Принципы назначения монотерапии эстрогенами

Т.В. ОВСЯННИКОВА, д.м.н., профессор, И.А. КУЛИКОВ, к.м.н., Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова

В статье представлены данные об особенностях возникновения и течения хирургической менопаузы у женщин репродуктивного возраста. Обсуждены принципы ведения данного контингента женщин, возможности гормональной терапии, в частности монотерапия препаратами эстриола.

Эстрогены являются основными гормонами женского организма и синтезируются в основном яичниками. В незначительном количестве эти гормоны продуцируют плацента, жировая и другие периферические ткани. Связываясь со специфическими рецепторами, эстрогены прежде всего оказывают влияние на репродуктивную систему. Экстрагенитальный эффект заключается в регуляции состояния молочных желез, кожи, костно-мышечной системы, обмена веществ, особенностей роста волос и др. [3, 4].

Натуральные эстрогены в организме женщины представлены эстроном, эстриолом и эстрадиолом. Последний из них обладает наибольшей биологической активностью. В период физиологического угасания функции яичников или после их хирургического удаления практически у всех женщин развиваются климактерические нарушения различной степени выраженности -- от легких вазомоторных до тяжелых метаболических (урогенитальная атрофия, остеопороз, атеросклероз).

Назначение менопаузальной гормональной терапии (МГТ) (этот термин используют в настоящее время вместо устаревшего «заместительная гормонотерапия»), предусматривает поддержку состояния здоровья женщины в пери- и постменопаузе. Цель МГТ -- частично восполнить сниженную функцию яичников при дефиците половых гормонов, используя минимально достаточные дозы гормональных препаратов, которые реально улучшили бы общее состояние больных, обеспечили бы профилактику поздних обменных нарушений и не сопровождались бы побочными эффектами [5].

Показаниями для назначения МГТ в настоящее время являются:

•    вазомоторные симптомы с изменением настроения, нарушением сна,
•    симптомы урогенитальной атрофии, сексуальная дисфункция,
•    профилактика и лечение остеопороза,
•    низкое качество жизни, связанное с климактерием, включая артралгии и мышечные боли,
•    преждевременная и ранняя менопауза,
•    овариэктомия.

Женщины репродуктивного возраста после оперативного удаления яичников представляют собой наиболее сложную группу с ранним появлением симптомов климактерия и требуют максимально быстрого медикаментозного лечения.

Частота оперативных вмешательств на матке и придатках в мире в настоящее время, к сожалению, достаточно высока. Несмотря на то что пик этих операций приходится на 42,9 года, значительную часть операций на яичниках производят в 20--39 лет [1]. Несмотря на общепринятую в гинекологической клинике тактику максимально щадящих оперативных вмешательств на репродуктивных органах, особенно у молодых женщин, сохранить яичники удается не всегда. В результате развивается искусственная или хирургическая менопауза [2, 3].

Термин «хирургическая менопауза» применяют по отношению к женщинам, менструальная функция которых была прекращена в результате оперативного удаления яичников, когда производится:

•    овариоэктомия без гистерэктомии,
•    овариоэктомия с гистерэктомией,
•    гистерэктомия с сохранением одного/обоих яичников или части яичников после их резекции.

Овариоэктомию без гистерэктомии чаще всего проводят у женщин репродуктивного возраста с тубоовариальными образованиями, кистомами или раком молочной железы.

Овариоэктомия с удалением матки -- самый распространенный вариант операций. Нередко основным показанием к ним служит удаление только матки, а вопрос об удалении яичников хирург принимает во время операции.

При первых двух вариантах оперативного вмешательства тяжелые эстроген-дефицитные состояния и первые симптомы хирургической менопаузы развиваются очень быстро: нередко уже на 1--2-е сут. после операции у пациентки появляются ранние (вазомоторные) симптомы климактерия [4].

При третьем варианте оперативного вмешательства у большей части женщин климактерические симптомы развиваются постепенно, и яичники, даже после оперативного вмешательства, функционируют практически до возраста естественной менопаузы. У 20--50% женщин функция яичников прекращается в ближайшие дни или месяцы, т. е. задолго до возраста естественной менопаузы.

При наступлении естественной менопаузы уровень эстрогенов снижается в течение нескольких лет постепенно и организм женщины адаптируется к жизни в условиях гипоэстрогении. При хирургической менопаузе у 70--90% женщин в течение нескольких дней после операции развивается синдром постовариоэктомии и клиническая картина менопаузы.

Овариэктомия, выполненная в репродуктивном возрасте, приводит к системным изменениям уже в первые месяцы после операции. Ранние вазомоторные симптомы менопаузы -- приливы и ночная потливость появляются после операции и нарастают все последующие дни. У меньшей части женщин приливы появляются через 2--4 нед., а иногда и позже. Позднее присоединяется тахикардия, плаксивость, нарушение сна и другие симптомы [2, 4]. Наряду с развитием вазомоторных проявлений, усиливаются урогенитальные расстройства (сухость и гиперемия слизистой оболочки, зуд, жжение, диспареуния), а также поздние (обменные) и наиболее тяжелые -- сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) и остеопороз. Все эти нарушения развиваются на несколько лет раньше, если сразу после операции не назначается МГТ.

Современные режимы МГТ включают в себя несколько вариантов и зависят от периода менопаузы и наличия матки [5]:

I -- монотерапия эстрогенами или прогестагенами;
II -- комбинированная терапия (эстрогены с прогестагенами) в циклическом режиме в фазе менопаузального перехода и в перименопаузе;
III -- монофазная комбинированная терапия (эстрогены с прогестагенами) в непрерывном режиме в постменопаузе.

При хирургической менопаузе начинать лечение постовариоэктомического синдрома необходимо в первые недели после операции. Согласно указаниям клинических рекомендаций, решение о проведении МГТ, в частности монотерапии эстрогенами, принимается индивидуально с учетом жалоб, симптомов дефицита эстрогенов, качества жизни и показателей здоровья, а также учитывая индивидуальные факторы риска, такие как возраст, длительность хирургической менопаузы и риск венозной тромбоэмболии, инсульта, ИБС и рака молочной железы [5]. Схема и препараты подбираются врачом индивидуально, с учетом возраста женщины, наличия или отсутствия матки, причины, по которой произведена операция, и наличия сопутствующей патологии. Несмотря на то что средняя продолжительность монотерапии эстрогенами в перименопаузе составляет 7 лет, при хирургической менопаузе длительность лечения может быть различной и прием гормонов желательно продолжать до возраста естественной менопаузы [4, 5]. Решение о продолжительности МГТ принимается индивидуально с учетом цели терапии (уменьшение симптомов климактерия) и объективной оценки индивидуального баланса пользы и риска врачом и пациенткой.

МГТ у данного контингента больных включает в себя как монотерапию эстрогенами, так и сочетание ее с прогестагенами. Женщинам после овариоэктомии в сочетании с гистерэктомией показана системная монотерапия эстрогенами. Однако если показанием к гистерэктомии являлся аденомиоз, то этим пациенткам назначается только комбинированная терапия эстроген-гестагенными препаратами.

 Женщинам после овариоэктомии с сохраненной маткой для защиты эндометрия рекомендуется терапия комбинированными эстроген-гестагенными препаратами.

При проведении монотерапии эстрогенами используют препараты, содержащие 17β-эстрадиол, эстрадиола валерат, эстриол, в циклическом или непрерывном режиме. Пути введения: пероральный (таблетки) и парентеральный (гели, пластыри); вагинальный (таблетки/кремы/свечи/кольца).

Пероральный путь введения эстрогенов прост и удобен в применении, однако имеет свои «за» и «против» (табл. 1).

Для коррекции климактерических расстройств, как правило, применяют натуральные эстрогены. Натуральные эстрогены по химической структуре идентичны эстрадиолу, который продуцируется в организме женщины. У нас в стране зарегистрированы и применяются трансдермальные формы в виде геля (Дивигель, Эстрожель) и пластыря (Климара), вагинальные формы в виде крема и свечей (Овестин) и таблетированные препараты (Овестин, Прогинова).

Пероральный препарат Овестин содержит эстриол в дозе 2 мг.

Овестин (эстриол 2 мг) зарегистрирован в России в виде таблетированной формы. Эффективность и безопасность назначения эстриола внутрь для лечения климактерического синдрома у женщин в перименопаузе была продемонстрирована в исследованиях японских ученых [6, 8]. При изучении эффективности различных препаратов вместительной гормональной терапии A. Kathleen и N. Head пришли к выводу, что «эстриол -- один из гормонов, который официальная медицина практически полностью игнорирует, но он имеет перспективы по эффективности лечения климактерических симптомов при меньшем числе побочных эффектов» [7].

В клинических исследованиях, проведенных у женщин с естественной и хирургической менопаузой, было показано, что назначение эстриола в дозе 2 мг/сут внутрь в течение 12 мес. является эффективным средством для лечения климактерического синдрома [6, 8]. К 6-му мес. от начала терапии было отмечено достоверное снижение уровня ФСГ и повышение эстрадиола при нормализации индекса Купермана у 93% женщин. В то же время показатели липидного обмена и функции печени, костный метаболизм и артериальное давление при назначении эстриола в течение 12 мес. оставались на уровне до начала терапии.

При выраженных вазомоторных симптомах климактерия после операции рекомендуется назначение эстриола (Овестин) по 2 мг перорально 1 раз в сутки (максимально 8 мг) в течение 4 нед. После купирования симптомов доза постепенно снижается до 1--2 мг/сут. Как правило, женщинам с удаленной маткой можно назначать монотерапию эстрогенами без добавления прогестагенов в течение 5 лет и более.

До начала терапии и в процессе назначения непрерывных режимов терапии эстрогенами показано клиническое и инструментальное обследование согласно практическим рекомендациям «Менопаузальная гормонотерапия и сохранение здоровья женщин зрелого возраста» (2014).

Противопоказаниями к назначению монотерапии эстриолом являются:

•    выявленные или подозреваемые эстрогенозависимые опухоли (рак молочной железы, рак эндометрия);
•    влагалищное кровотечение неясной этиологии;
•    подтвержденная венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, легочная тромбоэмболия) в течение последних 2 лет;
•    венозная тромбоэмболия в анамнезе или тромбоз, если не проводится терапия антикоагулянтами;
•    сахарный диабет с ангиопатией;
•    серповидно-клеточная анемия;
•    нарушение мозгового кровообращения;
•    беременность и лактация;
•    повышенная чувствительность к активному и/или вспомогательным веществам препарата.

Монотерапия эстриолом в дозе 2 мг позволяет быстро купировать климактерические симптомы, в ближайшее время после оперативного удаления яичников и получить положительный результат в отношении вазомоторных проявлений хирургической менопаузы.

Другая важная цель МГТ, кроме коррекции вазомоторных симптомов, -- профилактика и лечение урогенитальной атрофии (УГА), возникающей на фоне выраженной гипоэстрогении [9--11]. Следствием УГА становится генитоуринарный менопаузальный синдром (ГМС) -- комплекс симптомов со стороны нижних отделов мочеполовой системы, частота и степень выраженности которых нарастает с возрастом женщины [12--19]. Так, если в 55--60 лет жалобы на урогенитальные расстройства предъявляют 30% женщин, то в возрастной группе 75 лет и старше -- уже около 60%. Основными проявлениями ГМС служат симптомы атрофического цистоуретрита и атрофического вагинита: сухость слизистой оболочки влагалища, диспареуния, поллакиурия, никтурия, неудержание и недержание мочи. В 78% случаев симптомы атрофических цистоуретрита и вагинита сочетаются [15--17, 20--22]. Патогенез ГМС обусловлен снижением уровня эстрогенов в перименопаузе и постменопаузе и замедлением пролиферативных процессов в слизистой оболочке влагалища, следствием чего становятся:

● практически полное исчезновение гликогена и элиминация лактобактерий [16, 17, 19, 20];
● возрастание опасности инфекционных заболеваний влагалища и восходящей уроинфекции;
● ишемизация влагалища вследствие уменьшения диаметра артерий, снижения количества мелких сосудов, истончения их стенок, что обусловливает сухость и диспареунию.

Сочетание ишемических и атрофических процессов в слизистой оболочке влагалища по мере увеличения длительности климактерия приводит к снижению транссудации и усугублению симптомов атрофического вагинита [15, 21, 22]. Критериями тяжести ГМС служат симптомы недержания мочи.

Для лечения ГМС показано применение как системной МГТ, так и гормональной терапии местного действия. При изолированном ГМС, а также при наличии противопоказаний к системной МГТ, нежелании женщины принимать гормонотерапию, при первичном обращении по поводу постменопаузальных и урогенитальных расстройств в возрасте 65 лет и старше целесообразна местная терапия эстроген-содержащими препаратами.

Результаты исследований доказали, что локальная форма эстриола обладает селективностью в отношении эпителиоцитов урогенитального тракта и оказывает минимальное системное действие. Локальная терапия эстриолом способствует восстановлению влагалищного эпителия и основных элементов соединительной ткани -- коллагена и эластина, нормализации рН среды и микрофлоры во влагалище.

Специфичность действия эстриола определяют особенности его метаболизма и сродство к соответствующим рецепторам: так, в клетки чувствительных тканей (преимущественно слизистая оболочка нижних отделов урогенитального тракта) эстриол поступает в основном путем пассивной диффузии с дальнейшим образованием комплексов с цитозольными рецепторами и транслокацией в ядро клетки [12, 17, 24--26]. Эстриол взаимодействует с эпителиальными структурами нижних отделов урогенитального тракта относительно непродолжительное время, которого достаточно для получения лечебного эффекта, но недостаточно для взаимодействия с рецепторами к эстрогену, что и определяет развитие побочных эффектов со стороны молочных желез и эндометрия [10, 11, 15, 20].

Овестин для местного применения на основе эстриола эффективен при лечении УГР, вызванных дефицитом эстрогенов в климактерии. Поскольку эстриол обладает короткой продолжительностью действия, то применяемая однократно суточная доза не вызывает пролиферации эндометрия и не требует дополнительной «терапии прикрытия» гестагенами. Кроме того, эстриол может влиять на качество и количество цервикальной слизи, что позволяет использовать его при лечении бесплодия, вызванного цервикальным фактором [23, 27].

Овестин выпускают для местной терапии в виде [23, 28]:

• вагинальных суппозиториев (0,5 мг эстриола);
• вагинального крема (1 мг эстриола в 1 г крема).

Продолжительность лечебного курса местной терапии Овестином -- 2--3 нед. ежедневного применения препарата, далее целесообразно проведение поддерживающей терапии, когда крем или свечи Овестин применяют 2 раза в неделю длительно для профилактики симптомов урогенитальных расстройств. Побочные эффекты развиваются редко и проявляются напряженностью молочных желез, тошнотой, задержкой жидкости и гиперсекрецией цервикальной слизи.

Лечебный эффект системной МГТ и местного применения эстриол-содержащих средств напрямую зависит от времени старта лечения: чем раньше оно начато, тем более выражен будет достигнутый результат.

Литература

1. Gоkgozoglu L, Islimye M, Topcu HO, Ozcan U. The Effects of Total Abdominal Hysterectomy on Ovarian function - Serial Changes in Serum Anti-Mullcrian Hormone, FSH and Estradiol Levels. Adv.Clin.Exp.Med.2014; 23, 5: 821-5
2. Кулаков В.И. Руководство по климактерию. М.: МИА, 2005: 685.
3. Гинекологическая эндокринология (под ред. B.Н. Серова, В.Н. Прилепской, Т.В. Овсянниковой). М.: МЕДпресс, 2015: 455-93.
4. Климактерий (под ред. B.П. Сметник). М.: Литера, 2009: 30.
5. Клинические рекомендации. Менопаузальная гормонотерапия и сохранение здоровья женщин зрелого возраста Ведение женщин в пери- и постменопаузе. М., 2014: 57.
6. Kentaro Т, Atsushi М, Masako О, I Iiroko К et al. Efficacy and safety of oral estriol for managing postmenopausal symptoms. Maturitas 2000, 34: 169-77.
7. Kathleen A, Ilead ND. Estriol: Safety and Hfficacy Alt Med Rev 1998; 3(2): 101-13.
8. Kentaro D, Atsushi M, Masako Y, Kohji M et al. Safety and Hfficacy of estriol for symptoms of natural or surgical menopause. Ium.Reprod. 2000; 15, 5: 102-36.
9. Лихачев А.В., Галянская Е.Г., Шевлягина Л.С., Полянская И.Б. Терапия эстроген-дефицитных состояний в климактерическом периоде. Акушерство, гинекология и репродукция — ОРЖИН. 2008; 1: 4-6.
10. Мальцева Л.И., Гафарова Е.А., Гилязова Э.Э. Особенности заболеваний шейки матки, влагалища и вульвы у женщин в постменопаузе и возможности терапии. Акушерство, гинекология и репродукция — ОРЖИН. 2008; 4: 12-15.
11. Новикова В.А., Федорович О.К., Атанесян Э.Г. Комплексная терапия атрофии урогенитального тракта у женщин пременопаузального периода с преждевременной недостаточностью функции яичников. Акушерство, гинекология и репродукция — ОРЖИН. 2008; 7: 14-16.
12. Есефидзе Ж.Т. Сексуальные нарушения и урогенитальные расстройства у женщин в постменопаузе. Климактерий и менопауза. 2000; 4.
13. Новикова В.А., Федорович О.К., Атанеcян Э.Г. Овестин — в комплексной терапии уровагинальной атрофии у женщин пременопаузального периода с преждевременной недостаточностью функции яичников. Гинекология. 2009; 1(11): 60-62.
14. Балан В.Е., Сметник В.П. Урогенитальные расстройства в климактерии. М., 1998.
15. Балан В.Е., Тихомирова Е.В., Ермакова Е.И., Гаджиева, Великая С.В. Урогенитальные расстройства в климактерии: императивные нарушения мочеиспускания в климактерии. Consilium Medicum. 2004; 6(9).
16. Прилепская В.Н., Кулаков В.И. с соавт. Лечение урогенитальных нарушений у женщин в постменопаузе препаратом Овестин. Акушерство и гинекология, 1996.
17. Балан В.Е. Клиническая картина, диагностика и лечение вагинальной атрофии в климактерии. Гинекология, 2009; 2(11): 26-29.
18. Пушкарь Д.Ю., Гумин Л.М. Тазовые расстройства у женщин. Медпресс-информ, 2006.
19. Серов В.Н. Терапия урогенитальных расстройств, обусловленных дефицитом эстрогенов. Акушерство, гинекология и репродукция. 2010; 1: 21-35.
20. Есефидзе Ж.Т. Клиника, диагностика и лечение атрофического вагинита в постменопаузе. Русский медицинский журнал. 2001; 9(9).
21. Давидов М.И., Петруняев А.И., Бунова Н.Е. Лечение хронического цистита у женщин в постменопаузе. Урология. 2009; 4: 14-19.
22. Ледина А.В., Прилепская В.Н., Костава М.Н., Назарова Н.М. Лечение атрофических вульвовагинитов у женщин в постменопаузе. Гинекология. 2010; 12(4): 14-17.
23. Инструкция по медицинскому применению препарата Овестин.
24. Ромащенко О.В., Мельников С.Н. Урогенитальные расстройства климактерического периода. Часть 2: современные подходы к терапии. Акушерство, гинекология и репродукция — ОРЖИН. 2008; 4: 4-7.
25. Raz R, Stamm WE. A controlled trial of intravaginal estriol in postmenopausal women with recurrent urinary tract infection. N. Engl. J. Med. 1993; 329: 753-756.
26. Zullo MA, Plotti F, Calcagno M, Palaia I, Muzii L, Manci N, Angioli R, Panici PB. Vaginal estrogen therapy and overactive bladder symptoms in postmenopausal patients after a tension-free vaginal tape procedure: a randomized clinical trial.
27. Перепанова Т.С., Хазан П.Л. Роль эстриола в терапии урогенитальных расстройств у женщин в постменопаузе. Урология. 2007; 3: 102-105.
28. Серов В.Н., Жаров Е.В., Перепанова Т.С., Хазан П.Л., Голубева О.Н. Современная патогенетическая терапия урогенитальных расстройств в постменопаузе. Пособие для врачей. М., 2008.

Источник: Медицинмкий совет, № 9, 2015