Комплексная оценка эффективности, переносимости и безопасности комбинированного гормонального контрацептива третьего поколения

Е.А. МЕЖЕВИТИНОВА, д.м.н., профессор, В.А. БУРЛЕВ, д.м.н., профессор, К.Р. НАБИЕВА, Н.А. ИЛЬЯСОВА, Е.А. ИНОЗЕМЦЕВА, Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, Москва

В настоящее время вопросы планирования беременности и ее отсрочки без последствий для здоровья приобретают особую остроту. Комбинированные гормональные контрацептивы служат одним из наиболее эффективных методов предотвращения нежелательной беременности, обеспечивая высокую контрацептивную надежность, доступность и простоту применения, обратимость эффектов и безопасность, а также лечебное и профилактическое действие при различных состояниях. Однако, по данным Госкомстата России, в нашей стране гормональную контрацепцию используют только 13,4% женщин (2009 г.). Связано это с настороженностью как пациенток, так и врачей в отношении побочных эффектов гормональных контрацептивов и приемлемости метода в целом. На базе научно-поликлинического отделения ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России было проведено исследование с участием 75 пациенток в возрасте от 18 до 49 лет, обратившихся на прием для подбора современных методов контрацепции. На основании 9-месячного изучения влияния комбинированного гормонального контрацептива, содержащего эстрадиола валерат и диеногест, можно утверждать, что данный препарат обладает высокой контрацептивной эффективностью и хорошей приемлемостью.

 
В условиях современного ритма к женщине предъявляют все более высокие требования, при этом сами женщины стремятся достигнуть профессиональных успехов и занять ответственные позиции. В связи с этим вопросы планирования беременности и ее отсрочки без последствий для здоровья приобретают особую остроту. Вот почему гормональная контрацепция привлекает все больше внимания специалистов. В настоящее время комбинированные гормональные контрацептивы (КГК) служат одним из наиболее эффективных методов предотвращения нежелательной беременности [1, 7, 9, 11]. КГК обеспечивают высокую контрацептивную надежность, доступность и простоту применения, обратимость эффектов и безопасность [7, 10, 11]. Современные контрацептивы оказывают дополнительное лечебное и профилактическое действие при различных состояниях. В частности, они регулируют менструальный цикл, уменьшают или полностью устраняют симптомы дисменореи, овуляторных болей, снижают менструальную кровопотерю, уменьшают частоту возникновения воспалительных заболеваний органов малого таза, рака эндометрия, яичников, колоректального рака и доброкачественных новообразований молочных желез [2].

Однако, по данным Госкомстата России, в нашей стране гормональную контрацепцию используют только 13,4% женщин (2009 г.). Связано это с настороженностью как пациенток, так и врачей в отношении побочных эффектов гормональных контрацептивов и приемлемости метода в целом.

В результате ряда тщательных научных исследований был разработан новый комбинированный оральный контрацептив Клайра. В его состав входит эстроген, идентичный натуральному, эстрадиола валерат (Э2В) и гестаген 4-го поколения диеногест (ДНГ) [3, 14].

Диеногест (ДНГ) -- один из синтезированных в последние 20 лет прогестагенов. В отличие от других производных 19-нортестостерона, ДНГ вместо этильной группы имеет цианометильную группу в 17-м положении, поэтому не ингибирует ферменты цитохрома CYP-450 и не оказывает влияние на функцию печени. Таким образом, диеногест -- высокоэффективный метаболически нейтральный прогестин 4-го поколения -- обладает мощным влиянием на эндометрий при минимальном действии на другие системы. В дозировках 2 мг ДНГ подавляет овуляцию, главным образом благодаря селективной периферической блокаде гранулезных клеток яичников вместо централизованного угнетения синтеза гонадотропинов, оказывает мощное антипролиферативное действие на эндометрий. ДНГ лишен андрогенной или глюкокортикоидной активности, но обладает антиандрогенным действием [4--6], которое клинически проявляется в уменьшении андрогензависимых симптомов (акне, себореи, гирсутизма).

Эстрадиола валерат (Э2В) после приема внутрь быстро всасывается и расщепляется на валериановую кислоту и эстрадиол, идентичный натуральному. Эстрадиола валерат в дозе 1 мг соответствует 0,76 мг эстрадиола. Метаболизм Э2В происходит быстрее, чем этинил эстрадиола (ЭЭ). В ходе многочисленных исследований показано, что Э2В в дозе 2 мг оказывает биологическое влияние в зависимости от органа-мишени, сопоставимое с 20 мкг ЭЭ. Применение динамических дозировок позволяет достигать стабильные сывороточные концентрации эстрадиола, аналогичные наблюдаемым в ранней фолликулярной фазе спонтанного менструального цикла [3].

Препарат Клайра применяют в соответствии с динамическим режимом дозирования, включающим прием 26 гормоносодержащих таблеток с различными дозами Э2В -- отдельно или в комбинации с различными дозами ДНГ -- и 2 таблетки плацебо. Каждый 28-дневный цикл лечения включает 3 мг Э2В в 1--2-й дни использования контрацептива; 2 мг Э2В и 2 мг ДНГ в 3--7-й дни; 2 мг Э2В и 3 мг ДНГ в 8--24-й дни и 1 мг только Э2В в 25--26-й дни. На 27--28-й дни использования контрацептива принимаются неактивные таблетки, содержащие плацебо. Таким образом, по сравнению с обычными режимами приема КГК (21/7 дней) в Клайре предусмотрен более длительный прием активных таблеток (26/2). Такой режим дозирования с преобладанием эстрогенов в начальной фазе цикла и прогестагена в середине и конце цикла решил проблему контроля менструального цикла и повысил приемлемость использования контрацепции [7].

Цель исследования: оценить эффективность и приемлемость комбинированного гормонального контрацептива третьего поколения, содержащего эстрадиола валерат и диеногест.

Материалы и методы. На базе научно-поликлинического отделения ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России было проведено исследование с участием 75 пациенток в возрасте от 18 до 49 лет, обратившихся на прием для подбора современных методов контрацепции. С целью изучения репродуктивного поведения в рамках первичного амбулаторного приема женщины были опрошены врачом по анкете. Были оценены становление менструальной функции, количество и исход беременностей, возраст начала половой жизни, частота абортов, фертильность, применение и неприменение контрацепции, уровень образования, количество половых партнеров и т. д.

Все женщины были тщательно соматически и гинекологически обследованы с использованием современных лабораторных и инструментальных методов, проконсультированы по вопросам существующих методов контрацепции. Оценивались показания и противопоказания к назначению современных гормональных методов предупреждения нежеланной беременности.

Критериями исключения, помимо наличия противопоказаний к применению гормональных контрацептивов, также явились: использование любых гормональных препаратов, антикоагулянтов, антибиотиков и препаратов, влияющих на метаболизм компонентов контрацептива в печени в течение последних 3 мес.

Всем женщинам с целью контрацепции был назначен оральный контрацептив с динамическим режимом дозирования, содержащий эстрадиола валерат (Э2В) и диеногест (ДНГ), -- Клайра. Прием таблеток Клайры, согласно инструкции к препарату, имитирует естественный менструальный цикл. Каждый день 28-дневного цикла использовали следующие дозы действующих веществ: в 1--2-й дни 3 мг Э2В; на 3--7-й дни -- 2 мг Э2В и 2 мг ДНГ; на 8--24-й дни -- 2 мг Э2В и 3 мг ДНГ; на 25--26-й дни -- 1 мг Э2В. На 27--28-й дни принимали неактивные таблетки, содержащие плацебо.

Все пациентки соответствовали критериям включения и исключения. Женщинам было предложено ежедневно отмечать особенности самочувствия в ходе применения контрацептивов, а также фиксировать любые неприятные эффекты и изменения в менструальном цикле. Длительность наблюдения за пациентками составила 9 мес. Контрацептивную эффективность оценивали на основании регистрации числа беременностей, наступивших на фоне приема препарата в течение 1-го года по индексу Pearl путем пересчета числа гестаций на 100 женщино-лет по формуле: число беременностей х 1 200 / количество менструальных циклов.

Приемлемость (индивидуальную переносимость) определяли на основании анализа регистрации жалоб пациенток, частоты и характера побочных реакций, индивидуального анализа менограмм в динамике в процессе контрацепции. Оценивали наличие побочных эффектов и осложнений, анализировали причины отказа от предложенного метода контрацепции.

Частоту и характер нарушения ритма менструаций оценивали за стандартный период в 90 дней с помощью дневника менструации и в соответствии с критериями ВОЗ (2009).

•    Кровотечение (К) -- любые кровянистые выделения из половых путей, требующие использовать два тампона или прокладки и более в сутки
•    Мажущие кровянистые выделения (М) -- любые кровянистые выделения из половых путей, требующие использования не более одного тампона или прокладки в сутки
•    Эпизод кровотечения и мажущих кровянистых выделений (К/М) ― один или несколько последовательных дней, в течение которых отмечаются К/М, при этом каждый эпизод отграничен от последующего наличием «чистых» дней, когда кровянистых выделений не было
•    Аменорея -- отсутствие кровотечения в течение стандартного 90-дневного временного интервала
•    Редкие кровянистые выделения -- 1 или 2 эпизода К/М в течение 90-дневного временного интервала
•    Частые кровянистые выделения -- 6 и более эпизодов К/М в течение 90-дневного временного интервала
•    Длительные кровянистые выделения -- любой эпизод К/М длительностью более 14 дней

Безопасность препарата определяли как на основании регистрации всех неблагоприятных реакций на лекарства (НРЛ), которые были оценены субъективно женщинами и объективно врачом, так и на основании оценки их метаболического влияния на организм женщины. Изучали влияние Клайры на молочные железы, динамику АД, массу тела, изменения липидного спектра крови и некоторых параметров гемостаза. Проводили наблюдение за состоянием эндотелия до и в процессе применения КГК на основании измерения скорости распространения пульсовой волны в плечевой артерии, допплерометрии маточных сосудов и вен нижних конечностей.

Допплерометрию сосудов матки выполняли в отделении функциональной диагностики с использованием мультичастотного влагалищного датчика на аппарате экспертного уровня Voluson EX (DE, США). Исследование выполняли во II фазу c 21-го по 24-й день менструального цикла, в последующем на 21--24-й таблетке принимаемого контрацептива (табл. 1). Для оценки кровоснабжения матки использовали уголнезависимые индексы; систолодиастолическое отношение (S/D), пульсационный индекс (PI) и индекс резистентности (IR).

Скоростные показатели (Vmax и Vmin) в случае необходимости измеряли только для маточных артерий. Для оценки положительного результата было достаточно получить нормальные показатели гемодинамики хотя бы в одной из маточных артерий.

Повышение индекса RI свидетельствовало об увеличении резистентности на уровне описываемого сосуда. Данное правило не использовали при оценке аркуатных артерий, где повышение RI свидетельствовало о перераспределении потоков крови в матке, учитывая, что аркуатные артерии выполняют роль внутриматочных шунтов.

Ультразвуковое исследование и допплерометрию вен нижних конечностей выполняли в терапевтическом отделении на аппарате «Vivid 7 Dimension» линейным датчиком 9 и 4МГц. При ультразвуковом дуплексном ангиосканировании определяли проходимость глубоких и поверхностных вен, характер венозного тока крови, наличие или отсутствие рефлюкса, а также диаметры просвета основных венозных стволов.

Оценку состояния эндотелия проводили в отделении гравитационной хирургии крови с помощью неинвазивного прибора «АнгиоСкан». Окклюзия была выполнена путем пережатия плечевой артерии с помощью манжеты стандартного тонометра. Для пережатия плечевой артерии в манжете создавали давление, превышающее систолическое на 50 мм рт. ст. Продолжительность окклюзии составляла 5 мин. Всю динамику изменений сигнала регистрировали на мониторе. Этот тест основан на прямой зависимости скорости распространения пульсовой волны от ригидности большой артерии. Форма пульсовой волны, зарегистрированная с концевой фаланги пальца, взаимосвязана со скоростью распространения пульсовой волны по артериальному дереву. Регистрируемый сигнал не зависит от локальных сосудистых изменений лоцируемой области -- он полностью определяется состоянием ригидности крупных артерий проводящего типа и сосудистым тонусом.

На рисунке 1 представлены пульсовые волны объема кровотока, зарегистрированные оптическим сенсором, установленным на пальце.

На ФПГ кривой визуализировали два пика А и В. Первая часть волны (систолический компонент) формировалась в результате распространения пульсового давления от дуги аорты к пальцу руки, вторая часть (диастолический компонент) -- от желудочка к аорте и далее к нижней части тела с последующим его отражением через аорту к пальцу. На основании измерений амплитуд этих двух волн был рассчитан индекс отражения (RI). Для этого определяли амплитуды прямой и отраженной волны и затем рассчитывали их процентное отношение. Нормальное значение индекса отражения составляло 50%, т. е. когда амплитуда отраженного сигнала не превышала половины амплитуды прямой волны.

Чем меньше амплитуда пика В по отношению к амплитуде пика А, тем меньше тонус резистивных сосудов.

Временной интервал Т между этими двумя пиками зависел от скорости распространения пульсовой волны в аорте и крупных артериях. Этот показатель -- индекс жесткости (SI) -- отражает ригидность крупных артерий. Для его определения необходимо найти отношение роста исследуемого (в метрах) и найденной величины интервала Т (м/с).

Индекс жесткости зависел от структурных особенностей крупных проводящих артерий (соотношение эластин/коллаген, атероматозных включений), а также от возраста испытуемого и его артериального давления. Увеличенная жесткость крупных артерий, в т. ч. и аорты, положительно коррелировала с тяжестью эндотелиальной дисфункции.

Индекс окклюзии (оценка состояния эндотелия) определяли по приросту величины амплитуды пульсовой волны до и после окклюзии. При этом исходную амплитуду принимали за 100% и рассчитывали прирост (в %). При сохраненной функции эндотелия наблюдали выраженный прирост амплитуды сигнала (1,5-2-кратное увеличение). При нарушении функции эндотелия амплитуда сигнала оставалась без изменений.

Статистическую обработку полученных результатов проводили в соответствии с общепринятыми методами медицинской статистики. Все полученные данные были введены в формат компьютера с операционной системой MS Windows. Предварительно были созданы компьютерные файлы-вопросники. Для работы были использованы статистические программы Statistica 6,0 и SPSS, Microsoft Exel 2010 для Windows 7, Biostat.

Данные описательной статистики представлены в виде средних значений и их стандартных отклонений. Качественные данные представлены в виде абсолютных и относительных частот. С целью определения значимости (достоверности) различий значений изучаемых признаков исходно и на фоне наблюдения в группе был использован парный критерий Стьюдента (t) для средних величин. Вероятность ошибки (p), соответствующая данному числу наблюдений и значению доверительного коэффициента t, определяли по таблице Стьюдента. Для выявления различий между подгруппами по каждому изучаемому показателю применяли дисперсный анализ. Сравнение количественных показателей в разных подгруппах проводили при помощи критерия Манна -- Уитни (для двух подгрупп). Изменения количественных показателей в разные сроки наблюдения оценивали при помощи критерия Фридмана (для трех временных точек и более) или при помощи парного критерия Вилкоксона (для двух временных точек). В случае выявления достоверных различий множественное сравнение проводили при помощи критерия Ньюмена -- Кейлса. Для сравнения качественных показателей использовали критерий хи-квадрат (χ2). Различия между сравниваемыми величинами признавали достоверными при p < 0,05 (95%-ный уровень достоверности). Для изучения связи между показателями применяли метод линейной регрессии и корреляции с определением коэффициента корреляции и установлением его значимости по критерию t с 95%-ным уровнем надежности (p < 0,05). Если коэффициент корреляции составлял r = 0,3, то взаимосвязь считали слабой, если r = 0,5 -- умеренной, а если r = 0,6 и выше -- сильной.

Результаты исследования

При оценке эффективности ни у одной пациентки беременность не возникла. Все женщины были мотивированы на использование контрацептива, пропуск таблеток не отмечала ни одна пациентка. Полученные в ходе анкетирования данные показали образовательный уровень участниц: высшее образование имели 42 (56%) женщины, среднее специальное -- 21 (28%) и 12 (16%) были студентками.

Средний рост составлял 166,63 ± 5,9 см, средняя масса тела 61,6 ± 9,62 кг, среднее значение ИМТ 22,09 ± 3,57 кг/м2.

У большинства женщин (n = 64, или 85,3%) отмечался регулярный менструальный цикл (21--35 дней). Средний возраст наступления менархе составил 12,9 ± 1,49 года, средняя продолжительность менструального цикла -- 27,1 ± 3,01 дня, средняя длительность менструального кровотечения -- 4,44 ± 1,28 дня. Менструации были умеренными у 56 (74,7%) женщин, обильными -- у 14 (18,7%) и скудными у 5 (6,7%) обследованных.

Болезненные менструации (первичная дисменорея) отмечали 49 (65,3%) женщин из опрошенных, предменструальный синдром (преимущественно психоневрологические симптомы) -- 51 (68%) пациентка и масталгию -- 32 (42,7%).

Средний возраст начала половой жизни составил 19,2 ± 2,61 года, 72 (96%) пациентки жили регулярной половой жизнью. При этом 54 (72%) женщины состояли в браке. Распределение женщин в зависимости от использования методов контрацепции в анамнезе представлено в таблице 2.

При анализе полученных анамнестических данных отмечено, что у 10 (13,3%) женщин была незапланированной беременность, из них 5 (6,7%) женщин в качестве метода контрацепции использовали прерванный половой акт, 4 (5,4%) -- презерватив и 1 (1,3%) женщина -- КГК с нарушением правил приема таблеток. Низкая частота использования комбинированных оральных контрацептивов в анамнезе женщины связывали с появлением побочных реакций: так, мажущие выделения отметили 8 (10,8%) пациенток и аллергическую реакцию -- 2 (2,7%) женщины.

У 73 (97,3%) пациенток в анамнезе была одна или несколько беременностей, 40 (53,3%) участниц указали на физиологические роды. У обследованных женщин были и неблагоприятные исходы беременности, такие как самопроизвольные выкидыши – 7 (9,3), неразвивающиеся -- 2 (2,7%) и эктопические беременности -- 2 (2,7%).

Первичное гинекологическое обследование не выявило отклонений в структуре половых органов ни у одной пациентки. У 5 (6,7%) женщин с наличием в анамнезе хронических заболеваний придатков матки определяли безболезненную тяжистость в области их проекции.

По данным ультразвукового обследования органов малого таза, у 10 (13,3%) пациенток выявлены межмышечно-субсерозные миоматозные узлы небольших размеров, у 8 (10,8%) женщин -- эхографические признаки аденомиоза. Признаки хронического сальпингоофорита верифицированы у 21 (28%) женщины, спаечный процесс в малом тазу -- у 19 (25,3%) женщин. Доброкачественные функциональные кисты яичников были обнаружены у 14 (18,7%) пациенток при УЗИ органов малого таза. Ультразвуковые признаки овуляции (исчезновение изображения тени фолликула и появление жидкости позади матки в виде эхонегативной полоски) зарегистрированы во II фазу менструального цикла у 72 (96%) участниц наблюдения. В целом средние показатели размеров матки и яичников соответствовали аналогичным показателям у здоровых женщин репродуктивного возраста и не послужили противопоказанием для назначения гормональной контрацепции. Фертильность до назначения контрацепции была подтверждена у всех пациенток.

До назначения контрацепции все пациентки были обследованы с применением УЗИ молочных желез и маммографии по показаниям, консультированы маммологом. Фиброзно-кистозная мастопатия была выявлена у 21,3% пациенток.

При анализе переносимости гормональной контрацепции у 33 (44%) женщин возникли побочные реакции. Частота возникновения побочных реакций представлена в таблице 3.

В результате применения гормонального контрацептива, содержащего эстрадиола валерат и диеногест, чаще всего отмечали такие симптомы, как ациклические и мажущие кровянистые выделения из половых путей (у 16 женщин, или 21,3%). Аллергических реакций не наблюдалось ни у одной пациентки. Жалоб на появление или прогрессирование депрессивных состояний и возникновение сухости влагалища участницы данной группы не предъявляли.

Исследование завершили 68 пациенток. Прием препарата прекратили 3 женщины: одна из-за головных болей и две по причине появления межменструальных кровянистых выделений. Эти данные сопоставимы с результатами мировых исследований. Четыре пациентки были исключены из наблюдения из-за утраты контакта в процессе исследования.

В связи с тем, что наиболее частым побочным эффектом были межменструальные кровянистые выделения, возникла идея сравнить показатели переносимости и метаболического воздействия контрацептива у пациенток, разбив их на две подгруппы.

В 1-ю подгруппу (А) вошли 59 (78,6%) женщин (из 75 пациенток) без межменструальных кровянистых выделений на фоне использования контрацептива, а во 2-ю подгруппу (В) -- 16 (21,3%) пациенток, предъявляющих жалобы на межменструльные кровянистые выделения на фоне приема данного контрацептива.

При оценке частоты появления и длительности течения побочных эффектов у обеих подгрупп статистически значимых отклонений не выявлено. Данные анализа представлены в таблицах 4 и 5.

Как видно из таблиц, все побочные эффекты были транзиторными в обеих подгруппах, не требовали дополнительного лечения, наблюдались в первые 3--8 мес. использования препарата и проходили самопроизвольно, не приводя к отмене препарата. Менструальноподобная реакция наступала через 28--30 дней и продолжалась от 3--5 дней в обеих подгруппах. При этом продолжительность кровянистых выделений и объем кровопотери значительно уменьшились. Необходимо также отметить дополнительный положительный эффект контрацептива, содержащего эстрадиола валерат и диеногест, на интенсивность менструальных болей. Так, 17 (28,8%) женщин в подгруппе А и 5 (31,2%) в группе В перед использованием контрацептива отмечали дисменорею. На фоне применения данного препарата к 4--5-му мес. в подгруппе А отмечалось уменьшение симптомов дисменореи у 9 (53%) пациенток, предъявлявших данную жалобу до лечения, и у 3 (60%) -- в подгруппе В.

В процессе динамического наблюдения у всех женщин с диффузной фиброзно-кистозной мастопатией в обеих подгруппах выявлен регресс патологического процесса молочных желез по данным ультразвукового исследования. Состояние молочных желез у пациенток без фиброзно-кистозной болезни не изменялось в течение всего периода наблюдения.

В процессе наблюдения нами не было выявлено достоверных статистически значимых изменений массы тела у пациенток обеих подгрупп, однако увеличение массы тела от 1 до 2 кг отмечалось у 4 (6,7%) только в подгруппе А в начале приема препарата, а к 9-му мес. использования возвращалось к исходному значению.

Анализ индивидуальных показателей АД в обеих подгруппах до и на фоне использования контрацепции свидетельствовал об отсутствии влияния данного препарата на эти параметры. Ни у одной пациентки не было отмечено патологического повышения артериального давления (АД): оно колебалось в пределах нормативных значений (от 110/60 до 125/80 мм рт. ст.). Вариабельность динамических показателей систолического и диастолического АД не имела статистически достоверно значимых различий при сравнении с исходными данными.

Оценка биохимического анализа крови. Оценку параметров биохимического состава крови в обеих подгруппах проводили до назначения контрацептива и через 6 и 9 мес. его использования.

Анализ данных, полученных в результате лабораторных исследований в подгруппе А, показал статистически значимое увеличение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) у 12 (20,3%) женщин на 6-м мес. и у 23 (38,9%) пациенток на 9 мес. применения контрацептива по сравнению с исходным значением (р < 0,05). Также отмечали тенденцию к увеличению уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) у 19 (32,2%) пациенток преимущественно на 9-м мес. Наряду с этим присутствовало статистически достоверное повышение уровней креатинина, щелочной фосфатазы и снижение концентрации глюкозы крови на 6-м и 9-м мес. применения препарата. Однако все эти показатели были в пределах референсных значений и не требовали отмены препарата.

Анализ данных в подгруппе В показал статистически значимое увеличение уровня АЛТ у 8 (42,1%) женщин на 6-м и у 9 ( 56,2%) -- на 9-м мес. применения контрацептива по сравнению с исходным (р < 0,05) и тенденцию к увеличению уровня АСТ у 7 (43,7%) пациенток преимущественно на 9-м мес. Отмечали статистически достоверное повышение уровня креатинина у 5 (31,2%) участниц наблюдения и уровня щелочной фосфатазы -- у 7 (43,7%), а статистически значимое снижение уровня глюкозы у 5 (31,2%) на 6-м и 9-м мес. применения препарата. Однако все эти показатели были в пределах референсных значений и не требовали отмены препарата.

Анализ динамики показателей липидного спектра крови в подгруппе А не выявил клинически и статистически значимых изменений, выходящих за пределы нормативных значений. Но зафиксировано статистически достоверное увеличение уровня ЛПВП у 14 (23,7%) женщин на 6-м мес., а также уровня ЛПНП у 24 (40,6%) и ТГ 10 (16,9%) на 9-м мес. использования ГК (р < 0,05) по сравнению с исходным. Изменения не превышали референсных значений и не являлись поводом для отмены КГК.

Анализ динамики показателей липидного спектра крови в подгруппе В не выявил клинически и статистически значимых изменений, выходящих за пределы нормативных значений. Однако зафиксировано статистически достоверное увеличение уровня ЛПНП у 5 (31,2%) женщин на 9-м мес. использования контрацептива по сравнению с исходным (р < 0,05).

Оценка параметров гемостаза. Анализ параметров гемостаза проводили до назначения контрацепции, а также через 6 и 9 мес. использования контрацептива.

Все изученные параметры гемостаза у пациенток подгруппы А до назначения контрацепции были в пределах референсных значений. В ходе наблюдения за пациентками в течение времени приема контрацептива было выявлено статистически значимое повышение уровня фибриногена у 13 (22%) женщин по сравнению с исходными значениями (p < 0,05) на всем протяжении исследования, но преимущественно на 6-м мес. использования препарата. Было отмечено также статистически значимое снижение уровня протромбинового индекса у 12 (20,3%) и индекс тромбодинамического потенциала (ИТП) у 15 (25,4%) женщин на 6-м мес. (р < 0,05) с последующим повышением ИТП на 9-м мес. применения препарата. Зафиксировано статистически достоверное снижение среднего уровня Ма у 16 (27,1%) пациенток на 6-м мес. и МНО у 14 (23,7%) женщин на 9-м мес. применения контрацептива по сравнению с исходными.

В ходе наблюдения за параметрами гемостаза в течение времени приема контрацептива у пациенток подгруппы В было выявлено только статистически значимое повышение среднего уровня фибриногена на всем протяжении исследования, но преимущественно на 6-м мес. использования препарата у 5 (31,2%) женщин по сравнению с исходным (p < 0,05).

Необходимо отметить, что средние значения всех показателей гемостазиограммы оставались в пределах референсных значений. Поэтому, несмотря на колебания значений некоторых показателей, состояние системы гемостаза на основании изученных данных соответствовало таковому у здоровых женщин репродуктивного возраста.

Допплерометрия сосудов матки и вен нижних конечностей. Для более глубокого изучения влияния гормональных контрацептивов на тонус эндотелия сосудов была проведена допплерометрия матки и вен нижних конечностей, а также оценена функция эндотелия. С этой целью из участниц исследования была сформирована группа из 35 (46,6%) женщин. Критериями включения стали: отсутствие УЗ-признаков миомы матки и эндометриоза, а также желание женщины участвовать в исследовании. Таким образом, в группу изучения вошли 22 (37,2%) пациентки из подгруппы А и 13 (81,2%) участниц из подгруппы В.

Допплерометрические показатели кровотока в сосудах матки до назначения гормональной контрацепции соответствовали нормативным значениям в обеих подгруппах. В результате исследования в обеих группах через 6 и 9 мес. применения контрацептива, содержащего эстрадиола валерат и диеногест, не было обнаружено статистической разницы по состоянию маточных, аркуатных и радиальных артерий, что свидетельствует об отсутствии влияния данного препарата на системный артериальный кровоток.

Следует отметить, что если до начала приема препарата визуализация базальных артерий была возможной у 19 (86,3%) женщин в подгруппе А и у 11 (84,6%) женщин в подгруппе В, то через 6 мес. применения препарата она была возможной у 15 (68,1%) пациенток в подгруппе А и у 9 (69,2%) в подгруппе В. Визуализацию базальных артерий через 9 мес. удалось провести у только у 3 (13,6%) пациенток из подгруппы А. Визуализация спиральных артерий до приема препарата оказалась возможной у 12 (54,5%) пациенток подгруппы А и у 6 (46,1%) подгруппы В, а через 6 мес. применения препарата она оказалась возможной лишь у 5 (22,7%) женщин подгруппы А и у 4 (30,7%) из подгруппы В. Через 9 мес. использования контрацептива визуализировать спиральные артерии не удалось ни у одной пациентки обеих групп.

В результате данного исследования статистически значимые различия по сравнению с исходными гемодинамическими показателями в обеих группах были получены в сосудах малого калибра (базальные, спиральные артерии) за счет увеличения резистентности и, соответственно, резкого снижения кровоснабжения матки, более выраженного у женщин с кровянистыми выделениями на фоне использования контрацептива (табл. 6 и 7).

Оценка ультразвукового ангиосканирования вен нижних конечностей в обеих группах. По результатам ультразвукового дуплексного ангиосканирования вен нижних конечностей в обеих подгруппах до контрацепции, через 6 и 9 мес. применения препарата патологии сосудов выявлено не было. Статистически значимых изменений в обеих подгруппах также выявлено не было.

Исследование функции эндотелия. В исследовании для оценки функции эндотелия приняли участие 22 (37,2%) женщины подгруппы А и 13 (81,2%) наблюдаемых подгруппы В. При определении индекса жесткости стенок сосудов в обеих подгруппах статистически значимых значений до приема препарата, через 6 и 9 мес. применения контрацепции не отмечали, что свидетельствует о сохраненной эластичности крупных проводящих артерий как у женщин с эпизодами ациклических и мажущих кровянистых выделений на фоне использования контрацептива, так и у женщин с отсутствием этих симптомов. На основании окклюзионной пробы у 12 (54,5%) женщин подгруппы А и у 9 (69,2%) наблюдаемых подгруппы В выявлена сохраненная функция эндотелия, статистически значимо не меняющаяся на 6-м и 9-м мес. Однако у 10 (45,4%) женщин подгруппы А и у 4 (30,7%) женщин подгруппы В до назначения КОК было обнаружено умеренное снижение функции эндотелия, а при исследовании на 6-м и 9-м мес. использования контрацептива у 5 (22,7%) участниц подгруппы А и у 1 (7,6%) женщины из подгруппы В была отмечена тенденция к усилению функции эндотелия. Следовательно, на фоне приема КГК не происходило изменений у женщин с нормальным ответом пульсовой волны на окклюзионную пробу (т. е. 1,5--2-кратное увеличение по сравнению с исходной) до назначения контрацептива. У женщин с исходно недостаточным ответом на окклюзионную пробу на фоне приема контрацептива отмечено увеличение пульсовой волны преимущественно в подгруппе А, что свидетельствовало об отсутствии отрицательного влияния КГК на функцию эндотелия. В подгруппе В реакция сосудов оказалась менее выраженной, что может свидетельствовать в пользу более низкого эндотелиального резерва у этих пациенток.

Заключение

Таким образом, на основании 9-месячного наблюдения влияния комбинированного гормонального контрацептива, содержащего эстрадиола валерат и диеногест, можно утверждать, что данный препарат обладает высокой контрацептивной эффективностью и хорошей приемлемостью. Наиболее частым побочным эффектом были межменструальные кровянистые выделения. Остальные побочные реакции были малочисленны и кратковременны и не препятствовали дальнейшему использованию контрацептива. Препарат не оказывал системное влияние на организм женщины. За весь период наблюдения клинически значимых изменений в биохимическом анализе крови, включая ее липидный спектр, в системе гемостаза не выявлено ни у пациенток с межменструальными кровянистыми выделениями на фоне использования контрацептива, ни у женщин без таких выделений. Статистически значимые различия по сравнению с исходными гемодинамическими показателями в обеих группах были получены в сосудах малого калибра (базальные, спиральные артерии) за счет увеличения резистентности и, следовательно, резкого снижения кровоснабжения матки, более выраженного у женщин с кровянистыми выделениями на фоне применения препарата. Гормональный контрацептив не оказывал влияние на состояние вен нижних конечностей. У женщин с ациклическими и мажущими кровянистыми выделениями на фоне приема контрацептива чаще встречались особенности реакции мелких сосудов на локальном уровне в виде менее выраженной реакции на окклюзионную пробу на протяжении всего исследуемого интервала, что может свидетельствовать о роли этих процессов в возникновении побочных реакций в виде ациклических и мажущих кровянистых выделений у данной категории пациенток. Однако этот вопрос нуждается в более глубоком изучении и на более многочисленной популяции.

Литература

1.    Прилепская В.Н., Межевитинова Е.А. с соавт. Гормональная контрацепция, 2011.
2.    Прилепская В.Н. Лечебные возможности гормональной контрацепции. Русский медицинский журнал, 1999; 1, 2: 1-5.
3.    Информационное письмо для практических врачей АГЭ 2011 г.
4.    Gupta SK, Gupta N, Suman P et al. Zonapellucida-based contraceptive vaccines for human and animal utility. J ReprodImmunol. 2011 Mar; 88(2): 240-246.
5.    The safety and contraceptive efficacy of a 24-day low-dose oral contraceptive regimen containing gestodene 60 microg and ethinylestradiol 15 microg. Eur J Contracept Reprod Health Care 1999; 4(Suppl. 2): 9–15.
6.    Ahrendt HJ, Nisand I, Bastianelli C et al. Efficacy, acceptability and tolerability of the combined contraceptive ring, NuvaRing, compared with an oral contraceptive containing 30 microg of ethinyl estradiol and 3 mg of drospirenone. Contraception 2006; 74(6): 451–457.
7.    Palacios S, Wildt L, Parke S et al. Efficacy and safety of a novel oral contraceptive based on oestradiol (oestradiol valerate/dienogest): a Phase III trial. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2010; 149: 57–62.
8.     Archer DF,  Lasa IL. Tailoring combination oral contraceptives to the individual woman.  J Womens Health (Larchmt). 2011 Jun; 20 (6): 879-891.
9.    David PS, Boatwright EA, Tozer BS, Verma DP, Blair JE, Mayer AP et al. Hormonal contraception update. Mayo Clin Proc 2006; 81: 949–954.
10.    World Health Organization. Medical eligibility criteria for contraceptive use. 3rd ed. Geneva: World Health Organization; 2004.
11.    Nahum GG, Parke S, Efficacy and tolerability of a new oral contraceptivecontaining estradiol and dienogest. ObstetGynecol 2008; 111(4 Suppl.).

Источник: Медицинский совет, № 9, 2015