САМСОНОВ А.А., д.м.н., профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии МГМСУ им. А.И. Евдокимова,. ПЛОТНИКОВА Е.Ю., д.м.н., профессор кафедры подготовки врачей первичного звена здравоохранения, руководитель курса клинической гастроэнтерологии, ГБОУ ВПО КемГМА Минздрава РФ, г. Кемерово, РУБАН А.П., главный врач МБУЗ «Городская поликлиника № 4», г. Ростов-на-Дону, БАГМЕТ А.Д, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой поликлинической терапии ГОУ ВПО РостГМУ Минздрава России, Ростов-на-Дону., УЛЬЯНКИНА Е.В., к.м.н., ассистент кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии МГМСУ им. А.И. Евдокимова.
Данная работа посвящена желчнокаменной болезни и холецистэктомии при бессимптомных желчных камнях. Описаны патогенетические механизмы развития постхолецистэктомического синдрома у пациентов после холецистэктомии без показаний, а также методы его диагностики. В разделе лечения постохолецистэктомического синдрома рассмотрены современные данные о применении препаратов с высоким уровнем доказательности и рекомендаций. Также в статье приводятся собственные исследования по улучшению моторно-эвакуаторных функций билиарного тракта и литогенности желчи после холецистэктомии у пациентов с желчнокаменной болезнью.
Патология билиарного тракта является актуальной для современной медицины проблемой. В последние десятилетия, как в России, так и за рубежом, несмотря на определенные успехи терапии, связанные с появлением на фармакологическом рынке новых эффективных средств для коррекции функциональных расстройств органов пищеварения, отмечается отчетливая тенденция к росту заболеваемости желчевыводящей системы. Причем данная тенденция характеризуется устойчивостью. Так, согласно данным научного прогнозирования, заболеваемость болезнями пищеварительной системы в ближайшие 15-20 лет возрастет в мире, по крайней мере, на 30-50% за счет увеличения числа болезней, в основе которых лежат стрессовые, дискинетические, метаболические механизмы. Данные тенденции характерны и для патологии желчевыводящей системы. Желчнокаменная болезнь значительно «помолодела» и встречается не только в молодом, но и в раннем детском возрасте. Болезнь стала появляться довольно часто не только у женщин, но и у мужчин. В настоящее время показатели распространенности болезней желчевыводящих путей колеблются от 26,6 до 45,5 на 1000 населения [1].
Болезни желчного пузыря и желчевыводящих путей (от дисфункции желчевыводящих путей до желчнокаменной болезни) являются одними из наиболее распространенных и тяжелых заболеваний органов пищеварения. Свойственное им разнообразие клинических проявлений, длительность течения, затяжные обострения обуславливают частую обращаемость больных за медицинской помощью. Значение данной патологии определяется не только медицинскими, но и социальными аспектами, в связи с частой ее выявляемостью в наиболее трудоспособном возрасте и высокими показателями временной и стойкой нетрудоспособности. Ранняя диагностика и лечение заболеваний желчевыводящей системы имеет большое клиническое значение из-за возможности трансформации функциональных нарушений в желчевыводящей системе в органическую патологию в хронический холецистит и желчнокаменную болезнь, что происходит в результате нарушения коллоидной стабильности желчи и присоединения воспалительного процесса. Интерес к проблеме объясняется также частым вовлечением в патологический процесс смежных органов (печени, поджелудочной железы, желудка и двенадцатиперстной кишки) и возникновением тяжелых осложнений, ведущих к инвалидизации [2, 3].
Наиболее распространенной формой заболевания желчного пузыря является желчнокаменная болезнь (холецистолитиаз) [4]. По результатам статистических исследований, проведенных в последние годы, желчно–каменной болезнью страдают почти каждая 5 женщина и каждый 10 мужчина. Примерно у 1/4 населения старше 60 лет и 1/3 населения старше 70 лет имеются желчные камни. Известно много факторов, способствующих камнеобразованию. Мнемонические для запоминания факторы риска формирования холестериновых желчных камней являются 5F: Fat – жир (избыточный вес), Forty – сорок (возраст около или более 40 лет), Female – женщина, Fertile – фертильного возраста (эстрогены, повышенные в пременопаузе, приводят к повышению уровня холестерина в желчи и снижению моторно-эвакуаторной функции желчного пузыря) и Fair – белокурая или блондинка. Другие факторы риска включают высокое потребление жиров и углеводов, малоподвижный образ жизни, сахарный диабет 2 типа и дислипидемию (повышение триглицеридов и низкий уровень ЛПВП) [5, 6]. Диета с высоким содержанием жиров и углеводов предрасполагает к формированию ожирения, что приводит к повышению синтеза холестерина, и его гиперсатурации в желчи. Тем не менее, прямой корреляции между избыточным потреблением жиров и риском желчнокаменной болезни не установлена, так как исследования по этому поводу дали противоречивые результаты [6]. Количество предполагаемых «пусковых механизмов» также многочисленно: нарушение равновесия в системе ферментов ГМГ-КоА-редуктазы и 7α-гидроксилазы, регулирующих синтез холестерина и превращение его в желчные кислоты, снижение уровня цитохрома Р-450, участвующего в процессах гидроксилирования, изменение в содержании лизолецитина, холестерина, муцина, таурохолата и др. [5]. Не потеряла своей значимости сегодня и классическая теория литогенеза, основанная на комплексе: нарушения липидного обмена, воспаление и застой желчи [7]. Желчнокаменная болезнь в большинстве случаев протекает бессимптомно. Клинически, ЖКБ может проявлятся симптомами: боль в правом подреберье или эпигастральной области, иррадиирующая в правое плечо и не ослабевающая при дефекации [8, 9, 10]. Чаще боль имеет постоянный, а не схваткообразный характер. Исследование проведенное учеными из Дании указывает, что «ночная боль в правом верхнем квадранте» является самым отчетливым симптомом ЖКБ у мужчин, а «сильная и угнетающая боль, спровоцированная жирной пищей» является симптомом, который лучше всего коррелирует с наличием желчных камней у женщин [11].
Ультразвуковое исследование (УЗИ) брюшной полости является методом выбора для выявления камней в желчном пузыре (ЖП) и имеет чувствительность и специфичность 95% [12]. УЗИ также с высокой точностью определяет наличие билиарного сладжа. КТ, МРТ и холецистография являются альтернативными методами исследования при ЖКБ. Эндоскопическое УЗИ позволяет обнаружить даже мелкие конкременты в желчном пузыре (< 3 мм) и может потребоваться, если результаты других исследований вызывают сомнения в диагнозе. Если отсутствуют осложнения, то результаты лабораторных исследований, как правило, не отклоняются от нормальных значений. От 10 до 15% желчных камней кальцинированные и обнаруживаются при обзорной рентгенографии правого подреберья [13, 14].
В клинической практике продолжает применяться метод фракционного хроматического дуоденального зондирования [15], позволяющий не только дать характеристику самой желчи, ее литогенности, на самой ранней стадии заболевания, но и оценить функциональную способность желчного пузыря и желчевыводящих путей. Эндоскопическую ретроградную панкреато-холецистографию (ЭРПХГ) применяют для диагностики холедохолитиаза или для исключения прочих причин механической желтухи, а также для оценки состояния протоков поджелудочной железы.
Пациенты с бессимптомной ЖКБ не требуют лечения. [16]. Методом выбора при лечении желчнокаменной болезни с клиническими проявлениями в настоящее время является холецистэктомия. В современной билиарологии существует разногласие в подходах к лечению субклинических и асимптомных форм холелитиаза. В такой ситуации врач и больной стоят перед дилеммой: с одной стороны известно, что, чем раньше предпринято лечение, тем лучше отдаленный результат холецистэктомии (ХЭ) [17]. С другой стороны высок и процент развития послеоперационных осложнений. Соотношение риска/пользы проявляется в следующем: предположительно из 10 000 пациентов с бессимптомными камнями у 200 в течение 10 лет развиваются острые осложнения с уровнем смертности в 2,5% (5 пациентов), у 100 пациентов - острый панкреатит с 10% смертельных исходов (10 пациентов).
Таким образом, 15 пациентов может умереть от осложнений ЖКБ. Если же все 10.000 подвергнутся холецистэктомии, то возможность смертельного исхода от хирургических осложнений колеблется от 10 до 50 пациентов. При этом период возникновения данных фатальных осложнений растянется на 10 лет [18].
Риск развития колик у пациентов с желчными камнями, первично не вызывающими клинических симптомов, с возрастом снижается, а ХЭ не ведет к достоверному увеличению продолжительности жизни. В связи с этим, очевидно, больные с «немыми» камнями, не нуждаются в хирургическом лечении, а подлежат динамическому наблюдению.
Если все же холецистэктомия проведена пациентам, у которых не было никаких клинических признаков ЖКБ, то в ряде случаев впоследствии у них развивается так называемый постхолецистэктомический синдром (ПХЭС). Согласно опубликованным данным, у 20-30% пациентов развивается ПХЭС через несколько недель или месяцев после холецистэктомии [19]. Этиопатогенез этого синдрома в некоторых случаях очевиден (образование камней общего желчного протока, стриктуры холедоха, холедохолитиаз, обструктивные папиллит, стеноз панкреатического протока) [20], но есть и другие варианты, в которых не выявляются какие-либо анатомические нарушения [21]. Этот факт свидетельствует о функциональной патологии желчевыводящих путей.
Постхолецистэктомический синдром описан в 1947 г. Его признаками могут быть как симптомы, имевшие место до операции, так и возникшие впервые. Чаще всего это такие симптомы, как тяжесть и боли в животе, которые повторяются и/или сохраняться после холецистэктомии, тошнота, метеоризм, диарея, рвота желчью [22]. Такая симптоматика может возникать в ранний послеоперационный период, через несколько месяцев или лет. Различают:
Ранний ПХЭС
Наличие камней в пузырном протоке культи и/или общем желчном протоке
Повреждение желчного протока/лигатуры во время операции
Подтекание желчи
Поздний ПХЭС
Накопление камней в общем желчном протоке
Стриктуры желчных протоков
Камни и/или воспаление в пузырном протоке
Папиллярный стеноз
Дискинезия желчевыводящих путей (дисфункция сфинктера Одди)
Экстра-желчные причины, которые также могут быть связаны с холецистэктомией [23].
Желудочно-кишечные причины
Острые / хронический панкреатит (и его осложнения)
Опухоли поджелудочной железы
Гепатит
Заболевания пищевода
Язвенная болезнь
Брыжеечная ишемия
Дивертикулит
Органические или функциональные кишечные расстройства (дуоденостаз)
Синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке
Внекишечные причины
Психо-неврологические расстройства
Ишемическая болезнь сердца
Идеопатические болевые синдромы
Известно, что органическими панкреато-билиарными и/или желудочно-кишечными расстройствами страдает 50% пациентов с ПХЭС. Кроме того, у 5% пациентов после лапароскопической холецистэктомии причина хронической боли в животе остается неизвестной [23]. Вероятно, из-за нозологической неопределенности, распространенность ПХЭС колеблется поданным разных авторов в широких пределах [22, 23].
Калькулез общего желчного или пузырного протоков является наиболее распространенной причиной ПХЭС. Конкременты классифицируются как «оставшиеся» после или «рецидивирующие» через два и более года после операции, соответственно [24]. Диагностируется данная патология с помощью ретроградной холангиопанкреатографии или с помощью магнито-резонансной динамической томографии, которая имеет чувствительность 95-100% и специфичность 88-89% при обнаружении камней в желчевыводящих протоках [25].
Многочисленные клинические проявления абдоминального дискомфорта у больных ПХЭС можно объяснить следующим. Известно, что желчный пузырь выполняет ряд функций (депонирующую, эвакуаторную, концентрационную, всасывающую, секреторную, вентильную, гормональную и другие), которые обеспечивают синхронность работы сфинктерного аппарата билиопанкреатодуоденальной зоны. Утрата функционирующего органа и его физиологической роли требует времени для адаптации организма к новым условиям, связанным с исключением пузырной желчи из процессов пищеварения и изменением внешнесекреторной функции печени вследствие ХЭ. Удаление ЖП приводит к неизбежной функциональной перестройке желчевыводящей системы, затрагивающей сложный комплекс нейрогуморальных взаимоотношений, наступающих вследствие выпадения физиологической функции ЖП, и является эффективным компенсаторным механизмом, способствующим замедлению тока желчи и концентрации ее в протоках. При нарушении адаптивно-компенсаторных возможностей гепатобилиопанкреатодуоденальной системы в связи с отсутствием ЖП возникают предпосылки для прогрессирования ПХЭС. У некоторых прооперированных больных такой адаптации не происходит вовсе, и развиваются многообразные клинические проявления ПХЭС.
В практике гастроэнтеролога чаще встречается вариант ПХЭС, который протекает по типу дисфункции сфинктера Одди (ДСО) без анатомического стеноза. Существуют разные классификации указанного синдрома, в том числе III Римские критерии, которые подразделяют ДСО на 3 билиарных подтипа и один панкреатический. Как правило, отчасти второй и третий билиарный подтипы, а также в некоторых случаях и панкреатический тип ДСО лечаться консервативно.
Заслуживает внимания классификация ДСО (Милуоки) [26], представляющая этапность обследования больных и способы лечения (табл. 1).
Мы провели исследование 54 пациентов с диагнозом постхолецистэктомический синдром (холецистэктомия проведена при бессимптомной желчнокаменной болезни) в возрасте от 21 до 66 лет, сроки после ХЭ составляли от 2 до 17 лет. Контрольную группу составили 35 человек без патологии билиарного тракта.
Всем больным выполнялись рутинные клинические исследования, фракционное дуоденальное зондирование, биохимическое исследование желчи, с определением индексов литогенности, динамическое УЗИ холедоха, ФГДС, по показаниям ЭРПХГ.
Исследование проведено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (в редакции 2000 г. с разъяснениями, данными на генеральной ассамблее ВМА, Токио, 2004), с правилами Качественной Клинической Практики Международной Конференции по Гармонизации (ICH GCP), этическими принципами, изложенными в Директиве Европейского союза 2001/20/ЕС и требованиями национального Российского законодательства. Протокол исследования одобрен Комитетом по этике ГБОУ ВПО КемГМА и РостГМУ МЗ РФ; процедуры рассмотрения и одобрения исследования соответствовали требованиям национального законодательства. От каждого пациента было получено информативное согласие на участие в исследовании. Различия между параметрами сравнения считались статистически различными при р≤0,05.
При фракционном дуоденальном зондировании были выявлены косвенные признаки дуоденальной гипертензии у 14 пациентов (увеличение объема и напряжения порции А) (р ≤ 0,05), недостаточность сфинктера Одди у 24 человек, гипертонус сфинктера Одди был выявлен у 1 человека, у остальных функция сфинктера Одди была сохранена. Только у 7 пациентов объем и напряжение порции С были в пределах нормы, у остальных эти показатели были значительно выше (р ≤ 0,05) контроля – 136,5 ± 3,24 мл и 34,5 ± 0,92 соответственно, что косвенно указывало на билиарную недостаточность.
У пациентов с ПХЭС отмечалось статистически значимое снижение желчных кислот (р ≤ 0,05) у всех обследуемых, снижение холестерина и билирубина (р ≤ 0,05). Индексы литогенности были изменены (р ≤ 0,05) в сторону повышения данного показателя – холато-холестериновый коэффициент (ХХК) при ПХЭС - 3,99 ± 0.11, в контрольной группе - 10,3 ± 0,21.
При динамическом УЗИ холедоха – диаметр холедоха у всех пациентов не превышал 8 мм.
На фоне коррекции препаратом урсодезоксихолевой кислоты (препарат Урсосан) в дозе 12 мг/кг массы тела в течение 3 месяцев и мебеверин по 200 мг 2 раза в сутки в течение месяца в контрольные сроки (через 3 месяца) напряжение и объем порции С статистически значимо уменьшились до 57,5 ± 4,78 (р ≤ 0,05), а ХХК увеличился до 8,9 ± 0,19, что указывало на снижение литогенных свойств желчи.
Механизм действия УДХК является многофакторным, при лечении пациентов с ПХЭС очень важными представляются ее холеретический и литолитический эффекты.
Холеретический эффект. УДХК является гидрофильной, в то время как многие другие желчные кислоты являются гидрофобными и, следовательно, оказывают цитотоксическое действие на гепатоциты. Гидрофобные желчные кислоты токсичны для гепатобилиарной системы, вызывая апоптоз, некроз и фиброз. УДХК конкурирует с доминирующими эндогенными желчными кислотами при всасывании в подвздошной кишке за счет своей гидрофильности [27]. Стимуляция экзоцитоза в гепатоцитах путем активации Са-зависимой а-протеинкиназы ведет к уменьшению концентрации гидрофобных желчных кислот. Индукция холереза усиливает выведение гидрофобных желчных кислот в кишечник.
Литолитический эффект УДХК связан со снижением литогенности желчи вследствие формирования жидких кристаллов с молекулами холестерина, предупреждением образования и растворение холестериновых камней. УДХК увеличивает удельный вес желчных кислот в желчи, снижая перенасыщение холестерина и растворяет камни [28]. УДХК не влияет на синтез холестерина, но уменьшает всасывание его в кишечнике [29]. УДХК способствует мицеллярной солюбилизации за счет образования жидкой кристаллической фазы [30].
Заслуживают внимания также некоторые особенности клинического действия Урсосана. Оказалось, что УДХК, входящая в состав препарата уменьшает проявления «билиарной диспепсии», снижает частоту и выраженность приступов печеночной колики и устраняет диспепсические явления, подчас достаточно ярко представленные у больных с ПХЭС.
При решении вопроса о назначении миотропной терапии мы столкнулись с необходимостью применения препарата, который селективно снимал бы патологический спазм СО, при этом не вызывая его атонии. Таким препаратом был выбран миотропный спазмолитик мебеверина гидрохлорид. Достоинствами которого являлись: релаксирующая селективность в отношении сфинктера Одди, нормализующее, эукинетическое, влияние на гладкую мускулатуру кишечника, способствующее устранению функционального дуоденостаза, гиперперистальтики, спазмофилии. Эффект после приема мебеверина продолжается в пределах 12 часов, что делает возможным его двукратный прием в сутки (пролонгированная форма), при этом для пожилых пациентов не требуется коррекции доз. Препарат мебеверина гидрохлорида может применяться длительно, что особенно важно для пациентов с дисфункцией сфинктера Одди после перенесенной холецистэктомии.
Таким образом, своевременная и правильная оценка клинической симптоматики, развивающейся у больных после операции холецистэктомии, дает возможность подобрать адекватную терапию и в результате существенно улучшить качество жизни пациентов с заболеваниями гепатобилиарной системы.
Библиография
1. Ильченко А.А. Желчнокаменная болезнь. М.: Анахарсис, 2004.
2. Пелещук А.П., Ногаллер А.М. Ревенок Е.Н. Функциональные заболевания пищеварительной системы. Киев, 1985.
3. Иванченкова, Р.А. Хронические заболевания желчевыводящих путей. / Р.А. Иванченкова. – М.: Издательство «Атмосфера», 2006. – 416 с.
4. Mills JC, Stappenbeck TS, Bunnett NW. Gastrointestinal disease. In: McPhee SJ, Hammer GD, eds. Pathophysiology of Disease: An Introduction to Clinical Medicine. 6th ed. New York, NY: McGraw-Hill Medical; 2010.
5. Marschall HU, Einarsson C. Gallstone disease. J Intern Med. 2007;261:529-542.
6. Cuevas A, Miquel JF, Reyes MS, et al. Diet as a risk factor for cholesterol gallstone disease. J Am Coll Nutr. 2004;23:187-196.
7. Ветшев, П.С. Желчнокаменная болезнь / П.С. Ветшев, О.С. Шкроб, Д.Г. Бельцевич. – М., ЗАО «Медицинская газета», 1998. – 192с.
8. Abdominal symptoms: Do they predict gallstones? A systematic review Berger-M-Y, Van-der-Velden-J-J-I-M, Lijmer-J-G, De-Kort-H, Pains-A, Bohnen-A-M, Scandinavian Journal of Gastroenterology 2000, 35/1 (70-76)
9. Which abdominal symptoms are due to stones in the gallbladder Jørgensen T, Kay L, Hougaard Jensen K. Gastroenterology 1994;106:A342
10. Symptomatic and silent gall stones in the community Heaton-K-W, Braddon-F-E-M, Mountford-R-A, Hughes-A-O, Emmett-P-M. Gut 1991, 32/3 (316-320
11. Abdominal symptoms and gallstone disease: An epidemiological investigation, Jorgensen-T. Hepatology 1989, 9/6 (856-860)
12. Vogt DP. Gallbladder disease: an update on diagnosis and treatment. Cleve Clin J Med. 2002;69:977-984.
13. Bar-Meir S. Gallstones: prevalence, diagnosis and treatment. Isr Med Assoc J. 2001;3:111-113.
14. University of Maryland Medical Center. Gallstones and gallbladder disease. www.umm.edu/patiented/articles/what_gallstones_gallbladder_disease_000010_1.htm. Accessed November 27, 2012.
15. Максимов, В.А. Дуоденальное исследование. / В.А. Максимов, А.Л. Чернышев, К.М. Тарасов - М.: МГ, 1998. - 191с.
16. Kalloo AN, Kantsevoy SV. Gallstones and biliary disease. Prim Care. 2001;28:591-606.
17. Лейшнер, У. Практическое руководство по заболеваниям желч¬ных путей. / У. Лейшнер – М.: Изд. дом ГЭОТАР-МЕД, 2001. – 250с.
18. Johnson A.G., Fried M., Tytgat G.N.J., Krabshuis J.H. Asymptomatic Gallstone Disease Practice Guideline. / WGO Practice Guideline. http://www.worldgastroenterology.org/asymptomatic-gallstone-disease.html
19. Duca S. Sindromul biliarilor operati. Ed. Genesis Cluj, 1992. - 204 p.
20. Blumgart TM, Lygidakis NJ: The post-cholecystectomy patient. In Blumgart LM (ed): “The Biliary Tract.” Edinburgh: Churchill Livingstone, pp 143–156, 1982.
21. Paun R. Tratat de medicina interna. Bolile aparatului digestiv, Ed Med Bucuresti 2:527–587, 1984.
22. Terhaar OA, Abbas S, Thornton FJ, Duke D, O'Kelly P, Abdullah K. Imaging patients with “post-cholecystectomy syndrome”: an algorithmic approach. Clin Radiol 2005;60:78–84.
23. Schofer J.M. Biliary causes of postcholecystectomy syndrome. J Emerg Med Aug 2008; 22
24. Boraschi P, Braccini G, Gigoni R, Geloni M, Perri G. MR Cholangiopancretography: value of axial and coronal Fast Spin-Echo Fat Suppressed T2-weighted sequences. Eur J Radiol 1999;32:171–81.
25. Girometti R., Brondani G., Cereser L. at al. MDPost-cholecystectomy syndrome: spectrum of biliary findings at magnetic resonance cholangiopancreatography. / Br J Radiol. 2010 April; 83(988): 351–361.
26. Van Hoe L, Vanbeckevoort D, Mermuys K, Van Steenbergen W. Extrahepatic bile ducts - Traumatic, Postoperative, and Iatrogenic Abnormalities. In: Van Hoe L, Vanbeckevoort D, Mermuys K, Van Steenbergen W. MR cholangiopancreatography. Atlas with cross-sectional imaging correlation. Berlin, Germany: Springer-Verlag, 2006:172–6.
27. Paumgartner G, Beuers U. Ursodeoxycholic acid in cholestatic liver disease: mechanisms of action and therapeutic use revisited [review]. / Hepatology. 2002;36(3):525-531.
28. Stiehl A, Czygan P, Kommerell B, Weis HJ, Holtermuller KH. Ursodeoxycholic acid versus chenodeoxycholic acid. Comparison of their effects on bile acid and bile lipid composition in patients with cholesterol gallstones. / Gastroenterology. 1978;75:1016-1020.
29. Salen G, Tint GS, Shefer S. Oral dissolution treatment of gallstones with bile acids. / Semin Liver Dis. 1990;10:181-190.
30. Park Y-H, Igimi H, Carey MC. Dissolution of human cholesterol gallstones in simulated chenodeoxycholate-rich and ursodeoxycholate-rich biles. An in vitro study of dissolution rates and mechanisms. / Gastroenterology. 1984; 87: 150-158.
Данная работа посвящена желчнокаменной болезни и холецистэктомии при бессимптомных желчных камнях. Описаны патогенетические механизмы развития постхолецистэктомического синдрома у пациентов после холецистэктомии без показаний, а также методы его диагностики. В разделе лечения постохолецистэктомического синдрома рассмотрены современные данные о применении препаратов с высоким уровнем доказательности и рекомендаций. Также в статье приводятся собственные исследования по улучшению моторно-эвакуаторных функций билиарного тракта и литогенности желчи после холецистэктомии у пациентов с желчнокаменной болезнью.
Патология билиарного тракта является актуальной для современной медицины проблемой. В последние десятилетия, как в России, так и за рубежом, несмотря на определенные успехи терапии, связанные с появлением на фармакологическом рынке новых эффективных средств для коррекции функциональных расстройств органов пищеварения, отмечается отчетливая тенденция к росту заболеваемости желчевыводящей системы. Причем данная тенденция характеризуется устойчивостью. Так, согласно данным научного прогнозирования, заболеваемость болезнями пищеварительной системы в ближайшие 15-20 лет возрастет в мире, по крайней мере, на 30-50% за счет увеличения числа болезней, в основе которых лежат стрессовые, дискинетические, метаболические механизмы. Данные тенденции характерны и для патологии желчевыводящей системы. Желчнокаменная болезнь значительно «помолодела» и встречается не только в молодом, но и в раннем детском возрасте. Болезнь стала появляться довольно часто не только у женщин, но и у мужчин. В настоящее время показатели распространенности болезней желчевыводящих путей колеблются от 26,6 до 45,5 на 1000 населения [1].
Болезни желчного пузыря и желчевыводящих путей (от дисфункции желчевыводящих путей до желчнокаменной болезни) являются одними из наиболее распространенных и тяжелых заболеваний органов пищеварения. Свойственное им разнообразие клинических проявлений, длительность течения, затяжные обострения обуславливают частую обращаемость больных за медицинской помощью. Значение данной патологии определяется не только медицинскими, но и социальными аспектами, в связи с частой ее выявляемостью в наиболее трудоспособном возрасте и высокими показателями временной и стойкой нетрудоспособности. Ранняя диагностика и лечение заболеваний желчевыводящей системы имеет большое клиническое значение из-за возможности трансформации функциональных нарушений в желчевыводящей системе в органическую патологию в хронический холецистит и желчнокаменную болезнь, что происходит в результате нарушения коллоидной стабильности желчи и присоединения воспалительного процесса. Интерес к проблеме объясняется также частым вовлечением в патологический процесс смежных органов (печени, поджелудочной железы, желудка и двенадцатиперстной кишки) и возникновением тяжелых осложнений, ведущих к инвалидизации [2, 3].
Наиболее распространенной формой заболевания желчного пузыря является желчнокаменная болезнь (холецистолитиаз) [4]. По результатам статистических исследований, проведенных в последние годы, желчно–каменной болезнью страдают почти каждая 5 женщина и каждый 10 мужчина. Примерно у 1/4 населения старше 60 лет и 1/3 населения старше 70 лет имеются желчные камни. Известно много факторов, способствующих камнеобразованию. Мнемонические для запоминания факторы риска формирования холестериновых желчных камней являются 5F: Fat – жир (избыточный вес), Forty – сорок (возраст около или более 40 лет), Female – женщина, Fertile – фертильного возраста (эстрогены, повышенные в пременопаузе, приводят к повышению уровня холестерина в желчи и снижению моторно-эвакуаторной функции желчного пузыря) и Fair – белокурая или блондинка. Другие факторы риска включают высокое потребление жиров и углеводов, малоподвижный образ жизни, сахарный диабет 2 типа и дислипидемию (повышение триглицеридов и низкий уровень ЛПВП) [5, 6]. Диета с высоким содержанием жиров и углеводов предрасполагает к формированию ожирения, что приводит к повышению синтеза холестерина, и его гиперсатурации в желчи. Тем не менее, прямой корреляции между избыточным потреблением жиров и риском желчнокаменной болезни не установлена, так как исследования по этому поводу дали противоречивые результаты [6]. Количество предполагаемых «пусковых механизмов» также многочисленно: нарушение равновесия в системе ферментов ГМГ-КоА-редуктазы и 7α-гидроксилазы, регулирующих синтез холестерина и превращение его в желчные кислоты, снижение уровня цитохрома Р-450, участвующего в процессах гидроксилирования, изменение в содержании лизолецитина, холестерина, муцина, таурохолата и др. [5]. Не потеряла своей значимости сегодня и классическая теория литогенеза, основанная на комплексе: нарушения липидного обмена, воспаление и застой желчи [7]. Желчнокаменная болезнь в большинстве случаев протекает бессимптомно. Клинически, ЖКБ может проявлятся симптомами: боль в правом подреберье или эпигастральной области, иррадиирующая в правое плечо и не ослабевающая при дефекации [8, 9, 10]. Чаще боль имеет постоянный, а не схваткообразный характер. Исследование проведенное учеными из Дании указывает, что «ночная боль в правом верхнем квадранте» является самым отчетливым симптомом ЖКБ у мужчин, а «сильная и угнетающая боль, спровоцированная жирной пищей» является симптомом, который лучше всего коррелирует с наличием желчных камней у женщин [11].
Ультразвуковое исследование (УЗИ) брюшной полости является методом выбора для выявления камней в желчном пузыре (ЖП) и имеет чувствительность и специфичность 95% [12]. УЗИ также с высокой точностью определяет наличие билиарного сладжа. КТ, МРТ и холецистография являются альтернативными методами исследования при ЖКБ. Эндоскопическое УЗИ позволяет обнаружить даже мелкие конкременты в желчном пузыре (< 3 мм) и может потребоваться, если результаты других исследований вызывают сомнения в диагнозе. Если отсутствуют осложнения, то результаты лабораторных исследований, как правило, не отклоняются от нормальных значений. От 10 до 15% желчных камней кальцинированные и обнаруживаются при обзорной рентгенографии правого подреберья [13, 14].
В клинической практике продолжает применяться метод фракционного хроматического дуоденального зондирования [15], позволяющий не только дать характеристику самой желчи, ее литогенности, на самой ранней стадии заболевания, но и оценить функциональную способность желчного пузыря и желчевыводящих путей. Эндоскопическую ретроградную панкреато-холецистографию (ЭРПХГ) применяют для диагностики холедохолитиаза или для исключения прочих причин механической желтухи, а также для оценки состояния протоков поджелудочной железы.
Пациенты с бессимптомной ЖКБ не требуют лечения. [16]. Методом выбора при лечении желчнокаменной болезни с клиническими проявлениями в настоящее время является холецистэктомия. В современной билиарологии существует разногласие в подходах к лечению субклинических и асимптомных форм холелитиаза. В такой ситуации врач и больной стоят перед дилеммой: с одной стороны известно, что, чем раньше предпринято лечение, тем лучше отдаленный результат холецистэктомии (ХЭ) [17]. С другой стороны высок и процент развития послеоперационных осложнений. Соотношение риска/пользы проявляется в следующем: предположительно из 10 000 пациентов с бессимптомными камнями у 200 в течение 10 лет развиваются острые осложнения с уровнем смертности в 2,5% (5 пациентов), у 100 пациентов - острый панкреатит с 10% смертельных исходов (10 пациентов).
Таким образом, 15 пациентов может умереть от осложнений ЖКБ. Если же все 10.000 подвергнутся холецистэктомии, то возможность смертельного исхода от хирургических осложнений колеблется от 10 до 50 пациентов. При этом период возникновения данных фатальных осложнений растянется на 10 лет [18].
Риск развития колик у пациентов с желчными камнями, первично не вызывающими клинических симптомов, с возрастом снижается, а ХЭ не ведет к достоверному увеличению продолжительности жизни. В связи с этим, очевидно, больные с «немыми» камнями, не нуждаются в хирургическом лечении, а подлежат динамическому наблюдению.
Если все же холецистэктомия проведена пациентам, у которых не было никаких клинических признаков ЖКБ, то в ряде случаев впоследствии у них развивается так называемый постхолецистэктомический синдром (ПХЭС). Согласно опубликованным данным, у 20-30% пациентов развивается ПХЭС через несколько недель или месяцев после холецистэктомии [19]. Этиопатогенез этого синдрома в некоторых случаях очевиден (образование камней общего желчного протока, стриктуры холедоха, холедохолитиаз, обструктивные папиллит, стеноз панкреатического протока) [20], но есть и другие варианты, в которых не выявляются какие-либо анатомические нарушения [21]. Этот факт свидетельствует о функциональной патологии желчевыводящих путей.
Постхолецистэктомический синдром описан в 1947 г. Его признаками могут быть как симптомы, имевшие место до операции, так и возникшие впервые. Чаще всего это такие симптомы, как тяжесть и боли в животе, которые повторяются и/или сохраняться после холецистэктомии, тошнота, метеоризм, диарея, рвота желчью [22]. Такая симптоматика может возникать в ранний послеоперационный период, через несколько месяцев или лет. Различают:
Ранний ПХЭС
Наличие камней в пузырном протоке культи и/или общем желчном протоке
Повреждение желчного протока/лигатуры во время операции
Подтекание желчи
Поздний ПХЭС
Накопление камней в общем желчном протоке
Стриктуры желчных протоков
Камни и/или воспаление в пузырном протоке
Папиллярный стеноз
Дискинезия желчевыводящих путей (дисфункция сфинктера Одди)
Экстра-желчные причины, которые также могут быть связаны с холецистэктомией [23].
Желудочно-кишечные причины
Острые / хронический панкреатит (и его осложнения)
Опухоли поджелудочной железы
Гепатит
Заболевания пищевода
Язвенная болезнь
Брыжеечная ишемия
Дивертикулит
Органические или функциональные кишечные расстройства (дуоденостаз)
Синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке
Внекишечные причины
Психо-неврологические расстройства
Ишемическая болезнь сердца
Идеопатические болевые синдромы
Известно, что органическими панкреато-билиарными и/или желудочно-кишечными расстройствами страдает 50% пациентов с ПХЭС. Кроме того, у 5% пациентов после лапароскопической холецистэктомии причина хронической боли в животе остается неизвестной [23]. Вероятно, из-за нозологической неопределенности, распространенность ПХЭС колеблется поданным разных авторов в широких пределах [22, 23].
Калькулез общего желчного или пузырного протоков является наиболее распространенной причиной ПХЭС. Конкременты классифицируются как «оставшиеся» после или «рецидивирующие» через два и более года после операции, соответственно [24]. Диагностируется данная патология с помощью ретроградной холангиопанкреатографии или с помощью магнито-резонансной динамической томографии, которая имеет чувствительность 95-100% и специфичность 88-89% при обнаружении камней в желчевыводящих протоках [25].
Многочисленные клинические проявления абдоминального дискомфорта у больных ПХЭС можно объяснить следующим. Известно, что желчный пузырь выполняет ряд функций (депонирующую, эвакуаторную, концентрационную, всасывающую, секреторную, вентильную, гормональную и другие), которые обеспечивают синхронность работы сфинктерного аппарата билиопанкреатодуоденальной зоны. Утрата функционирующего органа и его физиологической роли требует времени для адаптации организма к новым условиям, связанным с исключением пузырной желчи из процессов пищеварения и изменением внешнесекреторной функции печени вследствие ХЭ. Удаление ЖП приводит к неизбежной функциональной перестройке желчевыводящей системы, затрагивающей сложный комплекс нейрогуморальных взаимоотношений, наступающих вследствие выпадения физиологической функции ЖП, и является эффективным компенсаторным механизмом, способствующим замедлению тока желчи и концентрации ее в протоках. При нарушении адаптивно-компенсаторных возможностей гепатобилиопанкреатодуоденальной системы в связи с отсутствием ЖП возникают предпосылки для прогрессирования ПХЭС. У некоторых прооперированных больных такой адаптации не происходит вовсе, и развиваются многообразные клинические проявления ПХЭС.
В практике гастроэнтеролога чаще встречается вариант ПХЭС, который протекает по типу дисфункции сфинктера Одди (ДСО) без анатомического стеноза. Существуют разные классификации указанного синдрома, в том числе III Римские критерии, которые подразделяют ДСО на 3 билиарных подтипа и один панкреатический. Как правило, отчасти второй и третий билиарный подтипы, а также в некоторых случаях и панкреатический тип ДСО лечаться консервативно.
Заслуживает внимания классификация ДСО (Милуоки) [26], представляющая этапность обследования больных и способы лечения (табл. 1).
Таблица 1. Классификация дисфункции сфинктера Одди (Милуоки).
|
Тип |
Клинические критерии |
Распространенность стеноза СО (%) |
Тактика лечения |
|
I |
Типичная желчная колика |
65-86 |
Сфинктеротомия |
|
|
Функциональные пробы печени увеличены в два раза |
||
|
|
Общий желчный проток расширен (диаметр ≥ 12 мм) по данным ЭРХПГ |
||
|
|
Задержка пассажа контрастного вещества в двенадцатиперстную кишку по данным ЭРХПГ (> 45 мин) |
||
|
II |
Типичная желчная колика |
50 |
Сфинктеротомия у пациентов со стенозом СО |
|
|
Один или несколько (но не все) дополнительные критерии |
||
|
III |
Только типичная желчная колика |
28 |
Консервативное лечение |
Мы провели исследование 54 пациентов с диагнозом постхолецистэктомический синдром (холецистэктомия проведена при бессимптомной желчнокаменной болезни) в возрасте от 21 до 66 лет, сроки после ХЭ составляли от 2 до 17 лет. Контрольную группу составили 35 человек без патологии билиарного тракта.
Всем больным выполнялись рутинные клинические исследования, фракционное дуоденальное зондирование, биохимическое исследование желчи, с определением индексов литогенности, динамическое УЗИ холедоха, ФГДС, по показаниям ЭРПХГ.
Исследование проведено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (в редакции 2000 г. с разъяснениями, данными на генеральной ассамблее ВМА, Токио, 2004), с правилами Качественной Клинической Практики Международной Конференции по Гармонизации (ICH GCP), этическими принципами, изложенными в Директиве Европейского союза 2001/20/ЕС и требованиями национального Российского законодательства. Протокол исследования одобрен Комитетом по этике ГБОУ ВПО КемГМА и РостГМУ МЗ РФ; процедуры рассмотрения и одобрения исследования соответствовали требованиям национального законодательства. От каждого пациента было получено информативное согласие на участие в исследовании. Различия между параметрами сравнения считались статистически различными при р≤0,05.
При фракционном дуоденальном зондировании были выявлены косвенные признаки дуоденальной гипертензии у 14 пациентов (увеличение объема и напряжения порции А) (р ≤ 0,05), недостаточность сфинктера Одди у 24 человек, гипертонус сфинктера Одди был выявлен у 1 человека, у остальных функция сфинктера Одди была сохранена. Только у 7 пациентов объем и напряжение порции С были в пределах нормы, у остальных эти показатели были значительно выше (р ≤ 0,05) контроля – 136,5 ± 3,24 мл и 34,5 ± 0,92 соответственно, что косвенно указывало на билиарную недостаточность.
У пациентов с ПХЭС отмечалось статистически значимое снижение желчных кислот (р ≤ 0,05) у всех обследуемых, снижение холестерина и билирубина (р ≤ 0,05). Индексы литогенности были изменены (р ≤ 0,05) в сторону повышения данного показателя – холато-холестериновый коэффициент (ХХК) при ПХЭС - 3,99 ± 0.11, в контрольной группе - 10,3 ± 0,21.
При динамическом УЗИ холедоха – диаметр холедоха у всех пациентов не превышал 8 мм.
На фоне коррекции препаратом урсодезоксихолевой кислоты (препарат Урсосан) в дозе 12 мг/кг массы тела в течение 3 месяцев и мебеверин по 200 мг 2 раза в сутки в течение месяца в контрольные сроки (через 3 месяца) напряжение и объем порции С статистически значимо уменьшились до 57,5 ± 4,78 (р ≤ 0,05), а ХХК увеличился до 8,9 ± 0,19, что указывало на снижение литогенных свойств желчи.
Механизм действия УДХК является многофакторным, при лечении пациентов с ПХЭС очень важными представляются ее холеретический и литолитический эффекты.
Холеретический эффект. УДХК является гидрофильной, в то время как многие другие желчные кислоты являются гидрофобными и, следовательно, оказывают цитотоксическое действие на гепатоциты. Гидрофобные желчные кислоты токсичны для гепатобилиарной системы, вызывая апоптоз, некроз и фиброз. УДХК конкурирует с доминирующими эндогенными желчными кислотами при всасывании в подвздошной кишке за счет своей гидрофильности [27]. Стимуляция экзоцитоза в гепатоцитах путем активации Са-зависимой а-протеинкиназы ведет к уменьшению концентрации гидрофобных желчных кислот. Индукция холереза усиливает выведение гидрофобных желчных кислот в кишечник.
Литолитический эффект УДХК связан со снижением литогенности желчи вследствие формирования жидких кристаллов с молекулами холестерина, предупреждением образования и растворение холестериновых камней. УДХК увеличивает удельный вес желчных кислот в желчи, снижая перенасыщение холестерина и растворяет камни [28]. УДХК не влияет на синтез холестерина, но уменьшает всасывание его в кишечнике [29]. УДХК способствует мицеллярной солюбилизации за счет образования жидкой кристаллической фазы [30].
Заслуживают внимания также некоторые особенности клинического действия Урсосана. Оказалось, что УДХК, входящая в состав препарата уменьшает проявления «билиарной диспепсии», снижает частоту и выраженность приступов печеночной колики и устраняет диспепсические явления, подчас достаточно ярко представленные у больных с ПХЭС.
При решении вопроса о назначении миотропной терапии мы столкнулись с необходимостью применения препарата, который селективно снимал бы патологический спазм СО, при этом не вызывая его атонии. Таким препаратом был выбран миотропный спазмолитик мебеверина гидрохлорид. Достоинствами которого являлись: релаксирующая селективность в отношении сфинктера Одди, нормализующее, эукинетическое, влияние на гладкую мускулатуру кишечника, способствующее устранению функционального дуоденостаза, гиперперистальтики, спазмофилии. Эффект после приема мебеверина продолжается в пределах 12 часов, что делает возможным его двукратный прием в сутки (пролонгированная форма), при этом для пожилых пациентов не требуется коррекции доз. Препарат мебеверина гидрохлорида может применяться длительно, что особенно важно для пациентов с дисфункцией сфинктера Одди после перенесенной холецистэктомии.
Таким образом, своевременная и правильная оценка клинической симптоматики, развивающейся у больных после операции холецистэктомии, дает возможность подобрать адекватную терапию и в результате существенно улучшить качество жизни пациентов с заболеваниями гепатобилиарной системы.
Библиография
1. Ильченко А.А. Желчнокаменная болезнь. М.: Анахарсис, 2004.
2. Пелещук А.П., Ногаллер А.М. Ревенок Е.Н. Функциональные заболевания пищеварительной системы. Киев, 1985.
3. Иванченкова, Р.А. Хронические заболевания желчевыводящих путей. / Р.А. Иванченкова. – М.: Издательство «Атмосфера», 2006. – 416 с.
4. Mills JC, Stappenbeck TS, Bunnett NW. Gastrointestinal disease. In: McPhee SJ, Hammer GD, eds. Pathophysiology of Disease: An Introduction to Clinical Medicine. 6th ed. New York, NY: McGraw-Hill Medical; 2010.
5. Marschall HU, Einarsson C. Gallstone disease. J Intern Med. 2007;261:529-542.
6. Cuevas A, Miquel JF, Reyes MS, et al. Diet as a risk factor for cholesterol gallstone disease. J Am Coll Nutr. 2004;23:187-196.
7. Ветшев, П.С. Желчнокаменная болезнь / П.С. Ветшев, О.С. Шкроб, Д.Г. Бельцевич. – М., ЗАО «Медицинская газета», 1998. – 192с.
8. Abdominal symptoms: Do they predict gallstones? A systematic review Berger-M-Y, Van-der-Velden-J-J-I-M, Lijmer-J-G, De-Kort-H, Pains-A, Bohnen-A-M, Scandinavian Journal of Gastroenterology 2000, 35/1 (70-76)
9. Which abdominal symptoms are due to stones in the gallbladder Jørgensen T, Kay L, Hougaard Jensen K. Gastroenterology 1994;106:A342
10. Symptomatic and silent gall stones in the community Heaton-K-W, Braddon-F-E-M, Mountford-R-A, Hughes-A-O, Emmett-P-M. Gut 1991, 32/3 (316-320
11. Abdominal symptoms and gallstone disease: An epidemiological investigation, Jorgensen-T. Hepatology 1989, 9/6 (856-860)
12. Vogt DP. Gallbladder disease: an update on diagnosis and treatment. Cleve Clin J Med. 2002;69:977-984.
13. Bar-Meir S. Gallstones: prevalence, diagnosis and treatment. Isr Med Assoc J. 2001;3:111-113.
14. University of Maryland Medical Center. Gallstones and gallbladder disease. www.umm.edu/patiented/articles/what_gallstones_gallbladder_disease_000010_1.htm. Accessed November 27, 2012.
15. Максимов, В.А. Дуоденальное исследование. / В.А. Максимов, А.Л. Чернышев, К.М. Тарасов - М.: МГ, 1998. - 191с.
16. Kalloo AN, Kantsevoy SV. Gallstones and biliary disease. Prim Care. 2001;28:591-606.
17. Лейшнер, У. Практическое руководство по заболеваниям желч¬ных путей. / У. Лейшнер – М.: Изд. дом ГЭОТАР-МЕД, 2001. – 250с.
18. Johnson A.G., Fried M., Tytgat G.N.J., Krabshuis J.H. Asymptomatic Gallstone Disease Practice Guideline. / WGO Practice Guideline. http://www.worldgastroenterology.org/asymptomatic-gallstone-disease.html
19. Duca S. Sindromul biliarilor operati. Ed. Genesis Cluj, 1992. - 204 p.
20. Blumgart TM, Lygidakis NJ: The post-cholecystectomy patient. In Blumgart LM (ed): “The Biliary Tract.” Edinburgh: Churchill Livingstone, pp 143–156, 1982.
21. Paun R. Tratat de medicina interna. Bolile aparatului digestiv, Ed Med Bucuresti 2:527–587, 1984.
22. Terhaar OA, Abbas S, Thornton FJ, Duke D, O'Kelly P, Abdullah K. Imaging patients with “post-cholecystectomy syndrome”: an algorithmic approach. Clin Radiol 2005;60:78–84.
23. Schofer J.M. Biliary causes of postcholecystectomy syndrome. J Emerg Med Aug 2008; 22
24. Boraschi P, Braccini G, Gigoni R, Geloni M, Perri G. MR Cholangiopancretography: value of axial and coronal Fast Spin-Echo Fat Suppressed T2-weighted sequences. Eur J Radiol 1999;32:171–81.
25. Girometti R., Brondani G., Cereser L. at al. MDPost-cholecystectomy syndrome: spectrum of biliary findings at magnetic resonance cholangiopancreatography. / Br J Radiol. 2010 April; 83(988): 351–361.
26. Van Hoe L, Vanbeckevoort D, Mermuys K, Van Steenbergen W. Extrahepatic bile ducts - Traumatic, Postoperative, and Iatrogenic Abnormalities. In: Van Hoe L, Vanbeckevoort D, Mermuys K, Van Steenbergen W. MR cholangiopancreatography. Atlas with cross-sectional imaging correlation. Berlin, Germany: Springer-Verlag, 2006:172–6.
27. Paumgartner G, Beuers U. Ursodeoxycholic acid in cholestatic liver disease: mechanisms of action and therapeutic use revisited [review]. / Hepatology. 2002;36(3):525-531.
28. Stiehl A, Czygan P, Kommerell B, Weis HJ, Holtermuller KH. Ursodeoxycholic acid versus chenodeoxycholic acid. Comparison of their effects on bile acid and bile lipid composition in patients with cholesterol gallstones. / Gastroenterology. 1978;75:1016-1020.
29. Salen G, Tint GS, Shefer S. Oral dissolution treatment of gallstones with bile acids. / Semin Liver Dis. 1990;10:181-190.
30. Park Y-H, Igimi H, Carey MC. Dissolution of human cholesterol gallstones in simulated chenodeoxycholate-rich and ursodeoxycholate-rich biles. An in vitro study of dissolution rates and mechanisms. / Gastroenterology. 1984; 87: 150-158.
