Эффективность подготовки шейки матки и родовозбуждения в схеме с использованием антипрогестина мифепристон

О.Р. БАЕВ, д.м.н., профессор, О.В. ТЫСЯЧНЫЙ, В.П. РУМЯНЦЕВА, к.м.н., Е.А. УСОВА, Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, Москва


Резюме. Нами разработана схема преиндукции и индукции родов с применением мифепристона.
Цель: сравнительная оценка эффективности и безопасности протокола преиндукции и индукции родов с использованием мифепристона.
Материалы и методы: проведено проспективное сравнение течения и исходов родов у 238 женщин, которые были разделены на две группы: пациенткам 1-й группы проводили преиндукцию/индукцию родов, во 2-й группе родовая деятельность развивалась спонтанно.
Результаты: в 77,78% наблюдений в 1-й группе женщин, получивших на этапе преиндукции мифепристон, родовая деятельность развилась без индукции. В 13,33% наблюдений в течение 72 ч родовая деятельность не развилась, но отмечено созревание шейки матки, что позволило приступить ко второму этапу подготовки к родам динопростон-гелем. Частота операции кесарева сечения в 1-й и 2-й группах составила 22,45 и 17,05% соответственно (p > 0,05). Все дети родились живыми, оценка по Апгар на 1-й мин составила в среднем 7,89 ± 0,1 и 7,78 ± 0,07 (p > 0,05). Аномалии родовой деятельности, применение родостимуляции с одинаковой частотой отмечены в обеих группах. Продолжительность родов за счет первого периода, была достоверно короче в 1-й группе (405,60 ± 35,51 и 503,61 ± 32,83 мин; 262,50 ± 45,96 и 445,17 ± 33,56 мин соответственно) (p < 0,05).
Заключение: использование разработанной нами схемы преиндукции/индукции родов эффективно и безопасно предупреждает осложнения, обусловленные соматической патологией или осложнениями беременности. Мифепристон в 78% наблюдений позволяет избежать последующих, более инвазивных этапов подготовки и еще в 13% создает более благоприятные условия для их применения.

Родовозбуждение является одной из важных мер профилактики осложнений, обусловленных прогрессированием патологического процесса с увеличением срока беременности. В настоящее время частота родовозбуждения возрастает во всем мире и в развитых странах составляет около 25% [1].

Родовозбуждение позволяет предупредить ухудшение состояния матери и/или плода при диабете, холестатическом гепатозе, артериальной гипертензии, преэклампсии, инфекционных заболеваниях и осложнениях беременности. Родовозбуждение проводят до срока доношенной беременности, например при необходимости начать специфическое лечение при онкологических заболеваниях, в доношенном сроке с целью профилактики развития осложнений при узком тазе и/или крупных размерах плода, а также для профилактики перенашивания беременности. Более того, получает распространение элективная индукция [2]. При этом полученные данные указывают на отсутствие риска возрастания осложнений в родах и даже позволяют снизить частоту кесарева сечения [3, 4].

Готовность организма матери к родам определяет их течение и исход как при спонтанном развитии родовой деятельности, так и родовозбуждении [5]. При этом т. н. процесс «созревания шейки матки» отражает степень готовности матки к родам.

Важную роль в подготовке к родам (преиндукции) играют меры, направленные на активацию механизмов, способствующих созреванию шейки матки, т. к. между степенью ее зрелости и эффективностью индукции родов имеется прямо пропорциональная зависимость.

В настоящее время существуют разные методы (медикаментозные и механические) подготовки шейки матки к родам. Среди методов подготовки к родам особое место занимают антипрогестины, представителем которых является мифепристон. Особое место данного препарата обусловлено широким спектром биологического действия, оказываемого на подготовку к родам. Это, в первую очередь, снижение чувствительности рецепторов к прогестерону, увеличение синтеза простагландинов (PgF2α), повышение чувствительности миоцитов к интерлейкинам (Il--1β), релаксация шейки матки за счет повышения уровня цАМФ и снижения цГМФ [6].

Разносторонний эффект в сочетании с удобством и неинвазивностью применения, отсутствием дискомфорта или болезненности, мягкое действие, развивающееся постепенно и моделирующее естественный процесс подготовки к родам, определили место мифепристона как препарата первого выбора при наличии показаний к завершению беременности естественным путем [7].

Учитывая вышеизложенное, в течение последних лет нами была разработана схема преиндукции и индукции родов, в которой начальным и основным звеном является применение мифепристона [8].

Целью нашего исследования явилась сравнительная оценка эффективности и безопасности разработанного протокола.

Материал и методы

В исследование вошли 238 женщин, которые были родоразрешены в НЦАГиП в период 2013--2015 гг. Из них 101 женщина прошла преиндукцию и/или индукцию родов в соответствии с рекомендациями: все беременные с незрелой шейкой матки (до 5 баллов по шкале Бишоп) и женщины с недостаточно зрелой шейкой матки (6--7 баллов по шкале Бишоп), которым предстояли первые роды, а также повторнородящие с недостаточно зрелой шейкой матки, у которых клиническая ситуация не требовала экстренного родоразрешения, на первом этапе получили мифепристон 200 мг. При отсутствии родовой деятельности через 24 ч от первой дозы женщины получали вторую (200 мг мифепристона). На втором этапе при зрелости шейки матки 6--7 баллов (обычно через 24--48 ч от мифепристона) продолжали преиндукцию динопростоном (0,5 мг интрацервикально в составе геля от 1 до 3 раз с интервалом 6 ч). При достижении зрелой шейки матки (8 и более баллов по Бишоп) с целью индукции родов проводили амниотомию. В подавляющем большинстве наблюдений родовая деятельность развилась после применения медикаментозной подготовки и/или амниотомии (86,96%). Только у 13,04% пациенток через 4--6 ч после амниотомии потребовалось назначение окситоцина с целью родовозбуждения.

Критериями включения в исследование явились: одноплодная беременность в доношенном сроке, головное предлежание плода, соблюдение протокола преиндукции/индукции родов, информированное согласие пациентки. Критериями исключения явились: тяжелая соматическая патология и/или осложнения беременности, противопоказания к применению медикаментозных препаратов для преиндукции/индукции родов, противопоказания для родоразрешения через естественные родовые пути.

Более чем в половине наблюдений (64%) показаниями к индукции родов служили состояния, обусловленные риском ухудшения течения соматического заболевания и/или осложнений беременности (хроническая или гестационная гипертензия умеренной степени тяжести, холестатический гепатоз, сахарный диабет и др.). У остальных 36% женщин данной группы в соответствии с рекомендациями показанием к преиндукции/индукции родов явилось отсутствие готовности родовых путей (незрелая или недостаточно зрелая шейка матки) в сроке беременности 40 + 4 / 40 + 5 дней.

Почти в половине наблюдений (n = 46, 45,55%) с целью преиндукции родов был назначен мифепристон. У 32,67% женщин (n = 32) методом преиндукции/индукции явилось введение геля динопростона (от одного до трех введений с интервалом 6 ч). У остальных 22,77% пациенток (n = 23) начальным этапом индукции явилась амниотомия.

Остальные 137 женщин, родовая деятельность у которых развилась самопроизвольно в доношенном сроке беременности, вошли в группу сравнения.

К первичным критериям оценки были отнесены: частота родоразрешения путем операции кесарева сечения и состояние новорожденного. Вторичными критериями оценки явились: частота аномалий родовой деятельности, родостимуляции окситоцином, продолжительность родов.

Статистический анализ. Достоверность различий средних оценивали с помощью t-теста. Критерий согласия Пирсона χ2 использовали для сравнения частотных показателей. Достоверным считали различия при p < 0,05, при значении p более 0,05, но менее 0,1 констатировали тенденцию.

Результаты исследования

При сравнении групп женщин с преиндукцией/индукцией родовой деятельности (n = 101) и спонтанными родами (n = 137) не было обнаружено отличий в средних показателях возраста (28,56 ± 0,70 и 29,52 ± 0,69), веса (78,36 ± 3,02 и 74,71 ± 2,33) и роста (166,16 ± 0,75 и 164,97 ± 0,85) (p > 0,05). Экстрагенитальная патология (заболевания органов зрения -- наиболее часто миопия, хроническая артериальная гипертензия легкой и умеренной степени, хронический пиелонефрит в стадии ремиссии, компенсированные диетой и инсулинотерапией формы диабета, железодефицитная анемия, компенсированные формы кардиальной патологии -- пролапсы клапанов, хронические заболевания желудочно-кишечного тракта -- хронический гастрит, язвенная болезнь в стадии ремиссии и др.) была представлена в обеих группах с одинаковой частотой (от 2,5 до 11%).

Также не было различий в среднем возрасте наступления менархе, гинекологической заболеваемости. Однако возраст мужей оказался достоверно меньше в группе женщин с преиндукцией/индукцией родов (29,50 ± 0,92 против 32,06 ± 0,82; p < 0,05).

В обеих группах большинство женщин были первородящими (40,62 и 36,09%, p > 0,05). Частота ранее перенесенных абортов составляла 19,7 и 23,07%, p > 0,05. Самопроизвольные выкидыши имели тенденцию более часто встречаться у женщин основной группы, тогда как неразвивающаяся беременность -- в контрольной. В результате частота ранних потерь беременности в группах не различалась (16,91 и 19,29%).

Таблица 1. Особенности течения беременности у женщин в группе преиндукции/индукции и спонтанных родов
	Преиндукция/индукция (n = 101), %	Спонтанные роды (n = 137), %
Ранний токсикоз	24,19	24,62
Угроза прерывания беременности в 1, 2, 3-м триместре	32,25; 14,51; 6,45	30,88; 18,65; 6,76
ИЦН	3,33	2,98
Длительное лечение гестагенами	25,25	20,26
Лечение глюкокортикоидами	4,91*	0,74
Анемия	6,45	9,70
Отеки беременных	33,33	35,82
Преэклампсия	9,67*	1,49
СЗРП	8,19*	0,74
Маловодие	24,21*	6,81
* Достоверность различий p < 0,05.

Как следует из представленной таблицы 1, по большинству изученных показателей не было различий в течение беременности. Однако женщины из группы преиндукции/индукции родов существенно чаще получали лечение метипредом (в связи с антителами к хорионическому гонадотропину), у них чаще встречалась преэклампсия, задержка роста плода и маловодие.

В 77,78% наблюдений в группе женщин, получивших с целью подготовки к родам мифепристон (n = 46), спонтанно развилась родовая деятельность. Временной интервал от приема препарата до констатации начала родовой деятельности колебался от 300 до 3 000 мин (5--50 ч) и в среднем составил 1 142,14 ± 227,05 мин (около 19 ч).

В 13,33% наблюдений в течение 72 ч родовая деятельность не развилась, но отмечено созревание шейки матки, которое позволило приступить ко второму этапу подготовки к родам -- введению геля с динопростоном с положительным результатом (развитие родов).

Только в 8,89% наблюдений не был достигнут эффект в ответ на прием мифепристона (отсутствовала динамика созревания шейки матки), что явилось показанием к выбору методом родоразрешения операции кесарева сечения в плановом порядке.

Во всех наблюдениях, в которых имела место степень зрелости шейки матки по Бишоп 6--7 баллов и был применен простагландиновый гель (n = 33), спонтанно развилась родовая деятельность (29 пациенток из 33, 87, 88%) или достигнута зрелость 8 и более баллов, что позволило произвести амниотомию. Интервал до развития родовой деятельности колебался от 30 мин до 30 ч, в среднем 398,09 ± 144,47 мин (около 7 ч).

Как было указано выше, амниотомию с целью индукции родов применяли только при условии полной зрелости шейки матки (n = 22). В 86,96% случаях следом за амниотомией развивалась родовая деятельность. Интервал до начала схваток колебался от 20 до 60 мин, в среднем 26,07 ± 5,03 мин. У 13,04% женщин в течение 6 ч родовая деятельность не развилась, в связи с чем проведено родовозбуждение окситоцином.

Таблица 2. Особенности течения родов и родоразрешения у женщин у женщин в группе преиндукции/индукции и спонтанных родов
	Преиндукция/индукция (n = 101), M ± m, %	Спонтанные роды (n = 137), M ± m, %
Гестационный срок при родоразрешении	279,68 ± 0,8*	275,41 ± 1,09
Преждевременный разрыв плодных оболочек	6,81*	22,05
Раннее излитие вод	1,15	7,35
Плоский плодный пузырь	27,36*	6,81
Мекониальные воды	9,37	3,03
Эпидуральная аналгезия/анестезия	78,0	79,68
Аномалии родовой деятельности	20,20	24,80
Родовозбуждение/родостимуляция окситоцином	26,88	33,59
Продолжительность 1-го периода родов	262,50 ± 45,96*	445,17 ± 33,56
Продолжительность 2-го периода родов	36,50 ± 9,42	57,0 ± 6,73
Общая продолжительность родов	405,60 ± 35,51*	503,61 ± 32,83
Кесарево сечение	22,45	17,05
* Достоверность различий p < 0,05.

Особенности течения родов представлены в таблице 2. Следует отметить, что гестационный срок, при котором произошло родоразрешение, был достоверно выше в группе преиндукции/индукции родов. В этой же группе чаще встречался плоский плодный пузырь, тогда как преждевременный разрыв плодных оболочек -- реже.

В целом продолжительность родов у женщин группы преиндукции/индукции родов оказалась значительно меньше, особенно в первом периоде (p < 0,05). По другим показателям, включая аномалии родовой деятельности и частоту применения окситоцина, различий не было (рис. 1, 2). 

Получены достоверные статистические различия между группами по продолжительности 1-го периода родов. В группе женщин с преиндукцией/индукцией родов продолжительность 1-го периода родов была почти в два раза короче.
 
Следует отметить, что кесарево сечение в родах проведено у 22,45% женщин в группе преиндукции/индукции родов и 17,05% -- спонтанного начала родовой деятельности (p > 0,05). В целом с учетом операций, проведенных в плановом порядке в связи с отсутствием эффекта от подготовки к родам, частота кесарева сечения в основной группе составила 26,53%, что также не отличается существенно от группы сравнения (p > 0,05).

Основными показаниями для экстренного родоразрешения явились клинически узкий таз (39%), упорная слабость родовой деятельности, неподдающаяся консервативной терапии (29%) и острая гипоксия плода (15%). Существенных различий в группах не было. Родоразрешения путем влагалищных операций в нашей серии наблюдений не было.

Все дети родились живыми с оценкой по шкале Апгар от 5 до 9 баллов. Средняя оценка на 1 мин составила 7,89 ± 0,10 и 7,78 ± 0,07; на 5-й мин -- по 8,75 ± 0,08 (p > 0,05) (рис. 3). Не было различий в весо-ростовых показателях и по полу новорожденных (табл. 3).

Таблица 3. Состояние новорожденных у женщин в группе преиндукции/индукции и спонтанных родов
	Преиндукция/индукция (n = 101), M ± m, %	Спонтанные роды (n = 137), M ± m, %
Средняя масса новорожденного	3 384,29 ± 66,1	3 472,85 ± 60,97
Вес новорожденного 4 000 г и больше	13,40	8,27
Средний рост	51,07 ± 0,27	51,22 ± 0,24
Оценка по Апгар на 1 мин	7,89 ± 0,1	7,78 ± 0,07
Оценка по Апгар на 5 мин	8,75 ± 0,08	8,75 ± 0,08
Признаки перезрелости	3,96	1,45
Пол мужской/женский	50,50/49,50	51,54/48,46
* Достоверность различий p < 0,05.

Следует отметить, что, несмотря на проведение индукции родов в сроке не более 285 дней, в 3 наблюдениях основной группы и 4-й группы сравнения родились новорожденные с признаками перезрелости (синдром Беллентайна -- Рунге).

В 3,96 и 1,45% наблюдений новорожденные с оценкой по Апгар при рождении 5--6 баллов были переведены в палату интенсивной терапии. Однако ни в одном наблюдении не потребовалось проведения реанимационных мероприятий, искусственной вентиляции легких, применения противосудорожных препаратов, и после стабилизации состояния в условиях инкубатора и кислородной палатки дети были переведены в отделение.

Обсуждение

Как показал проведенный анализ, между группами преиндукции/индукции и спонтанного начала родов не было различий в частоте кесарева сечения и состояния новорожденных. Данный вывод указывает на положительный результат проведения преиндукции/индукции родов, т. к. по ряду важных клинических параметров (частота преэклампсии, задержки роста плода и маловодия, срок беременности) основная группа имела достоверно худший прогноз исходов родоразрешения.

Следует отметить, что после применения мифепристона на первом этапе подготовки к родам в 91% наблюдений достигнут положительный результат, который у 78% пациенток выражался в развитии родовой деятельности и у 13% -- созревании шейки матки, что позволило продолжить подготовку простагландином. При этом интервал от начала подготовки мифепристоном до развития родов колебался от 5 до 50 ч, что необходимо учитывать при планировании даты родов с учетом клинической ситуации.

Применение простагландинового геля способствовало более раннему началу схваток (интервал от 0,5 до 30 ч). Однако для безопасной и эффективной реализации данного метода необходима зрелость шейки матки не менее 6--7 баллов по Бишоп.

По данным В.А. Петрухина и соавт. (2009, 2013), частота аномалий родовой деятельности в группе женщин, которым проведена подготовка к родам мифепристоном, составляет 14--29% [9]. При этом наиболее часто слабость родовой деятельности развивалась у женщин с наименьшей оценкой по шкале Бишоп. В нашей серии наблюдений после преиндукции/индукции частота аномалий родовой деятельности составила 20% и статистически существенно не отличалась от таковой в группе женщин спонтанных родов (26%) (p > 0,05).

Более того, продолжительность родов, особенно в первом периоде, оказалась достоверно короче после проведения преиндукции/индукции родов.

У женщин группы преиндукции/индукции во время родов реже имело место преждевременное излитие околоплодных вод, но чаще -- плоский плодный пузырь. Данные различия объяснимы фактом более высокой частоты применения амниотомии с целью индукции родов и маловодия у женщин основной группы.

Обращает внимание, что, несмотря на проведение подготовки и индукции родов в сроках не более 40 нед. 4 дня -- 41 нед. (на момент родов), в 4% наблюдений родились дети с признаками перезрелости. Следовательно, является актуальным дальнейшее совершенствование технологии преиндукции/индукции родов с позиций более раннего начала мероприятий для профилактики перенашивания беременности.

 В нашем исследовании не было отмечено наблюдений неблагоприятных и побочных эффектов использованных препаратов. Учитывая, что мифепристон является таблетированной формой препарата с интервалом применения 24 ч и началом родовой деятельности через 5--50 ч, целесообразно изучить возможность его амбулаторного применения, что позволит значительно снизить экономические затраты, обусловленные госпитализацией на 2 дня.

Таким образом, использованная схема преиндукции/индукции родов позволяет эффективно и безопасно проводить профилактику осложнений, обусловленных прогрессированием соматической патологии или осложнений беременности с увеличением ее срока.

Достижение высокой эффективности схемы достигается в результате четкого соблюдения технологии, учитывающей последовательность применения ее составляющих (мифепристон, динопростон, амниотомия) с учетом степени зрелости шейки матки, паритета родов. При этом мифепристон является препаратом выбора на первом этапе, т. к. в 78% наблюдений позволяет избежать последующих, более инвазивных этапов подготовки и еще в 13% создает более благоприятные условия для их применения.

Литература

1.    Talaulikar VS, Arulkumaran S. Failed induction of labor: strategies to improve the success rates. Obstet Gynecol Surv. 2011. 66(11). 717-28.
2.    Wing DA. Elective induction of labor, or induction of labor without a medical indication, is a commonly performed procedure. Introduction. Clin Obstet Gynecol. 2014 Jun; 57(2): 325. doi: 10.1097/GRF.0000000000000007.
3.    Gibson KS, Waters TP, Bailit JL. Maternal and neonatal outcomes in electively induced low-risk term pregnancies. Am J Obstet Gynecol. 2014 Sep; 211(3): 249.e1-249.e16. doi: 10.1016/j.ajog.2014.03.016. Epub 2014 Mar 12.
4.    Caughey AB, Sundaram V, Kaimal AJ, Gienger A, Cheng YW, McDonald KM et al. Systematic review: elective induction of labor versus expectant management of pregnancy. Ann Intern Med. 2009 Aug 18; 151(4): 252-63, W53-63.
5.    Ковалев В.В., Цывьян П.Б., Миляева Н.М., Лукин О.Н., Проценко Ю.Л. Физиологические основы регуляции сократительной активности матки Акушерство и гинекология, 2010, 10-13.
6.    Le Ray C, Carayol M, Bréart G, Goffinet F; PREMODA Study Group. Elective induction of labor: failure to follow guidelines and risk of cesarean delivery. Acta Obstet Gynecol Scand. 2007; 86(6): 657-65.
7.    Heikinheimo O. Clinical pharmacokinetics of mifepristone. Clin Pharmacokinet. 1997 Jul; 33(1): 7-17.
8.    Баев О.Р. Оптимизация подходов к применению мифепристона в подготовке к родам. О.Р. Баев, В.П. Румянцева. Акушерство и гинекология. 2012. 6. 69-73.
9.    Баев О.Р., Румянцева В.П., Кан Н.Е., Тетруашвили Н.К., Тютюнник В.Л., Ходжаева З.С., Шмаков Р.Г. Медикаментозная подготовка шейки матки к родам и родовозбуждение. Клинический протокол. М.: Планида, 2013. 24 с.
10.     Петрухин В.А., Коваленко Т.С., Капустина М.В., Ахвледиани К.Н., Магилевская Е.В. Современные методы подготовки беременной к родоразрешению. Российский вестник акушера-гинеколога, 2009, 5: 50-54.
11.     Петрухин В.А., Коваленко Т.С., Ахвледиани К.Н., Капустина М.В., Магилевская Е.В. Опыт применения мифепристона с целью медикаментозной подготовки шейки матки к родам. Медицинский совет, 2013, 8: 44-47.

Источник: Медицинский совет, № 9, 2015