема кровопотери, когда диагностированный ее объем не соответствует степени снижения уровня гемоглобина, при этом некорректно и несвоевременно планируются терапевтические мероприятия; 2) неадекватно малое возмещение массивной кровопотери свежезамороженной плазмой, хотя известно, что раннее и быстрое введение свежезамороженной донорской плазмы в дозе 20 мл/кг способствует восстановлению гемостатического потенциала крови путем уравновешивания большинства компонентов плазменных ферментных систем, необходимых для нормализации гемостаза; 3) недостаточная терапевтическая доза препарата rFVIIa, 4) запоздалое применение rFVIIa и его использование в качестве «последней надежды», только после неэффективности всех других мер.
Авторы заключили, что при условии введения адекватных доз rFVIIa, его своевременного введения, очевидно значительное снижение частоты и тяжести акушерских кровотечений, при этом возможна реализация органосохраняющей тактики и сохранение репродуктивной функции женщины, rFVIIa является важным дополнением к гемостатической терапии массивных акушерских кровотечений. При введении rFVIIa не отмечалось каких-либо клинических призна¬ков возникновения венозных или артериальных тромбозов. В 2012 г. работе А.П. Момот и соавт. [39] проведена оценка эффективности использования рекомбинантного активированного фактора VII (rFVIIa) при массивных ПРК у 75 женщин во время беременности, в родах и раннем послеродовом периоде в зависимости от причины кровотечений и объема кровопотери. Полученные авторами данные свидетельствуют о том, что rFVIIа является высокоэффективным гемостатическим средством для лечения МАК у женщин, у которых не получен ответ на классические методы гемостатической терапии, используемые в акушерской практике. В соответствии с использованными в работе критериями эффективности оптимальный гемостатический эффект rFVIIа был получен у женщин с массивным локальным (маточным) кровотечением, у которых применение данного препарата позволило избежать гистерэктомии в 80,8% случаев. В группе пациенток с МАК и синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания применение rFVIIа было сравнительно менее эффективным. Авторы утверждают, что у пациенток с акушерским ДВС-синдромом и МАК применение rFVIIа может быть оправданным по жизненным показаниям, хотя и сравнительно менее эффективным. Тромботических осложнений не было ни в одном случае.
Вопрос возможного развития тромботических осложнений после введения rVIIa постоянно обсуждается. В ряде публикаций авторы указывают на то, что использование rFVIIа вне зарегистрированных показаний (off‑label) увеличивает частоту тромбоэмболических осложнений [40--43]. Особенно это касается кардиохирургических больных. Было зафиксировано статистически значимое (p = 0,003) увеличение частоты возникновения артериальных тромбозов при использовании rFVIIа по сравнению с плацебо, при которых чаще всего поражались коронарные сосуды, в то время как препарат практически не оказывал влияния на частоту венозных тромбозов [44]. Было отмечено, что вероятность тромбогенных осложнений увеличивается с возрастом пациента (старше 65 лет) и по мере увеличения дозы препарата. Другие исследователи при использовании rFVIIa в сердечно-сосудистой хирургии также высказали определенную озабоченность в отношении тромботических осложнений, указав на то, что тромбозы различной степени выраженности развивались в 13--27% случаев [45]. В то же время не было показано статистически значимого увеличения частоты тромбозов в результате применения rFVIIa при угрожающих жизни кровотечениях у больных с травмой [46], при лечении массивных акушерских кровотечений [47].
Результаты независимой экспертизы безопасности применения препарата rFVIIa при травме показали, что использование rFVIIa в исследовании не повысило частоту возникновения побочных эффектов; нет данных, подтверждающих связь применения rFVIIa с органной недостаточностью; нет признаков, подтверждающих причинную связь rFVIIa и развитие ДВС/коагулопатии; нет связи между применением rFVIIa и возникновением тромбоэмболических побочных эффектов. При анализе 378 случаев массивных, рефрактерных к терапии послеродовых кровотечений и случаев применения препарата rFVIIa в однократной дозе 86 мкг/кг выявлено, что тромботические осложнения, возможно, возникают с частотой 5% (19 из 378). Эти побочные явления часто сопровождают массивные послеродовые кровотечения и не являются обязательным атрибутом применения rFVIIa. Многие из этих пациентов уже расценивались как пациенты с высоким риском тромботических осложнений по иным причинам. Из 17 пациентов с известным исходом полное выздоровление зарегистрировано у 12, о 2 сообщалось как о выздоравливающих, 3 восстановились с последствиями.
В руководствах ВОЗ по лечению послеродовых кровотечений эптаког альфа приводится как препарат, применение которого вызывает интерес, а эффективность пока не подтверждается из-за ограниченного количества доказательных исследований [48, 49]. В руководстве ВОЗ приводятся данные ретроспективного когортного исследования, в ходе которого у 18 пациенток из 34 использовался rFVIIa. В результате отмечалось снижение риска материнской смертности и снижение потребности в последующей коррекции уровня гемоглобина и АЧТВ. При этом значимость препарата возрастала при решении вопроса о необходимости гистерэктомии. В заключительной части эксперты ВОЗ не делают конкретных рекомендаций по применению эптакога альфа при послеродовых кровотечениях из-за недостатка результатов исследований. Однако считают целесообразным его применение при ПРК у женщин при специфических гематологических показаниях, а также при жизнеугрожающих состояниях. Также указано, что применение rFVIIa может быть сопряжено с опасными для жизни побочными эффектами. Согласно руководству британского Королевского колледжа акушеров и гинекологов (2009 г.; 2011 г., с поправками) применение rFVIIa возможно при жизнеугрожающих ПРК после консультации с гематологом в дополнение к стандартной фармакологической и хирургической терапии [50]. Предлагаемая доза составляет 90 мг/кг, которая при отсутствии гемостатического эффекта может быть повторно введена через 15--30 мин. Перед повторным введением необходимо проверить и при необходимости скорректировать уровень фибриногена (не менее 1 г/л) и уровень тромбоцитов (не менее 20 х 109/л), влияющих на гемостатический эффект rFVIIa.
Несмотря на то что отсутствуют четкие доказательства тромботических осложнений при использовании rFVIIa при ПК, имеется ряд сообщений о развитии тромбозов, связанных с его применением в кардиохирургической практике. Руководство по применению rFVIIa при ПРК в Австралии и Новой Зеландии регламентирует использование эптакога альфа активированного в лечении продолжающегося ПРК при неэффективности других медикаментозных и хирургических методов лечения до проведения гистерэктомии [51]. Возможно двукратное введение rFVIIa в дозе 90 мкг/кг. Повторное введение проводится через 20 мин при отсутствии или недостаточном эффекте от первого введения. Перед повторным введением необходимо убедиться в оптимальном уровне фибриногена, тромбоцитов, кальция сыворотки крови, а также проверить pH крови и температуру тела пациентки. В центрах, не имеющих возможности проведения артериальной перевязки или радиологической эмболизации, введение rFVIIa может предшествовать хирургическим методам лечения. При отсутствии эффекта от двух введений rFVIIa выполняется гистерэктомия. Все пациентки, прошедшие лечение rFVIIa, должны быть включены в гемостазиологический регистр. Таким образом, в группе женщин с жизнеугрожающими послеродовыми кровотечениями, врачам следует придерживаться рекомендаций экспертов касательно подбора дозы и времени введения rFVIIa и тщательно контролировать таких пациенток с использованием клинических и гемостазиологических тестов с целью оценки клинического состояния больной и раннего выявления начала тромботических осложнений.
Абсолютных противопоказаний для использования rFVIIa не существует. В литературе описан единичный случай выработки специфических антител к препарату rFVIIa. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что rFVIIa мог быть важным дополнением к гемостатической стратегии, доступной для контроля кровотечения у больных с жизнеугрожающими ПРК. Результаты анализа частоты развития жизнеугрожающих осложнений и критических факторов риска при массивных послеродовых кровотечениях демонстрируют, что назначение rFVIIa значимо повышает шансы на выживание, снижает заболеваемость и сохраняет фертильность. Данный низкий уровень связанных с ним побочных эффектов ясно показывает некоторый вынужденный риск по сравнению с преимуществами этого неинвазивного дополнительного метода в лечение пациенток с массивными послеродовыми кровотечениями. Тем не менее дальнейшие исследования необходимы для того, чтобы обосновать эффективность rFVIIa в лечении труднокупируемых акушерских кровотечений, разработать оптимальные тесты для оценки его оптимальной дозы, расчета времени введения и безопасности.
Список литературы
1. Magon N. Editorial. Post partum hemorrhage: Can recombinant activated factor VII become the Brahma-Astra in Quiver? Int J Clin Cases Investig, 2011, 3: 1-4.
2. Курцер М.А., Панин А.В. Сущевич Л.В. Перевязка внутренних подвздошных артерий как альтернатива гистерэктомии при массивных акушерских кровотечениях. Акуш. и гинек., 2005, 5: 12-15.
3. B-Lynch CB, Coker A, Laval AH et. al. The B-Lynch surgical technique for control of massive postpartum hemorrhage. аn Alternative to hysterectomy Five cases reported. Br. J. Obstet. Gynecol., 1997, 104: 372.
4. Серов В.Н., Соколова Ю.Ю., Федорова Т.А., Фомин М.Д., Соколов В.А., Рогачевский О.В. Инфузионно-трансфузионная терапия кровопотери в акушерской практике. Акуш.и гин., 2005, 6: 14-17.
5. Say L et al. WHO systematic review of maternal morbidity and mortality: the prevalence of severe acute maternal morbidity (near miss). Reproductive Health, 2004, 1: 3.
6. Habek D, Be areviç R. Emergency Peripartum Hysterectomy in a Tertiary Obstetric Center: 8-Year Evaluation. Fetal Diagn Ther, 2007, 22: 139-142.
7. Segal S, Shemesh IY, Blumenthal R, Yoffe B, Laufer N, Ezra Y, Levy I, Mazor M, Martinowitz U. Treatment of obstetric hemorrhage with recombinant activated factor VII (rFVIIa). Arch Gynecol Obstet., 2003, 268: 266-267.
8. Scarpelini S, Nascimento B, Tien H, Netto FACS, Tremblay L, Rizoli S. Overview on the use of recombinant factor VIIa in obstetrics and gynecology. Expert Rev. Obstet. Gynecol., 2007, 2(2): 217-226.
9. Ghorashian S, Hunt BJ. Off-license use of recombinant activated factor VII. Elsevier Blood Reviews, 2004, 18: 245-259.
10. Logan AC, Yank V, Stafford RS Off-label use of recombinant factor VIIa in U.S. hospitals: analysis of hospital records. Ann Intern Med., 2011, 154(8): 516-522.
11. Johansson PI. Off-label use of recombinant factor VIIa for treatment of haemorrhage: results from randomized clinical trials. Vox Sang, 2008, 95(1): 1-7.
12. Зоренко В.Ю., Полянская Т.Ю., Галстян Г.М., Сампиев М.С., Северова Т.В., Коняшина Н.И., Орел Е.Б., Грибкова И.В., Алексанян М.Ж. Опыт применения препарата Коагил-VII при ортопедических операциях у больных с ингибиторной гемофилией А. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2011, 10(3): 35–40.
13. Вдовин В.В., Наместников Ю.А., Свирин П.В., Шиллер Е.Э., Папаян Л.П. Тест генерации тромбина в лабораторном контроле эффективности терапии тромбастении Гланцманна препаратом Коагил-VII. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2011, 3 (10): 41–44.
14. Зоренко В.Ю. Галстян Г.М., Полянская Т.Ю., Сампиев М.С., Северова Т.В., Коняшина Н.И., Грибкова И.В., Орел Е.Б., Гемджян Э.Г. Сравнение гемостатического действия препаратов рекомбинантного активированного фактора свертывания крови VII. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2011, 4(10): 16-22.
15. Самсонова Н.Н., Рыбка М.М., Лобачева Г.В., Климович Л.Г., Козар Е.Ф., Т.С. Щеголькова Т.С., Рогальская Е.А. Исследование эффективности и безопасности применения препарата Коагил-VII – Эптаког-альфа (активированный) при повышеннной кровоточивости у больных, оперированных в условиях искусственного кровообращения. Тромбоз гемостаз и реология. 2012;3 (51):52-56
16. Рыбка М.М., Самсонова Н.Н., Лобачева Г.В., Климович Л.Г., Козар Е.Ф., Рогальская Е.А. Эффективность и безопасность применения препарата Коагил-VII – Эптаког-альфа (активированный) при хирургической коррекции врожденных пороков сердца у новорожденных и детей раннего возраста. Тромбоз гемостаз и реология, 2014, 1(57): 9-14.
17. Папаян Л.П. Особенности механизмов гемостаза при использовании рекомбинантного фактора VII у больных гемофилией. Материалы I Всероссийскогосъезда гематологов, Москва, 16–18 апреля 2002 г. Проблемы гематологии и переливания крови, 2002, 1: 67.
18. Munroe DM, Hoffman M, Oliver JA et al. Platelet activity of high-dose factor Vlla is independent of tissue factor. Brit J Haematol., 1997, 99: 542-547.
19. Rao LV, Rapaport SI. Factor VIIa — catalsyed activation of factor X independent of tissue factor: its possible significance for control of hemophiliac bleeding for infused factor Vlla. Blood, 1990, 75: 1069-1073.
20. Kenet G. et al. The treatment of traumatic bleeding by means of recombinant factor VII. Lancet Research Letters, 1999, 354: 9193.
21. Moscardo F, Perez F, de la Rubia J, Balerdi B, Lorenzo JI, Senent ML, Aznar I, Carceller S, Sanz MA. Successful treatment of severe intra-abdominal bleeding associated with disseminated intravascular coagulation using recombinant activated factor VII. British Journal of Haematology, 2001, 113: 174-176.
22. Breborowicz GH, Sobieszczyk S, Szmankiewicz. Efficacy of recombinant activated factor VII (rFVIIa, NovoSeven®) in prenatal medicine. Archives of Perinatal Medicine, 2002, 8(2): 21-27.
23. Mayo A, Misgav M, Kluger Y, Geenberg R, Pauzner D, Klausner J, Ben-Tal O. Recombinant activated factor VII (NovoSeven™): addition to replacement therapy in acute, uncontrolled and life-threatening bleeding. Vox Sanguinis, 2004, 87: 34-40.
24. Ahonen J, Jokela R. Recombinant factor VIIa for life-threatening postpartum haemorrhage. BJA, 2005, 94(5): 592-595.
25. Sobieszczyk S, Bręborowicz GH, Platicanov V, Tanchev S, Kessler CM. Recombinant factor VIIa in the management of postpartum bleeds: an audit of clinical use. Obstetrical & Gynecological Survey, 2007, 62, 3.
26. Franchini M. The use of recombinant activated factor VII in life-threatening postpartum hemorrhage. Journal Compilation, 2007, Transfusion Alternatives in Tranfusion Medicine, 2007, 9: 1-7.
27. Franchini M, Lippi G, Franchi M. The use of recombinant activated factor VII in obstetric and gynaecological haemorrhage. BJOG An International Journal of Obstetrics and Gynaecolog, Review Article, 2007, 114: 8-15.
28. Alfirevic Z, Elbourne D, Pavord S et al. Use of recombinant activated factor VII in postpartum hemorrhage: the Northern European Registry 2000-2004. Obstet. Gynecol, 2007, 110(6): 1270-1278.
29. Phillips LE, McLintock C, Pollock W et al. Recombinant activated factor VII in obstetric hemorrhage: experiences from the Australian and New Zealand Haemostasis Registry. Anesthesia and Analgesia, 2009, 109(6): 1908-1915.
30. Magon N, Babu KM. Recombinant Factor VIIa in Post-partum Hemorrhage: A New Weapon in Obstetrician’s Armamentarium. N Am J Med Sci., 2012, 4(4): 157-162.
31. Kobayashi T, Nakabayashi M, Yoshioka A et al. Recombinant activated factor VII (rFVIIa/NovoSeven®) in the management of severe postpartum haemorrhage: initial report of a multicentre case series in Japan. Int J Hematol., 2012, 5(1): 57-63.
32. Huber AW, Raio L, Alberio L et al. Recombinant human factor VIIa prevents hysterectomy in severe postpartum hemorrhage: single center study. J Perinat Med., 2011, 40(1): 43-49.
33. Bouma LS, Bolte AC, van Geijn HP. Use of recombinant activated factor VII in massive postpartum hemorrhage. Eur. J. Obstet. Gynecol. Replod. Biol., 2008, 137(2): 172-177.
34. Lavigne-Lissalde G, Aya G, Mercier F et al. PhuFVIIa reduces the rate of international second line therapies in severe primary postpartum haemorrhages resistant to uterotonics: a multicenter, randomized. Open controlled trial. Mat.XXIV Congress of the international society on thrombosis and haemostasis. Amsterdam., 2013: 103-104.
35. Баркаган З.С., Мамаев А.Н., Морозова Л.И. и соавт. Опыт успешного применения рекомбинантного фактора VIIа (новосэвен) в терапии терминальных акушерских кровотечени. Новые медицинские технологии в акушерстве, гинекологии и неонатологии, М., 2005: 21-23.
36. Федорова Т.А., Адамян Л.В., Пырегов А.В., Рогачевский О.В., Гречихина Н.Ф. Первый опыт применения рекомбинантного коагуляционного фактора VIIа в комплексной терапии массивного кровотечения у женщины с гигантской миомой матки. Проблемы репродукции, 2006, 12(1): 102-105.
37. Федорова Т.А., Чернуха Е.А., Пучко Т.К., Рогачевский О.В. Опыт применения рекомбинантного фактора коагуляции VIIа (НовоСэвен) в комплексной терапии массивного кровотечения у родильницы с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой. Акуш. и гин., 2007, 1: 65-67.
38. Федорова Т.А., Стрельникова Е.В., Рогачевский О.В. Анализ многоцентрового применения коагуляционного рекомбинантного фактора VIIа в лечении массивных акушерских кровотечений. Акуш. и гин., 2008, 4: 48-52.
39. Момот А.П., Молчанова И.В., Цхай В.Б. Массивные акушерские кровотечения: от гистерэктомии к фармакотерапии Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии и в педиатрии, 2012, 2 (11): 23-28.
40. O’Connell KA et al. Thromboembolic adverse events after use of recombinant human coagulation factor VIIa. JAMA: The Journal of the American Medical Association, 2006, 295: 293-298.
41. Stanworth SJ, Birchall J, Doree CJ, Hyde C. Recombinant factor VIIa for the prevention and treatment of bleeding in patients without haemophilia. Cochrane Database Syst Rev, 2007. (2):CD005011.
42. Johansson PI. Off-label use of recombinant factor VIIa for treatment ofhaemorrhage: results from randomized clinical trials. Vox Sang 2008, 95(1): 1-7.
43. Zangrillo A, Mizzi A, Biondi-Zoccai G, Bignami E, Calabrò MG, Pappalardo F et al. Recombinant activated factor VII in cardiac surgery: a meta-analysis.J Cardiothorac Vasc Anesth. 2009, 23(1): 34–40.
44. Levi M, Levy JH, Andersen HF, Truloff D. Safety of recombinant activated factor VII in randomized clinical trials. N Engl J Med 2010, 363(19): 1791-800.
45. Hacquard M, Durand M, Lecompte T, Boini S, Briançon S, Carteaux JP. Off‑label use of recombinant activated factor VII in intractable haemorrhage aftercardiovascular surgery: an observational study of practices in 23 French cardiac centres (2005-7). Eur J Cardiothorac Surg. 2011, 40(6): 1320-1327.
46. Dutton RP, Parr M, Tortella BJ, Champion HR, Bernard GR, Boffard K et al. Recombinant activated factor VII safety in trauma patients: results from the CONTROL trial. J Trauma 2011, 71(1): 12-19.
47. Kalina M, Tinkoff G, Fulda G. Massive postpartum hemorrhage: recombinant factor VIIa use is safe but not effective. Del Med J. 2011; 83(4): 109-113.
48. WHO guidelines for the management of postpartum haemorrhage and retained placenta. 2009, 55.
49. WHO recommendations for the prevention and treatment of postpartum haemorrhage. 2012, 41.
50. Royal college of Obstetricians and Gynaecologists Green-top Guideline 52. 2009 (Minor revisions November 2009 and April 2011). 24.
51. Welsh A, McLintock C, Gatt S et al. Guidelines for the use of recombinant activated factor VII in massive obstetric hemorrhage. Australian and New Zealand Journal of Obstetrics and Gynecology, 2008, 48: 12-16.
