Лечение артериальной гипертонии в клинической практике: жесткость артерий как фактор, влияющий на выбор тактики применения антигипертензивной терапии

Введение

В первой четверти XIX в. были получены данные о том, что достижение более низких целевых уровней артериального давления (АД) у пациентов с артериальной гипертонией (АГ) сопровождается снижением риска почти всех тяжелых осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), включая смертность от осложнений таких заболеваний [1, 2]. При сопоставлении положительных эффектов достижения более низких уровней АД (менее 130 или 120 мм рт. ст.) с частотой развития нежелательных явлений в целом сохранялись преимущества более интенсивных режимов антигипертензивной терапии (АГТ). Более того, имеются данные о том, что не менее важную роль в снижении риска развития осложнений ССЗ играет длительное удержание АД в терапевтическом диапазоне [3].

В то же время результаты недавно завершенных наблюдательных исследований свидетельствуют о том, что в условиях клинической практики большая часть пациентов с АГ не достигает целевого уровня АД. По данным когортного исследования, выполненного в США, в которое в период с 2021 по 2023 г. было включено 3 216 взрослых лиц с АГ, уровень САД у 79,1% участников превышал целевой уровень 130 мм рт. ст. [4]. Следует отметить, что среди лиц с таким уровнем АД только 38,7% принимали антигипертензивные препараты (АГП). Сходные результаты были получены и в крупном эпидемиологическом исследовании EUROASPIRE V, которое выполнялось в Европе с целью оценки распространенности и коррекции факторов риска развития осложнений ССЗ [5]. Полученные результаты свидетельствовали о том, что в группе пациентов, применяющих АГП, только 47% достигли целевого уровня АД менее 140/90 мм рт. ст.

Более того, несмотря на доступность современных АГП, по данным мировой статистики, по сравнению с 2010 г. в 2023 г. АГ переместилась с третьего на первое место среди факторов, определяющих наибольшее число потерянных лет жизни, обусловленных преждевременной смертью и инвалидностью [6].

В связи с такими неблагоприятными тенденциями представляется обоснованным напомнить о наиболее важных доказательных фактах, которые подтверждают целесообразность достижения более низких уровней АД в различных клинических ситуациях, в частности у пациентов с высоким и очень высоким риском развития осложнений ССЗ, к которым относятся и пациенты с хронической болезнью почек (ХБП). Очевидно, что оптимизация тактики лечения АГ при ХБП остается одной из сложных и нерешенных проблем современной кардиологии и нефрологии.

Доказательные данные, подтверждающие обоснованность достижения более низких цифр артериального давления у пациентов с хронической болезнью почек

Эффективность и оптимальная тактика АГТ у пациентов с АГ и ХБП остаются недостаточно изученными. Ограниченность соответствующей доказательной информации обусловлена прежде всего тем, что в РКИ по оценке эффектов АГТ включали небольшое число пациентов с ХБП, что, в свою очередь, было связано с опасениями отрицательного влияния терапии на функцию почек [7]. Следует отметить, что имеется лишь очень ограниченная информация об эффективности лечения АГ у пациентов с наиболее выраженной тяжестью ХБП, так что врачи при лечении АГ у таких пациентов вынуждены использовать данные, полученные для пациентов с менее выраженной ХБП или при ее отсутствии [8]. Более того, несмотря на широкое признание ограниченности соответствующей информации об оптимальной тактике снижения АД у пациентов с ХБП, существенного накопления данных по такому вопросу не отмечено за последние два десятилетия [9]. По-прежнему остается несколько ключевых вопросов: (1) зависит ли эффективность снижения АД от наличия ХБП, ее стадии или исходного уровня АД; (2) влияет ли АГТ на риск развития осложнений ССЗ или смерти у пациентов с тяжелой ХБП; (3) изменяются ли эффекты АГТ при ХБП при наличии сахарного диабета (СД) и протеинурии; (4) различается ли эффективность применения АГП, относящихся к определенным классам, по влиянию на риск развития осложнений ССЗ при ХБП в зависимости от стадии заболевания или наличия протеинурии [10]. В ходе выполнения отдельных РКИ не было возможности однозначно восполнить такой пробел в доказательной информации [11–15].

Результаты метаанализов, посвященных оценке эффектов снижения АД у пациентов с ХБП, также были противоречивыми [16, 17]. Более того, около 76% участников РКИ, включенных в метаанализы, имели значения расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) в диапазоне 45–60 мл/мин/1,73 м², и только у

0,4% участников рСКФ была менее 30 мл/мин/1,73 м². Кроме того, в ходе выполнения таких метаанализов использовали разные критерии оценки эффектов снижения АД, также отсутствовала прямая оценка взаимодействия результатов оценки с определенными показателями, не было стандартизации снижения АД и число включенных в метаанализ РКИ было небольшим.

В связи с этим представляют интерес результаты метаанализа индивидуальных данных об участниках крупных РКИ, в который были включены данные о пациентах участников с рСКФ как менее 45 мл/мин/1,73 м², так и менее 30 мл/мин/1,73 м² [18].

Оценивали эффективность снижения АД за счет лекарственной терапии с целью снижения риска развития осложнений ССЗ и смерти при ХБП различной тяжести. В метаанализ были включены данные о 285 124 участников 46 РКИ (женщины 40,7%). При включении в РКИ ХБП имели 20,7% участников, а сахарный диабет (СД) – 30,2% пациентов. Эффекты снижения АД оценивали с помощью комбинированного показателя частоты развития таких тяжелых осложнений ССЗ, как смертельный или несмертельный инсульт, ишемическая болезнь сердца, госпитализация по поводу сердечной недостаточности (СН) или смерть от СН.

В ходе выполнения анализа, медиана продолжительности которого достигала 4,4 года (при межквартильном диапазоне от 3,2 до 5,1 года), снижение систолического артериального давления (САД) на каждые 5 мм рт. ст. уменьшало риск развития тяжелых осложнений ССЗ как у пациентов с ХБП (отношение рисков 0,91 при 95% ДИ: 0,87–0,94), так и у пациентов без ХБП (отношение рисков 0,90 при 95% ДИ: 0,88–0,93; p взаимодействия > 0,99). Следует отметить, что снижение относительного риска (ОР) было сходным у пациентов с ХБП различной тяжести, включая 4-е и 5-е стадии (p взаимодействия > 0,99). Точно так же примерно одинаковые преимущества за счет снижения САД на каждые 5 мм рт. ст. были достигнуты независимо от наличия или отсутствия протеинурии, включая снижение САД до уровня менее 120/70 мм рт. ст. В то же время снижение ОР за счет снижения САД становилось существенно менее выраженным при сопутствующем СД (отношение риска ОР 0,96 при 95% ДИ: 0,90–1,02), в то время как при отсутствии СД такой показатель составлял 0,88 при 95% ДИ: 0,84–0,93 (p взаимодействия = 0,044).

Важные результаты метаанализа касались сходного влияния на риск развития тяжелых осложнений ССЗ в подгруппах пациентов с разными характеристиками, включая более тяжелую ХБП, при применении АГП, относящихся к основным классам.

Обращает на себя внимание сохранение эффективности применения тиазидных диуретиков независимо от стадии ХБП. В связи с этим следует отметить результаты двойного слепого плацебо-контролируемого РКИ CLICK (Chlorthalidone in Chronic Kidney Disease) [19], которые позволяли предположить о сохранении эффективности хлорталидона у пациентов с достаточно выраженной ХБП. Так, у пациентов с выраженной ХБП и неэффективным снижением АД за счет АГТ прием хлорталидона по сравнению с плацебо в течение 12 нед. приводил к статистически значимому снижению АД.

Следует отметить, что, по данным метаанализа, применение антагонистов кальция приводило к устойчивому снижению риска развития осложнений ССЗ независимо от наличия ХБП [18]. Таким образом, включение в состав комбинированной АГТ амлодипина во всех случаях ХБП, как и при ее отсутствии, представляется обоснованным, наряду с блокаторами рецепторов ангиотензина II (БРА), которые у пациентов с ХБП необходимы для замедления прогрессирования заболевания почек [20]. В настоящее время имеются данные о том, что в условиях клинической практики пациенты, которые начинают прием БРА, имеют более благоприятный прогноз по сравнению с начинающими прием ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), в частности, об этом свидетельствуют результаты крупного эмулированного наблюдательного исследования. В двух когортах жителей Соединенного Королевства и Китая, которые были сформированны с помощью баз данных UK Biobank (n = 72 534) и China Renal Data System (n = 255 806), начало приема БРА, по сравнению с началом приема ингибиторов АПФ, сопровождалось статистически значимо более низкой смертностью и частотой развития осложнений ССЗ [21]. Какова бы ни была причина таких преимуществ БРА, включая, например, более высокую приверженность терапии БРА, очевидно, что такие результаты, полученные в двух крупных независимых современных когортах пациентов с ССЗ, вряд ли случайны.

Таким образом, полученные в ходе выполнения метаанализа данные свидетельствуют о том, что у пациентов с ХБП для снижения риска развития осложнений ССЗ достижение более низких целевых уровней АД представляется обоснованным. Учитывая неоднозначное мнение экспертов по поводу целевого уровня АД у пациентов с ХБП, следует отметить, что результаты наиболее современного, крупного и тщательно выполненного метаанализа могут подтверждать обоснованность мнения экспертов KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes), которые с 2021 г. в клинических рекомендациях по тактике лечения АГ при ХБП считают обоснованным принять единый целевой уровень САД менее 120 мм рт. ст. для пациентов с ХБП, которые переносят такой уровень САД [22]. Главным основанием для выбора такого целевого уровня АД стали прежде всего результаты исследования SPRINT, в ходе выполнения которого в подгруппе пациентов с диагностированной ранее ХБП отмечалось статистически значимое снижение риска развития тяжелых осложнений ССЗ при отсутствии существенного снижения рСКФ [13]. Учитывая, что большая часть пациентов умирает от осложнений ССЗ, а не от терминальной ХБП, такой подход представляется оправданным.

У пациентов с ХБП среднее число препаратов в группе интенсивного режима терапии достигало 2,90 ± 1,24, а 2, 3 или 4 АГП принимали 28,3; 29,9 и 30,6% пациентов соответственно. Таким образом, накопленные к настоящему времени данные позволяют считать, что для достижения более низких целевых уровней АД у пациентов с ХБП необходимо применять комбинированную АГТ, включающую наиболее эффективные АГП.

Какие же препараты следует в первую очередь учитывать в такой ситуации? Если обратиться к данным РКИ SPRINT, можно убедиться, что наиболее часто назначаемыми препаратами в группе интенсивного режима терапии были азилсартан, амлодипин и хлорталидон [13]. Необходимость использования таких препаратов обусловлена не только необходимостью достижения более низких целевых уровней АД, но и влиянием на ряд других не менее важных показателей, от которых зависит эффективность лечения АГ. В подгруппе пациентов с ХБП при включении указанная тактика также сопровождалась снижением риска развития осложнений ССЗ при отсутствии ухудшения функции почек [23].

Эффективность и безопасность азилсартана определяется его фармакологическими свойствами: азилсартан характеризуется двумя сбалансированными путями выведения (55% через кал и 42% через почки); при слабо- или умеренно выраженном нарушении функции печени не требуется коррекции дозы препарата [24]. При печеночной недостаточности почечный путь компенсаторно усиливается, поэтому препарат не противопоказан при заболеваниях печени и холестазе. В то же время телмисартан и кандесартан выводятся с желчью на 98% и 67% соответственно, что делает противопоказанным их применение у пациентов с холестазом и обструктивными заболеваниями желчевыводящих путей и обусловливает необходимость коррекции дозы при заболеваниях печени [25, 26]. Положительное влияние приема азилсартана в сочетании с хлорталидоном (препарат Эдарби®Кло) было отмечено и в ходе выполнения ретроспективного наблюдательного исследования ПРАКТИКА-ХБП [27].

Дополнительные показатели эффективности антигипертензивной терапии

Следует отметить, что достижение целевого уровня АД можно считать необходимым, но не достаточным условием эффективного снижения риска развития осложнений ССЗ и смерти. Крайне важным считается удержание АД в терапевтическом диапазоне [3], которое оценивают с помощью показателя TTR (time in target range), т. е. продолжительность периода, в течение которого АД находится в терапевтическом диапазоне (обычно САД в диапазоне от 120 до 140 мм рт. ст. или от 110 до 130 мм рт. ст.). Таким образом, показатель TTR становится не менее важным, чем целевой уровень АД. Такой показатель считается интегральным, т. к. отражает как достижение целевого уровня АД, так и его устойчивость.

Результаты наблюдательного исследования, включавшего около 1 000 пациентов (средний возраст 78 лет; 98% мужчины), свидетельствовали о том, что при длительном наблюдении риск развития тяжелых осложнений ССЗ был статистически значимо меньше на 58% (относительный риск 0,28–0,62) в подгруппе пациентов с TTR – 75–100% по сравнению с пациентами, у которых был более низкий показатель TTR [28]. В ходе выполнения анализа данных обо всех участниках исследования SPRINT было установлено, что удержание целевого САД в диапазоне от 110 до 140 мм рт. ст. хотя бы в течение 65% периода лечения сопровождалось статистически значимым снижением риска развития осложнений ССЗ [29].

Известно также, что межвизитная вариабельность АД, которая во многом связана с жесткостью крупных артерий, также может быть критерием эффективности АГТ, т. к. высокая вариабельность АД имеет сильную связь с вероятностью развития неблагоприятных исходов. В связи с этим уместно напомнить о том, что в ходе выполнения исследования SPRINT только прием амлодипина приводил к статистически значимому снижению межвизитной вариабельности АД [30].

Имеются основания считать, что одной из важных целей АГТ, особенно у пациентов с ХБП, может быть влияние на жесткость крупных артерий, которую обычно оценивают с помощью измерения скорости пульсовой волны (СПВ) между сонной и бедренной артерией. Установлено, что СПВ в основном определяется уровнем САД [31]. В то же время выделяют два типа СПВ: структурная СПВ, которая отражает ремоделирование артерий (в т. ч. и связанное с их старением) и не зависит от изменения АД, и «нагрузочную» СПВ, которая обусловлена нагрузкой на коллаген за счет повышенного давления на стенку артерий и снижается за счет снижения САД. Имеются данные о том, что снижение риска развития неблагоприятных исходов в основном достигается за счет снижения АД и обусловлено влиянием на такой компонент СПВ [32].

Для пациентов с ХБП снижение СПВ может быть особенно важным [31]. Имеются многочисленные данные о связи между ХБП и увеличением СПВ. В ходе выполнения наблюдательного исследования, включавшего 150 пациентов с ХБП разной выраженности (стадия 2/3, 4/5 и 5D была у 52, 51 и 47 пациентов соответственно) и 150 лиц контрольной группы с нормальной функцией почек, оценивали кальцификацию аорты и коронарных артерий с помощью компьютерной томографии, а жесткость артерий – с помощью измерения СПВ [33].

У пациентов с ХБП, независимо от ее стадии, стандартизованная с учетом вмешивающихся факторов СПВ была выше, чем у лиц контрольной группы с сохраненной функцией почек (14,6 ± 3,8 и 10,7 ± 1,7 м/с соответственно; p < 0,0001). Выраженность кальцификации аорты непрерывно увеличивалась по мере прогрессирования тяжести ХБП, но статистически значимое ее нарастание отмечалось лишь на более поздних стадиях ХБП. На основании полученных данных авторы сделали вывод о том, что повышение сосудистой жесткости у пациентов с ХБП, по-видимому, в большей степени связано с возрастом, уровнем САД, а также сахарным диабетом и кальцификацией артерий, а не с токсическим действием уремии как таковой.

По данным наблюдательного исследования, у пациентов с ХБП темпы увеличения СПВ достигают 1 м/с [34], что существенно превышает темпы увеличения СПВ у лиц без ХБП [35]. Также важно отметить наличие связи между жесткостью артерий и темпами снижения функции почек. Так, в ходе выполнения исследования Rotterdam Study [36], включавшего 3 666 участников (средний возраст 65 лет; 58% женщины), было установлено, что при увеличении СПВ на каждое 1 стандартное отклонение на 7% увеличивался относительный риск развития ХБП.

Таким образом, необходимость достижения более низких уровней АД, удержание АД в терапевтическом диапазоне в течение длительного периода, а также необходимость своевременного достижения целевых ровней АД и по возможности максимальное снижение жесткости крупных артерий обусловливают необходимость с самого начала лечения использование эффективной комбинированной терапии с оптимальным составом.

Далее будут приведены современные доказательные данные, свидетельствующие о необходимости достаточно раннего достижения целевых уровней АД и сохранения их в терапевтическом диапазоне в течение длительного периода для обеспечения максимальной эффективности антигипертензивной терапии.

Данные, свидетельствующие о необходимости раннего достижения целевых уровней артериального давления и удержания их в терапевтическом диапазоне

Среди доказательных фактов, свидетельствующих об обоснованности более раннего достижения целевых уровней АД, по-видимому, можно выделить два наиболее важных из них. Первый касается результатов исследования ESPRIT (Effects of Intensive Systolic Blood Pressure Lowering Treatment in Reducing Risk of Vascular Events), которое было выполнено в Китае с целью подтвердить эффективность достижения более низкого целевого уровня САД (менее 120 мм рт. ст.) по сравнению с более высоким целевым уровнем САД (менее 140 мм рт. ст.) [2]. В целом полученные результаты свидетельствовали о более высокой эффективности терапии при достижении более низких целевых уровней АД. Однако снижение рисков не было пропорциональным. Так, в течение первого года после рандомизации не было снижения риска развития осложнений ССЗ, включенных в основной показатель, что, в свою очередь, было обусловлено отсутствием достижения целевого уровня АД. Таким образом, такие данные могут служить убедительным аргументом в пользу необходимости своевременного достижения целевых уровней АД [2]. Вторым примером могут служить результаты анализа данных об участниках исследования STEP (Strategy of Blood Pressure Intervention in Elderly Hypertensive Patients) по оценке эффективности более или менее выраженного снижения АД у пациентов с АГ пожилого возраста [37]. Результаты анализа свидетельствовали о том, что при отсроченном достижении целевого уровня АД относительный риск развития осложнений ССЗ был на 83% выше по сравнению с достижением такого уровня в ранние сроки после рандомизации.

Таким образом, очевидно, что имеющиеся данные о необходимости своевременного и устойчивого достижения целевого уровня АД с обеспечением высокого TTR обусловливают необходимость с самого начала антигипертензивной терапии использовать наиболее эффективные АГП. Далее будут представлены доказательные данные, которые позволяют считать, что сочетание приема азилсартана и амлодипина у широкого круга пациентов с АГ может рассматриваться в качестве АГТ первого ряда.

Роль комбинированной антигипертензивной терапии и проблемы ее использования

Одним из оснований для более широкого использования комбинированных АГП может считаться именно необходимость устойчивого достижения ключевых показателей, определяющих прогноз пациента, в первую очередь уровня АД и холестерина липопротеинов низкой плотности [38]. Однако очевидно, что не наличие нескольких активных лекарственных средств в одной таблетке играет ключевую роль в эффективности т. н. фиксированных комбинаций, а обеспеченность пациента всеми компонентами комбинированной терапии в течение всего периода лечения.

Следует отметить, что нередко не только в период подбора доз АГП, но и в ходе длительного лечения требуется коррекция доз препаратов [39]. Таким образом, при использовании фиксированной комбинаци АГП невозможно обеспечить гибкий режим дозирования, что считается одном из важных недостатков таких АГП, содержащих постоянные дозы антигипертензивных средств [40]. Таких ограничений лишены комбинированные препараты, в которых используется подход к их расфасовке, получивший название «ко-пэк» (copack). При таком подходе в одной упаковке содержатся два АГП или более в одном блистере. Таким образом, обеспечивается главное преимущество – устойчивость терапии за счет обеспеченности обоими компонентами комбинированной АГТ и гибкость терапии с возможностью подбора и коррекции доз АГП. Эдарби® Ам представляет собой именно такой препарат, который в каждой упаковке содержит амлодипин по 5 или 10 мг и азилсартан по 40 мг в одном календарном блистере.

Данные, подтверждающие высокую антигипертензивную эффективность сочетанного приема амлодипина и азилсартана

Преимущества терапии амлодипином настолько очевидно, что обоснованность использования такого АГП первого ряда не требует специального обсуждения. Можно лишь напомнить, что такие преимущества были подтверждены в ходе выполнения крупных ключевых РКИ, таких как ASCOT-BPLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm) [41] и ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension [42]. Влияние на СПВ также может служить дополнительным основанием для выбора терапии. Ранее указывалось, что СПВ в основном определяется уровнем САД, однако в ходе выполнения систематического обзора и метаанализа были получены данные о том, что применение блокаторов ренин-ангиотензиновой системы и дигидропиридиновых антагонистов кальция приводило к дополнительному снижению СПВ. Эффективность применения азилсартана (Эдарби®) была подтверждена в ходе выполнения исследования, включавшего 30 пациентов с неэффективно леченой АГ и СД 2-го типа [43]. Перевод с предшествующей АГТ на прием азилсартана сопровождался увеличением числа пациентов, достигших целевого уровня АД, но и статистически значимым снижением СПВ. Сходные результаты были получены и в исследовании по оценке эффективности азилсартана у пациентов с АГ и метаболическим синдромом [44].

Обоснованность применения амлодипина и азилсартана в качестве начальной и поддерживающей терапии у пациентов с АГ подтверждается результатами недавно выполненного сетевого метаанализа [45]. В метаанализ было включено 22 исследования (21 РКИ и 1 обсервационное исследование), в которых участвовало 9 708 пациентов. Результаты свидетельствовали о более выраженном снижении САД при сочетанном приеме азилсартана и амлодипина по сравнению с изолированным приемом амлодипина. Такие преимущества комбинированной антигипертензивной терапии при сочетании азилсартана с амлодипином были более выраженными, чем при сочетанном применении других БРА с амлодипином. Более того, по данным сетевого метаанализа, такие преимущества при применении азилсартана в составе комбинированной терапии с амлодипином были статистически значимо более выраженными, чем при применении в составе терапии валсартана или лозартана. Несмотря на то что сочетанная терапия азилсартаном и амлодипином была более эффективной, ее применение не отличалось по безопасности как от сочетанного приема других БРА с амлодипином, так и от изолированного приема амлодипина [45].