Оценка эффективности и безопасности дифференцированной терапии аторвастатином, фенофибратом и их комбинацией у больных сахарным диабетом 2-го типа

Г.А. БАТРАК, д.м.н., Ивановская государственная медицинская академия Минздрава России, кафедра терапии и эндокринологии


Основой лечения атерогенной дислипидемии при сахарном диабете (СД) 2-го типа являются статины [1, 3]. При дислипидемии с высоким уровнем триглицеридов (ТГ) и низкой концентрацией холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) традиционно применяются фибраты [2, 4]. В России ограничен опыт применения статинов, фенофибрата и комбинации данных препаратов у пациентов с СД 2-го типа.

В течение 1 года у 231 пациента с СД 2-го типа проводилась гиполипидемическая терапия аторвастатином Липтонорм 20 мг в сутки, 30 пациентов получали фенофибрат и 15 -- комбинацию данных препаратов. 44 пациента с СД 2-го типа не принимали гиполипидемические препараты ввиду отказа от проводимой терапии. Оценивали эффективность, переносимость и безопасность данной терапии при СД 2-го типа. Терапия аторвастатином Липтонорм 20 мг в сутки в течение 1 года позволила достигнуть целевых уровней общего холестерина (ХС) у 67,5% больных, ТГ -- у 71,4%, холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) -- у 50% и ХС ЛПВП -- у 30,0%. При этом у 30,0% пациентов с СД 2-го типа достигнуты целевые значения всех липидных показателей. Терапия фенофибратом 145 мг в сутки в течение 1 года позволяет достигнуть целевых уровней общего ХС у 45,5% больных, ТГ -- у 58,0%, ХС ЛПНП -- у 30,0% и ХС ЛПВП -- у 30,0%. У 30,0% пациентов с СД 2-го типа достигнуты целевые значения как ХС ЛПНП, ТГ, так и ХС ЛПВП. Эффективность влияния аторвастатина и фенофибрата на липидные показатели неравнозначна, терапия препаратом Липтонорм 20 мг в сутки позволила добиться целе¬вых значений общего ХС и ХС ЛПНП уже через 3 мес. применения, целевых значений ТГ -- только через 1 год. Фенофибрат в меньшей степени влияет на значения ХС ЛПНП, но эффективно снижает уровень ТГ уже через 3 мес. терапии. Для усиления влияния гиполипидемической терапии, в первую очередь на ХС ЛПВП, рекомендуется комплексная терапия с применением комбинации аторвастатина Липтонорм 20 мг в сутки и фенофибрата 145 мг в сутки длительностью не менее 1 года. Комбинированная терапия аторвастатином и микронизированным фенофибратом обладает наиболее выраженным гиполипидемическим эффектом по сравнению с монотерапией каждым из препаратов в отдельности, в 2 раза чаще позволяет достигнуть целевых уровней как ХС ЛПНП и ТГ, так и ХС ЛПВП. Гиполипидемическая терапия у больных СД 2-го типа не оказывает отрицательного влияния на состояние углеводного обмена, не ухудшает течение микроангиопатий и безопасна в применении в течение 1 года.
 
Введение

Частота распространенности и тесная связь с заболеваниями сердечно-сосудистой системы выводят сахарный диабет 2-го типа в ранг серьезных медико-социальных проблем [5]. Прогноз продолжительности жизни больных СД определяется формированием тяжелых макрососудистых осложнений. Основной угрозой жизни больных СД 2-го типа являются сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания. Причина чрезвычайно высокой сердечно-сосудистой смертности при СД 2-го типа обусловлена сочетанием сразу нескольких факторов риска быстрого прогрессирования атеросклероза: гипергликемии, артериальной гипертонии (АГ) и атерогенной дислипидемии. Тяжесть сосудистых поражений, ранняя инвалидизация и преждевременная летальность больных СД требуют безотлагательного назначения гиполипидемической терапии, препаратами выбора являются статины [1, 3]. Для лечения атерогенной дислипидемии с высоким уровнем триглицеридов и низкой концентрацией холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) традиционно применяются фибраты, в том числе у больных СД 2-го типа [2, 4]. В России практический опыт гиполипидемической терапии у пациентов с СД 2-го типа ограничен, частота назначения и приверженность пациентов к лечению статинами, фибратами и их комбинацией остаются низкими.

Цель исследования

Оценить эффективность и безопасность дифференцированной терапии аторвастатином, фенофибратом и их комбинацией у больных СД 2-го типа.

Материал и методы

В течение 1 года наблюдали 276 пациентов с СД 2-го типа и дислипидемией, принимавших гиполипидемические препараты, и 44 пациента с СД 2-го типа без гиполипидемической терапии.

Критерии включения в исследование: СД 2-го типа без тяжелых сосудистых осложнений, АГ 1--2 степени, дислипидемия II Б типа. Критерии исключения: вторичные АГ, СД 1-го типа, тяжелые сосудистые осложнения СД 2-го типа, обострение хронических заболеваний печени и почек, острые инфекционные и онкологические заболевания.

В исследование включили 15,3% мужчин и 84,7% женщин, средний возраст -- 60,8 ± 6,9 лет, средняя продолжительность заболевания -- 5,8 ± 4,9 лет. Средний уровень индекса массы тела (ИМТ) -- 32,6 ±-4,7 кг/м², объем талии (ОТ) -- 107,2 ± 2,5 см., отношение объема талии к объему бедер (ОТ/ОБ) -- 0,95. Средние значения систолического артериального давления (АД) соответствовали 136,7 ± 15,8 мм рт. ст., диастолического АД -- 81,7 ± 6,9 мм рт. ст.

Уровень общего ХС и ТГ определяли стандартным биохимическим методом, содержание ХС ЛПВП -- ферментативным методом после преципитации из сыворотки крови ХС ЛПНП и холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП) смесью фосфовольфрамовой кислоты с хлоридом магния. Уровень ХС ЛПНП вычисляли по формуле Фридвальда: общий ХС -- (ХС ЛПВП + ТГ/2,2), тип дислипидемии определяли по классификации Фредриксона. При оценке липидных показателей исходили из нормативов российских рекомендаций по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена [6]. Пациентам проводилась комбинированная антигипертензивная терапия ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина (АРА), антагонистами кальция, кардиоселективными β-блокаторами, тиазидоподобными диуретиками с достижением у большинства из них целевого уровня АД. Исходно пациенты получали препараты сульфонилмочевины 2 генерации и метформин, по показаниям применялась инсулинотерапия с достижением уровня HbAIc 6,6 ± 0,8%. После включения пациентов в исследование к проводимой сахароснижающей и антигипертензивной терапии дополнительно в течение 1 года назначали аторвастатин Липтонорм 20 мг в сутки, при гипертриглицеридемии более 4,5 ммоль/л применяли фенофибрат. При отсутствии достижения целевых значений триглицеридов на фоне терапии аторвастатином дополнительно назначался фенофибрат.

Безопасность лечения контролировали мониторированием активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) ежемесячно в первые 3 месяца, затем 1 раз в 3 месяца лечения. Все пациенты обучены в школе СД 2-го типа, информированы о клинических проявлениях побочных эффектов статинов, самостоятельно контролировали уровень глюкозы крови и АД.

Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью программы Microsoft Excel Windows XP. Количественные признаки при нормальном распределении значений представлены в виде M ± σ, где М -- среднестатистическое значение, σ -- стандартное отклонение. Различия при p < 0,05 считались статистически значимыми.

Результаты исследования и их обсуждение

Изучали в течение года эффективность и безопасность применения различных гиполипидемических препаратов (аторвастатин, фенофибрат) и их комбинации у больных СД 2-го типа.

Аторвастатин (Липтонорм) в дозе 20 мг в сутки эффективно снижает уровень общего ХС, ТГ и ХС ЛПНП уже через три месяца применения, положительная динамика липидных показателей сохранялась в течение 1 года (табл. 1). Терапия аторвастатином Липтонорм 20 мг в сутки в течение 1 года позволяет достигнуть целевых уровней общего ХС у 67,5% больных, ТГ -- у 71,4%, ХС ЛПНП -- у 50% и ХС ЛПВП -- у 30,0%. У 30,0% пациентов с СД 2-го типа достигнуты целевые значения как ХС ЛПНП, ТГ, так и ХС ЛПВП [2]. У остальных больных, не достигших целевых значений ХС ЛПНП и ТГ через один год терапии аторвастатином, выявлено снижение уровня ХС ЛПНП и ТГ более чем на 50% от исходных значений.

Терапия фенофибратом, как и аторвастатином, эффективно снижает уровень общего ХС и ТГ уже через три месяца применения, но с меньшей эффективностью влияния на содержание ХС ЛПНП. Терапия микронизированным фенофибратом 145 мг в сутки в течение 1 года позволяет достигнуть целевых уровней общего ХС у 45,5% больных, ТГ -- у 58,0%, ХС ЛПНП -- у 30,0% и ХС ЛПВП -- у 30,0%. У 30,0% пациентов с СД 2-го типа достигнуты целевые значения как ХС ЛПНП, ТГ, так и ХС ЛПВП [2].

Пациентам, принимавшим аторвастатин 20 мг в сутки с недостаточным эффектом влияния на уровень ХС ЛПВП и ТГ, назначалась комбинированная терапия аторвастатином с дополнительным включением микронизированного фенофибрата (табл. 3).

Комбинированная терапия аторвастатином и микронизированным фенофибратом обладает наиболее выраженным гиполипидемическим эффектом, у 60,0% пациентов с СД 2-го типа через 1 год применения отмечались целевые уровни как ХС ЛПНП, ТГ, так и ХС ЛПВП.

Эффективность влияния аторвастатина и фенофибрата на липидные показатели неравнозначна, терапия аторвастатином позволила добиться целевых значений общего ХС и ХС ЛПНП уже через три месяца применения, целевых значений ТГ -- только через один год. Фенофибрат эффективно снижает уровень ТГ уже через три месяца терапии, в меньшей степени влияет на значения ХС ЛПНП. Тенденция к повышению уровня ХС ЛПВП наблюдается при применении каждого из препаратов, для усиления влияния гиполипидемической терапии, в первую очередь на ХС ЛПВП, рекомендуется комплексная терапия с применением комбинации аторвастатина и фенофибрата длительностью не менее 1 года. Комбинированная терапия по сравнению с монотерапией каждым из препаратов в отдельности в 2 раза чаще позволяет достигнуть целевых уровней как ХС ЛПНП и ТГ, так и ХС ЛПВП, безопасна при применении в течение 1 года.

Применение гиполипидемических препаратов в течение 1 года не оказывает отрицательного влияния на состояние углеводного обмена. В группе пациентов, принимавших аторвастатин или фенофибрат, или их комбинацию, на фоне сахароснижающей терапии отмечается положительная динамика всех пара¬метров углеводного обмена с достижением через 1 год средних показателей, соответствующих целевым значениям НbА1с [1]. В группе пациентов, не получавших гиполипидемические препараты, на фоне сахароснижающей терапии через 1 год уровень НbА1с достоверно не изменился, увеличение содержания гликемии натощак и постпрандиальной гликемии по сравнению с исходным связано с более низкой приверженностью лечению (табл. 4).

Таким образом, применение гиполипидемических препаратов в течение 1 года не ухудшает состояние углеводного обмена, рациональная сахароснижающая терапия позволяет достичь в группе пациентов, принимавших гиполипидемические препараты, целевых уровней НbА1с.

Исследовали частоту микрососудистых осложнений у больных СД 2-го типа, сравнили распространенность микрососудистых осложнений на фоне гиполипидемической терапии и без нее.

Исходно частота и степень тяжести микрососудистых осложнений не различалась, на фоне применения гиполипидемических препаратов в течение года частота диабетической нефропатии в стадии протеинурии была достоверно ниже, чем в группе без гиполипидемической терапии (ОШ -- 3,1; 95% ДИ -- 1,7--5,7) (табл. 5).

У пациентов с СД 2-го типа отмечается высокая частота микрососудистых осложнений (преимущественно диабетической полинейропатии), которая может быть обусловлена как поздней диагностикой, так и неудовлетворительным гликемическим контролем заболевания. Гиполипидемическая терапия не оказывает отрицательного влияния на состояние углеводного обмена, не ухудшает течение микроангиопатий, безопасна при применении в течение 1 года (табл. 5).

Таким образом, терапия с дифференцированным подходом к назначению гиполипидемических препаратов позволяет достичь целевого уровня липидов у большинства пациентов, безопасна и не оказывает отрицательного влияния на состояние углеводного обмена и течение микро-ангиопатий.

1. Гиполипидемическая терапия как аторвастатином, так и фенофибратом в течение 1 года позволяет достигнуть целевых уровней как ХС ЛПНП, ТГ, так и ХС ЛПВП у трети пациентов, не оказывает отрицательного влияния на состояние углеводного обмена, не ухудшает течение микроангиопатий и безопасна в применении.
2. Для усиления гиполипидемического эффекта, в первую очередь влияния на ХС ЛПВП, рекомендуется комплексная терапия с применением комбинации аторвастатина и фенофибрата длительностью не менее 1 года.
3. Комбинированная терапия аторвастатином и фенофибратом по сравнению с монотерапией каждым из препаратов в отдельности в 2 раза чаще позволяет достигнуть целевых уровней как ХС ЛПНП и ТГ, так и ХС ЛПВП, безопасна при применении в течение 1 года.