Сочетание гиперпролактинемии и субклинического гипотиреоза

Известно, что пролактин (ПРЛ) обладает более широким, чем все остальные гипофизарные гормоны в совокупности [1,3], спектром биологических действий [5,6,9-12]. Избыточная масса тела и ожирение являются сегодня одними из основных проблем современной медицины. Даже незначительная избыточная масса тела увеличивает заболеваемость и смертность, оказывает влияние на фертильность. Нарушения, связанные с ожирением, являются серьезной проблемой как для больных, так и для системы здравоохранения. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) признала ожирение эпидемией ХХI века.

По последним оценкам ВОЗ более миллиарда человек на планете имеют избыточный вес [13,14,15]. ПРЛ участвует в регуляции водносолевого обмена, иммунного ответа, оказывает выраженное влияние на поведенческие реакции [14,16-18]. Клинические проявления при гиперпролактинемии имеют сходства с симптомами при гипотиреозе, причем один патологический процесс может усугублять клинику другого [19-22].

Сноска. Клинические проявления при гиперпролактинемии имеют сходства с симптомами при гипотиреозе, причем один патологический процесс может усугублять клинику другого.

При сочетании гипотиреоза и гиперпролактинемии атерогенный потенциал крови повышается (отмечается увеличение содержания липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов (ТГ) и снижение уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), незначительное повышение уровня общего холестерина (ХС), что приводит к развитию ожирения, метаболического синдрома. Цель проведенного исследования - выявить частоту встречаемости сочетания гиперпролактинемии и субклинического гипотиреоза и предложить эффективное лечение.

Материалы и методы. Всего было обследованы 254 женщины в возрасте старше 40 лет, которых распределили на 3 группы. В 1 группу вошли 51(31,6%) женщина с гипопролактинемией, средний возраст (СВ) - 48,940,56 лет, индекс массы тела (ИМТ) - 31,35±0,68. АИТ был выявлен у 14 (27,45%) женщин. Во 2 группу вошли 163 (14,5%) женщины с нормопролактинемией, СВ - 46,920,29 лет, ИМТ - 28,17±0,32. АИТ был выявлен у 29 (17,7%) женщин. 3 группу составили 40 (22,4%) женщин с гиперпролактинемией, СВ - 45,90,66 лет, ИМТ - 34,05±0,45). АИТ был выявлен у 17(42,5%) женщин. В план обследования входили оценка клинико-биохимических параметров. Определение ПРЛ, тиреотропного гормона (ТТГ), антител к тиреопероксидазе (Ат к ТПО) производилось электрохемилюминисцентным иммуноанализом на приборе Elecsys 2010 (Япония), с использованием реактивов фирмы F.Hoffmann-La Roche (Германия). Были проведены компьютерная/магнитно-резонансная томография (КТ/МРТ) гипофиза. Для оценки структуры, размеров щитовидной железы в работе использовали комплекс ультразвуковых методов исследования: сканирование в В-режиме, цветовое дуплексное сканирование. Исследования выполняли при помощи ультразвукового аппарата Siemens (Германия).

Результаты исследования и обсуждение. При ультразвуковом исследовании была оценена структура ткани щитовидной железы (объем, наличие узловых образований). Все выявленные изменения были распределены по следующим показателям: норма (объем щитовидной железы 10-18 см3, отсутствие узловых образований), гипоплазия (уменьшение объема менее 3,0 см3), гиперплазия (увеличение объема более 20,0 см3), наличие узловых образований (в размере от 2 до 20 мм в диаметре), сочетанное изменение объема ткани и наличие узловых образований.

При гипопролактинемии были выявлены следующие показатели: норма у 75 (87,2%) женщин репродуктивного возраста, у 37(72,5%) женщин в возрасте старше 40 лет, у 20 (83,33%) мужчин; гипоплазия щитовидной железы - у 1 (1,16%) женщины репродуктивного возраста, у 7 (13,73%) женщин в возрасте старше 40 лет, у 4 (16,67%) мужчин; наличие узловых образований - у 9 (10,4%) женщин репродуктивного возраста, у 4 (7,83%) женщин в возрасте старше 40 лет; сочетанное изменение ткани железы - у 1 (1,16%) женщины репродуктивного возраста, у 3 (5,88%) женщин в возрасте старше 40 лет.

При нормопролактинемии были выявлены следующие показатели: норма у 667 (75,37%) женщин репродуктивного возраста, у 121 (74,23%) женщины в возрасте старше 40 лет, у 55 (77,46%) мужчин; наличие узловых образований - у 116 (13,11%) женщин репродуктивного возраста, у 19 (11,66%) женщин в возрасте старше 40 лет, у 7 (9,86%) мужчин; сочетанное изменение ткани железы - у 102 (11,53%) женщин репродуктивного возраста, у 23 (14,11%) женщин в возрасте старше 40 лет, у 9 (12,68%) мужчин. При гиперпролактинемии было выявлено: норма у 95 (74,8%) женщин репродуктивного возраста, у 23 (57,5%) женщин в возрасте старше 40 лет, у 10 (100%) мужчин; гиперплазия щитовидной железы - у 28 (22,05%) женщин репродуктивного возраста, у 17 (42,5%) женщин в возрасте старше 40 лет; наличие узловых образований - у 4 (10,4%) женщин репродуктивного возраста.

Таким образом, гиперплазия щитовидной железы при гиперпролактинемии выявлялась у около 40% пациентов, а гипоплазия щитовидной железы при гипопролактинемии встречалась не более чем в 15% случаев.

Уровень ПРЛ имел достоверные различия (Р<0,05) между всеми группами (по многофакторному сравнению). Гипопролактинемия отмечалась при снижении уровня ПРЛ менее 136 mIU/ml. Гиперпролактинемия отмечалась при увеличении уровня ПРЛ более 835 mIU/ml. Уровни ПРЛ соответствовали изменениям гипофиза («пустое» турецкое седло, аденома), выявленным у обследованных пациентов. Синдром «пустого» турецкого седла был выявлен при гипопролактинемии у 12 (23,53%) женщин; при гиперпролактинемии - у 1 (2,5%) женщины. Аденома гипофиза была выявлена при гиперпролактинемии у 24 (60%) женщин. Нами был оценен пороговый уровень ПРЛ, при котором у пациентов выявлялась аденома гипофиза, подтвержденная в ходе проведения КТ/МРТ гипофиза. При гиперпролактинемии у женщин риск возникновения аденомы гипофиза увеличивался при повышении уровня ПРЛ более 1000 mIU/ml.

Уровни тиреоидных гормонов (ТТГ, Т4 свободный, титр Ат к ТПО) имели достоверные различия между группами с гипопролактинемией и гиперпролактинемией. У женщин в возрасте до и старше 40 лет при гиперпролактинемии отмечалось увеличение выработки ТТГ (4,00±0,25; 3,78±0,9 mIU/ml соответственно), что свидетельствовало о нарушении гипофизарной функции на фоне структурных изменений гипофиза (гиперплазия, аденома) и в равной степени приводило к развитию субклинического гипотиреоза у женщин различного возраста. Статистически значимая (P<0,05) положительная корреляция (R=0,15) между уровнем пролактина и ТТГ была выявлена у всех обследованных женщин.

При гиперпролактинемии отмечалось увеличение титра антител к тиреопероксидазе (217,47±0,11 МЕд/мл) у женщин в возрасте до 40 лет, что характеризует активность аутоиммунных процессов в организме в репродуктивном возрасте и отмечает возможную связь пролактина с иммунной системой. 

Вследствие низкого содержания тиреоидных гормонов в крови при первичном гипотиреозе происходит повышение секреции тиролиберина, усиливающего образование и высвобождение не только ТТГ, но и пролактина. При длительно протекающем первичном гипотирозе возникает галакторея и аменорея, что может сочетаться с аденомой гипофиза [1,6,21,22].

Пролактин является мощным иммуномодулятором – действуя как цитокины, он регулирует лимфоцитарный ответ через аутокринный и паракринный механизм. Подобно лимфоцитам пролактин контролирует иммунный ответ – происходит стимуляция Т-клеточной активности, активируются макрофаги, моноциты. Циркулирующий в кровотоке пролактин может быть необходим для поддержания базального иммунного статуса [18, 19], влияния на тимус. Длительный избыточный синтез пролактина может способствовать возникновению аутоиммунных заболеваний.

Сноска. Длительный избыточный синтез пролактина может способствовать возникновению аутоиммунных заболеваний.

Высвобождение пролактина во время стресса может ингибировать NK-клеточную антиопухолевую цитотоксичность [5,7]. Таким образом, развитию субклинического гипотиреоза на фоне аутоиммунного тиреоидита способствовало увеличение секреции ТТГ гипофизом, увеличение титра антител к ткани щитовидной железы, выявленное при гиперпролактинемии.

При наличии выявленного субклинического гипотиреоза на фоне АИТ всем пациентам с гиперпролактинемией (не более 1000 mIU/ml у женщин) назначали L-тироксин (L-тироксин-50 мкг Берлин_Хеми, гормонозамещающего действия). Дозы подбирались строго индивидуально в соответствии с уровнем ТТГ, титра антител к ТПО, с учетом данных ультразвукового исследования щитовидной железы. Средняя доза L-тироксина составила 18,9±4,5 мкг (у женщин в возрасте до 40 лет - 14,68±2,6 мкг; у женщин в возрасте старше 40 лет - 23,03±5,45 мкг). Контроль осуществляли в течение года (1 раз в 4 мес. УЗИ щитовидной железы и динамика по уровню ТТГ). Через 12 месяцев по сравнению с исходными данными отмечалось достоверное (Р<0,01) снижение уровней ТТГ, пролактина у всех женщин, изменение структуры щитовидной (уменьшение объема и узловых образований) и молочной (уменьшение объема железистой и жировой ткани и кистозно-фиброзных образований) желез в динамике (уменьшение объема и узловых образований). Показатели печеночных проб оставались стабильными, в пределах нормы.

Таким образом, у пациентов с гиперпролактинемией наблюдалась нормализация уровней ТТГ и пролактина, положительная динамика изменений структуры щитовидной и молочных желез при ультразвуковом исследовании в динамике, что доказало возможность назначения L-тироксина в небольших дозах и эффективность проведенного лечения в данной группе больных. Тактика лечения пациентов с нарушением секреции пролактина должна определяться исходными уровнями пролактина: гипопролактинемией или гиперпролактинемией. При сочетании гиперпролактинемии и субклинического гипотиреоза возможно назначение тиреотропных гормонов, что приводит к нормализации выработки гормонов гипофиза (ТТГ и пролактина). При гиперпролактинемии целесообразно назначение бромокриптина (2,5 мг, Гедеон Рихтер), достинекса (0, 5 мг, Пфайзер) в адекватно подобранных дозировках с учетом уровня пролактина. Препараты данной группы-дофаномиметики (производные алкалоидов спорыньи), применяются для лечения гиперпролактинемии).

Выводы:

1. Сочетание гиперпролактинемии и субклинического гипотиреоза было выявлено у 40% пациентов.
2. При гиперпролактинемии было выявлено увеличение секреции тиреотропного гормона (более 3,78±0,9 mIU/ml), титра антител к тиреопероксидазе (более 217,47±0,11 МЕд/мл).
3. В ходе исследования был выявлен пороговый уровень пролактина (1000 mIU/ml), при повышении которого увеличивался риск возникновения аденомы гипофиза.
4. При сочетании гиперпролактинемии и субклинического гипотиреоза возможно назначение тиреотропных гормонов, что приводит к нормализации выработки гормонов гипофиза (ТТГ и пролактина).

Литература

1. Анциферов М.Б., Свириденко Н.Ю., Синдром гипотиреоза: диагностика и лечение. Методические рекомендации. Москва, НПЦ ЭМП. 2005.

2. Бессесен Д.Г., Кушнер Р. Избыточный вес и ожирение. Профилактика, диагностика и лечение. Пер. с англ. - М.: ЗАО «Издательство БИНОМ», 2004. - 240 с.

3. Вознюк Н.Е., Старикова Л.Г., Хоружая В.А. Пролактиномы и гиперпролактинемия: Обзор // Вестн. новых мед. технологий, 2000 , N 2. - 97-100 с.

4. Гилязутдинов И.А. Выявление патогенеза некоторых нейроэндокринных синдромов и гормонально-зависимых заболеваний с помощью лучевых и клинико-лабораторных методов исследования : Автореф. дис. д-ра мед. наук : 14.00.19 / Казан.гос. мед. акад. и др. - Казань, 1998. - 45 с.

5. Дедов И.И., Вакс В.В. Молекулярно-генетические аспекты патогенеза опухолей гипофиза. III Всероссийская научно-практическая конференция "Актуальные проблемы нейроэндокринологии" Москва, 6-7 октября 2003 г.

6. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. и др. Аутоиммунный тиреоидит. Первый шаг к консенсусу// Проблемы эндокринологии, 2001, т.47. №4. с.7-13.

7. Дедов И.И., Фофанова О.В., Воронцов А.В., Владимирова В.П., Петеркова В.А. Триада (гипоплазия аденогипофиза и гипофизарной ножки, эктопия нейрогипофиза) в МР-томографической диагностике // Пробл. эндокринологии, 2001, N 5. - 13-17 с.

8. Демидова Т.Ю. Ожирение-это фундаментальный фактор риска сахарного диабета 2 типа. Диабет образ жизни.№6.2006.

9. Марова Е.И., Вакс В.В., Дзеранова Л.К. Гиперпролактинемия у женщин и мужчин: Пособие для врачей. Pharmacia and Upjohn.

10. Мокрышева Н.Г. Состояние жирового обмена и костного метаболизма у пациенток репродуктивного возраста с гиперпролактинемией опухолевого генеза. Автореферат дисс. к.м.н. М. 2003,10-12.

11. Овсянникова T.B. Патогенез, клиника, диагностика и отдаленные резуль¬таты лечения бесплодия при гиперпролактинемии у женщин: Дис. д-р мед. наук. М 1990; 316.

12. Осипова А. А., Сметник В.П. Избыточная масса тела и абдоминальный тип ожирения у пациенток с опухолевой и неопухолевой формами гиперпролактинемии; влияние терапии парлоделом, норпролаком и достинексом. Проблемы репродукции №1 2002,12-17.Asa S., Ezzat Sh. Molecular Determinants of Pituitary Cytodifferentiation. Pituitai] 1999;1:159-168.

13. Asa SL, Ezzat S. 1998 The cytogenesis and pathogenesis of pituitary adenomas. Endocrim Rev. 19:798-827.III Всероссийская научно-практическая конференция "Актуальные проблемы нейроэндокринологии" Москва, 6-7 октября 2003 г.

14. Barash I., Cheung C, Weigle D. et al. Leptin is a metabolic signal to the repro¬ductive system. Endocrinology 1996; 137: 3144-3147.

15. Campfield A., Smith F., Burn P. The OB protein (Leptin) pathway - A link between adi¬pose tissue mass and central neural networks. Horm Metab Res 1996; 28: 619-632.

16. Goffin V. et al. From the molecular biology of prolactin and its receptor to the lessons learned from knocout mice models. Genetic Analysis. Biomolecular Engineering 1999; 15: 189-201.

17. Greenman Y., Tordjman K., Stern N. Increased body weight associated with prolactin secreting pituitary adenomas: weight loss with normalization of pro¬lactin levels. Clin Endocrinol Oxford 1998; 48(5): 547-553

18. Matera L. Endocrine, paracrine and autocrine actions of prolactin on immune cells Life Sci. 1996;59(8):599-614.

19. Matera L.Action of pituitary and lymphocyte prolactin. Neuroimmunomodulation. 1997 Jul-Aug;4(4):171-80.

20. Monson JP. The epidemiology of endocrine tumours. Endocrine-Related Cancer, 7,2000,29-36.

21. Morreale de Escobar G, Obregon MJ, Escobar del Rey F. Role of thyroid hormone during early brain development// Eur J Endocrinol. 2004 Nov. 151. Suppl 3. p. 25-37.

22. Toft A. Thyroid hormone treatment, how and when? // Thyroid international. 2001. №4. p. 16-18.