Т.Б. МОРГУНОВА, к.м.н., В.В. ФАДЕЕВ, д.м.н., профессор, кафедра эндокринологии лечебного факультета Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова
Число больных сахарным диабетом (СД) в мире неуклонно растет. За последние 10 лет их численность в мире увеличилась более чем в два раза и к 2013 г. достигла 371 млн человек [1]. В подавляющем большинстве случаев это СД 2-го типа. Опасными последствиями СД являются его микро- и макрососудистые осложнения: нефропатия, ретинопатия, поражение крупных сосудов сердца, головного мозга, нижних конечностей. Развитие поздних осложнений СД является основной причиной инвалидизации и смертности этих пациентов.
В настоящее время для лечения СД 2-го типа используются разные группы пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП). Выбор сахароснижающего средства зависит прежде всего от состояния пациента, уровня гликемии исходно и целевых показателей гликемического контроля, а также наличия у больного сопутствующих заболеваний или осложнений диабета. Важную роль при выборе сахароснижающего препарата также играют такие факторы, как его эффективность, переносимость, безопасность и кратность приема. Следует отметить, что прием ряда ПССП сопряжен с развитием гипогликемий, прибавкой веса, диспепсическими явлениями и т. д., нередко ограничивающими их применение в клинической практике. Кроме того, если начата монотерапия одним из пероральных сахароснижающих препаратов, то со временем, поскольку СД 2-го типа -- прогрессирующее заболевание, во многих случаях потребуется коррекция терапии с увеличением дозы принимаемого препарата либо с переводом на комбинацию лекарственных средств.
В течение последних лет в клинической практике стали достаточно широко применяться сахароснижающие препараты, основанные на действии инкретинов. Основным инкретиновым гормоном является глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) - он стимулирует секрецию инсулина при высоких значениях гликемии и снижает секрецию глюкагона α-клетками поджелудочной железы, а также влияет на чувство насыщения, скорость опорожнения желудка. Однако, находясь в кровеносном русле, ГПП-1 очень быстро разрушается ферментом дипептидилпептидазой-4 (ДПП-4). С целью увеличения продолжительности действия эндогенного ГПП-1 и поддержания его физиологического уровня были созданы препараты -- ингибиторы дипептидилпептидазы 4-го типа (иДПП-4). Применение препаратов этого класса сопряжено с низким риском гипогликемии, т. к. их действие проявляется только в ответ на повышение уровня глюкозы в крови; они в целом хорошо переносятся и не оказывают влияния на массу тела. Випидия (алоглиптина бензоат) является новым препаратом из класса иДПП-4.
Основные характеристики
Препарат Випидия рекомендован к применению в качестве сахароснижающего средства у взрослых с СД 2-го типа в монотерапии, в комбинации с другими сахароснижающими препаратами, в т. ч. и с инсулином. Випидия выпускается в дозировках 12,5 и 25 мг: рекомендуемая доза для пациентов с нормальной функцией почек и при легком снижении функции почек (клиренс креатинина > 50 до ≤ 80 мл/мин) составляет 25 мг 1 раз в день; при снижении функции почек средней тяжести (клиренс креатинина ≥ 30 до ≤ 50 мл/мин) дозу алоглиптина необходимо снизить в два раза, т. е. до 12,5 мг 1 раз в сутки.
Очевидно, что, несмотря на один и тот же механизм действия, препараты из группы иДПП-4 отличаются между собой по некоторым характеристикам. Випидия является высокоселективным иДПП-4: как было показано в исследованиях in vitro, для него характерна в 10 000 раз большая селективность по отношению к ферменту ДПП-4 по сравнению с ДПП-8 и ДПП-9 [2]. Еще одна важная характеристика препарата – длительность ингибирования ДПП-4, составляющая до 81,896,7% на протяжении 24 ч. Кроме того, ингибирование фермента ДПП-4 сохраняется до 168 ч после приема препарата. Именно эти свойства обеспечивают длительный сахароснижающий эффект препарата Випидия и позволяют принимать его 1 раз в день [3].
В целом Випидия характеризуется благоприятным фармакокинетическим профилем: она быстро и практически полностью всасывается независимо от приема пищи; широко распределяется в тканях, слабо связывается с белками, тем самым демонстрируя высокую биодоступность. Кроме того, она практически не взаимодействует с другими лекарственными средствами, что особенно важно при назначении сахароснижающей терапии пациентам с осложнениями диабета или с сопутствующими заболеваниями, когда пациент уже принимает ряд лекарственных препаратов.
Эффективность
Проведенные исследования, в которых изучалась эффективность препарата Випидия, показали, что клинически значимое улучшение показателей гликемического контроля (уровней гликированного гемоглобина и глюкозы плазмы натощак) у пациентов с СД 2-го типа отмечается на фоне применения алоглиптина как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами: метформином, пиоглитазоном, производным сульфонилмочевины и инсулином. Назначение препарата Випидия в дозе 25 мг сопровождалось снижением уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) по сравнению с исходным на 0,50,9% [48].
Следует отметить, что улучшение показателей гликемического контроля при назначении препарата Випидия происходило достаточно быстро. Уже через неделю после его добавления к метформину или пиоглитазону было выявлено статистически значимое улучшение уровня гликемии натощак по сравнению с плацебо. При этом достигнутое улучшение уровня тощаковой гликемии сохранялось на протяжении исследования как в монотерапии, так и при добавлении алоглиптина к другим сахароснижающим препаратам [48].
Подтверждением эффективности сахароснижающего действия препарата Випидия могут служить результаты исследования ENDURE (Efficacy and Safety of Alogliptin Plus Metformin Compared to Glipizide Plus Metformin in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus). В проведенном многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании сравнивали продолжительность эффективности и безопасности терапии препаратом Випидия или глипизидом в комбинации с метформином у пациентов с СД 2-го типа, ранее не достигших адекватного гликемического контроля на стабильной дозе метформина. Пациенты в этом исследовании были рандомизированы в группу терапии препаратом Випидия 12,5 мг один раз в день + метформин (n = 880) 25 мг один раз в день + метформин (n = 885) и глипизид 5 мг, титруемый максимально до дозы 20 мг, + метформин (n = 874). Продолжительность лечения составила 104 нед. (2 года). Снижение уровня HbA1c к 104-й нед. составило ‑0,68, ‑0,72 и -0,59% в группе пациентов, которым назначали Випидию по 12,5, 25 мг и глипизид соответственно.
Следует отметить, что в группе терапии препаратом Випидия в дозе 25 мг к 104-й нед. лечения значимо большее число пациентов (48,5%) достигли уровня HbA1c ≤ 7% по сравнению с группой пациентов, принимавших глипизид (р = 0,004). Кроме того, терапия препаратом Випидия в дозе 12,5 и 25 мг сопровождалась значимо более выраженным снижением уровня глюкозы плазмы натощак на 104-й нед. по сравнению с терапией глипизидом (-0,9, -3,2, 5,4 мг/дл соответственно, р < 0,01).
По результатам проведенного исследования был сделан вывод об эффективном снижении уровня гликемии и гликированного гемоглобина при добавлении препарата Випидия к монотерапии метформином и, что важно, удержании достигнутых показателей гликемического контроля на протяжении 2 лет [9].
Безопасность
В целом переносимость препарата Випидия, как было показано в проведенных исследованиях, достаточно хорошая. По данным совокупного анализа 11 исследований 2-й и 3-й фазы, переносимость алоглиптина как в монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами не отличалась от переносимости препаратов сравнения (включая плацебо) [10]. Основные побочные эффекты: головная боль, назофарингит, инфекции мочевыводящих путей, инфекции верхних дыхательных путей.
В проведенных исследованиях оценивали частоту возникновения гипогликемий. При комбинации алоглиптина с препаратами сульфонилмочевины, метформином, пиоглитазоном или инсулином частота гипогликемии была сходной с плацебо. В 2-летнем исследовании ENDURE гипогликемии на алоглиптине развивались гораздо реже, чем при терапии глипизидом [4-9].
Отдельно в проведенных исследованиях оценивали влияние препарата Випидия на массу тела. Прибавка веса является распространенным побочным эффектом у пациентов с СД 2-го типа, получающих производные сульфонилмочевины, и может в значительной степени снизить приверженность пациента к терапии. Терапия препаратом Випидия не способствовала прибавке веса, и, по данным ряда работ, в частности исследования ENDURE, было отмечено некоторое снижение массы тела в отличие от глипизида, где произошла прибавка веса. Таким образом, хорошая переносимость, отсутствие прибавки веса и низкий риск гипогликемий при применении алоглиптина и других иДПП-4 обуславливают их значительное терапевтическое преимущество.
Кардиоваскулярная безопасность
Хорошо известно, что пациенты с СД 2-го типа относятся к группе высокого риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. И одним из наиболее важных вопросов современной сахароснижающей терапии является кардиоваскулярная безопасность. Изначально вопросы кардиологической безопасности возникли по отношению к некоторым уже одобренным к применению препаратам и к еще разрабатываемым препаратам для лечения СД 2-го типа (росиглитазон и мураглитазар). В июле 2008 г. экспертный комитет по эндокринологическим и метаболическим препаратам США (U.S. Food and Drug Administration, FDA) выпустил руководство по оценке безопасности сахароснижающих препаратов в отношении сердечно-сосудистых рисков (Diabetes Mellitus – Evaluating Cardiovascular Risk in New Antidiabetic Therapies to Treat Type 2 Diabetes). В данном руководстве описаны требования к оценке сердечно-сосудистой безопасности новых сахароснижающих препаратов до и после их утверждения [11]. В дальнейшем было начато проведение нескольких исследований по оценке кардиоваскулярной безопасности сахароснижающих препаратов.
В 2013 г. были опубликованы результаты исследования EXAMINE (Examination of Cardiovascular Outcomes With Alogliptin Versus Standard of Care). В нем оценивалась кардиоваскулярная безопасность алоглиптина при сравнении с плацебо у пациентов с СД 2-го типа, перенесших острый коронарный синдром за 15--90 дней до рандомизации. В исследование было включено 5 380 пациентов, уровень HbA1c при включении в исследование составлял 6,5-11% (или 7,0-11%, если пациент находился на инсулинотерапии). Пациенты были рандомизированы на две группы. Одна группа получала алоглиптин, другая плацебо. Кроме того, была продолжена стандартная сахароснижающая терапия и вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений. Продолжительность приема алоглиптина составила в среднем 533 дня (18 мес.). Первичной конечной точкой явилось время, прошедшее от рандомизации до появления первого крупного сердечно-сосудистого события: кардиоваскулярной смерти, нефатального инфаркта миокарда и нефатального инсульта. На протяжении всего исследования большего снижения уровня HbA1c удалось достичь в группе алоглиптина; к концу исследования снижение уровня гликированного гемоглобина от исходного составило -0,33 vs +0,03% в группе алоглиптина и плацебо соответственно. Всего в исследовании развилось то или иное крупное сердечно-сосудистое событие (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда или нефатальный инсульт) у 621 пациента; с одинаковой частотой -- у пациентов, получавших алоглиптин и плацебо (11,3 и 11,8% соответственно). По результатам проведенного исследования было показано, что терапия алоглиптином не увеличивает риск развития крупных сердечно-сосудистых событий у пациентов с очень высоким риском ССЗ, т. е. у пациентов с СД 2-го типа, недавно перенесших острый коронарный синдром (отношение рисков = 0,962; односторонний 97,5%-ный ДИ: 0; 1,16) [12].
Заключение
Ингибиторы ДПП-4 с момента своего появления заняли прочное место среди препаратов для лечения СД 2-го типа. Низкий риск гипогликемий, отсутствие влияния на массу тела и отсутствие побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта выгодно отличают этот класс от других ПССП. В целом достаточная сахароснижающая эффективность позволяет рекомендовать иДПП-4 в качестве первой линии терапии в дебюте СД 2-го типа при исходном уровне HbA1c 6,5-7,5%. Если же в дебюте СД 2-го типа уровень HbA1c 7,6-9%, то в данной ситуации начинать лечение рекомендуется с комбинации двух сахароснижающих препаратов, воздействующих на разные механизмы развития болезни. К наиболее рациональным комбинациям относятся сочетания метформина (базовый препарат, снижающий инсулинорезистентность) и препаратов, стимулирующих секрецию инсулина: иДПП-4, аГПП-1, СМ или глинидов [1].
Випидия (алоглиптин) - новый препарат из класса иДПП-4. В проведенных исследованиях был показан хороший сахароснижающий эффект препарата как в монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами, а также сохранение эффекта на протяжении 2 лет терапии. Кроме того, важные результаты были получены в исследовании EXAMINE, где препарат Випидия продемонстрировал свою кардиологическую безопасность у пациентов с СД 2-го типа, недавно перенесших острый коронарный синдром, т. е. у пациентов с очень высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний.
Литература
1. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 6-е изд. Сахарный диабет, 2013, 1.
2. Capuano A et al. Drug Des Devel Ther., 2013, 7: 989–1001.
3. Covington P et al. Clin Ther., 2008, 30: 499–512.
4. DeFronzo RA et al. Diabetes Care, 2008, 31: 2315–2317.
5. Pratley RE et al. Diabetes Obes Metab., 2009, 11: 167–176.
6. Nauck MA et al. Int J Clin Pract., 2009, 63: 46–55.
7. Pratley RE et al. Curr Med Res Opin., 2009, 25: 2361–2371.
8. Rosenstock J et al. Diabetes Obes Metab., 2009, 11: 1145–1152.
9. Del Prato S, Camisasca R, Wilson C, Fleck P. Diabetes Obes Metab., 2014, 16(12): 1239-46. doi: 10.1111/dom.12377. Epub 2014 Sep 25.
10. Hisada M et al. Abstract presented at the 48th Annual Meeting of the EASD 2012. Abstract 839-P.
11. FDA Guidance for Industry. Diabetes mellitus – evaluating cardiovascular risk in new antidiabetic therapies to treat type 2 diabetes. Available from: www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf [Accessed Jan 2014].
12. White WB, Cannon CP, Heller SR et al. N Engl J Med., 2013, 3, 369(14): 1327-35. doi: 10.1056/NEJMoa1305889. Epub 2013 Sep 2
Источник: Медицинский совет, № 2, 2015.
