Прикладные аспекты клинического применения блокаторов минералокортикоидных рецепторов при хронической сердечной недостаточности

М.Г. БУБНОВА, д.м.н., профессор, Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины, Москва


В обзоре литературы рассматриваются патогенетические аспекты развития хронической сердечной недостаточности и постинфарктного ремоделирования сердца. Особое внимание уделяется роли нейрогуморальной активации в этих процессах с акцентом на значимости альдостерона. Представляются данные об эффективности и безопасности применения препаратов из группы антагонистов минералокортикоидных рецепторов, которые получены в ходе рандомизированных клинических исследований. Особое место уделяется аспектам клинического применения селективного блокатора рецепторов альдостерона эплеренона, а также данным, обосновывающим его использование в клинической практике.

 
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) остается одной из серьезных причин смертности населения в развитых странах мира [1, 2]. Приблизительно 1--2% взрослой популяции имеют ХСН с увеличением (>10%) риска среди лиц >70 лет и ежегодной заболеваемостью 5--10 человек на 1 000 населения [3, 4]. По данным российских эпидемиологических исследований, распространенность ХСН в общей популяции составляет 7% (7,9 млн человек) с ростом от 0,3% в возрастной группе 20--29 лет до 70% в группе >90 лет [5, 6]. Клинически выраженная ХСН (II--IV функциональных классов (ФК) по классификации NYHA) имеется у 4,5% населения (5,1 млн человек). Ежегодная заболеваемость ХСН в российской популяции составляет в среднем 1,2 человека на 1 000 населения [7].

С практической точки зрения сердечная недостаточность (СН) -- это синдром с комплексом характерных симптомов (одышка, усталость, низкая физическая активность, отеки лодыжек и др.) и клинических признаков (набухание шейных вен, хрипы в легких, смещение верхушечного толчка влево), возникающих в результате нарушения структуры или функции сердца [4, 5].

 Эпидемиологические аспекты ХСН

Традиционно ХСН ассоциируют со снижением сократительной способности сердца (систолическая ХСН), которую чаще оценивают по фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ). Однако часть больных СН имеют нормальную или почти нормальную ФВ ЛЖ (>45--50%), т. е. речь идет о СН с сохраненной ФВ ЛЖ (диастолическая ХСН).

В Российской Федерации главные этиологические причины ХСН -- это артериальная гипертония (АГ) в 88% случаев и ишемическая болезнь сердца (ИБС) с инфарктом миокарда (ИМ) в 59% случаев. Комбинация этих заболеваний встречается у половины больных ХСН [8, 9]. В РФ 56,8% пациентов с очевидной ХСН (по данным исследования ЭПОХА–О–ХСН) имеют практически нормальную сократимость миокарда, т. е. ХСН с сохраненной систолической функцией сердца [10]. В российской популяции больных ХСН обнаружены гендерные различия этиологических причин: для мужчин более приоритетным является наличие ИБС, перенесенного острого ИМ и мозгового инсульта, а для женщин -- наличие АГ, сахарного диабета (СД), пороков сердца и перенесенного миокардита [11]. Следует заметить, что клиническое течение ХСН у 10,3% больных утяжеляется появлением фибрилляции предсердий (ФП): у пациентов III--IV ФК NYHA встречаемость ФП достигает 45%.

В РФ из всех больных, госпитализированных в стационары по поводу обострения сердечно-сосудистого заболевания (ССЗ), ХСН (по Фрамингемским критериям) была основной причиной госпитализации у 16,8% пациентов. Декомпенсация ХСН -- причина госпитализации в стационар почти каждого второго больного (49%) с данным диагнозом. До 1990-х гг. 60--70% пациентов с ХСН умирали в течение 5 лет [12]. Современная терапия позволила как уменьшить количество повторных госпитализаций в связи с декомпенсацией ХСН, так и улучшить выживаемость больных. Тем не менее в РФ среднегодичная смертность среди больных с ХСН I--IV ФК составляет 6%, а среди больных с клинически выраженной ХСН III--IV ФК -- 12%.

Общие принципы медикаментозного лечения ХСН

На современном этапе лечения больного с установленной ХСН врач должен ориентироваться на достижение следующих целей: предотвращение развития симптомной ХСН (для I стадии ХСН), устранение (или уменьшение) клинических симптомов болезни (например, отеков), замедление прогрессирования болезни путем системной защиты органов-мишеней (сердца, мозга, почек, сосудов), снижение (предотвращение) госпитализаций, улучшение качества жизни и выживаемости (прогноза).

Лечение ХСН -- крайне дорогостоящее дело. В США сообщается о затратах до 38 млрд долл/год [13]. В России речь идет о затратах в 118 млрд руб/год, причем почти 1/3 этой суммы (62,5%) приходится на оплату именно госпитального лечения. В этой связи предотвращение госпитализаций по поводу СН важно как для пациента, так и в целом для системы здравоохранения. Отличительной чертой современной фармакотерапии, основанной на принципах доказательной медицины, должно стать стремление к достижению всех выше обозначенных целей ведения больных с ХСН.

Фармакологическое лечение, потенциально показанное больным с систолической ХСН (с ФВ ЛЖ <40%), включает следующие классы препаратов [4, 5, 14]:

-      ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) как препараты первой линии лечения, которые показаны всем больным с ФВ ЛЖ ≤40% независимо от этиологии, стадии процесса (включая бессимптомную дисфункцию ЛЖ), типа декомпенсации и рекомендованы в дополнение к бета-адреноблокаторам (БАБ) для снижения риска госпитализации из-за обострений ХСН и риска ранней смерти (класс рекомендаций I и уровень доказанности А);

-      БАБ также относятся к препаратам первой линии лечения (наряду с ингибиторами АПФ), они показаны всем стабильным больным с ХСН II--IV ФК и сниженной ФВ ЛЖ, требуют осторожного использования у пациентов с предшествующей декомпенсацией (стартовое лечение БАБ у таких больных лучше начинать в стационаре) и рекомендованы в дополнение к терапии иАПФ (или БРА при непереносимости иАПФ) для снижения риска госпитализации в связи с обострением ХСН и риском ранней смерти (класс рекомендаций I и уровень доказанности А);

-     антагонисты минералокортикоидных рецепторов (МКР) -- показаны всем пациентам с устойчивыми симптомами ХСН II--IV ФК NYHA, несмотря на прием комбинации иАПФ с БАБ, и рекомендованы для снижения риска госпитализации из-за ХСН и риска ранней смерти (класс рекомендаций I и уровень доказанности А);

-         антагонисты рецепторов к ангиотензину (АТ) II (АРА) -- показаны больным с ХСН I--IV ФК и ФВ ЛЖ <40% при непереносимости иАПФ на фоне приема комбинации БАБ и антагонистов МКР с целью снижения риска ранней смерти и госпитализаций в связи с обострением ХСН (класс рекомендаций I и уровень доказанности А);

-         ингибиторы If ионных каналов (ивабрадин) [4, 5] могут применяться:

•             у больных с синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений (ЧСС) ≥70 уд/мин при ФВ ЛЖ ≤35% (согласно российским рекомендациям при ФВ ЛЖ ≤40%) и наличии устойчивых симптомов ХСН II--IV ФК NYHA, несмотря на использование доказанной (или максимально переносимой) дозы БАБ, иАПФ (или БРА) и антагонистов МКР для снижения риска госпитализации вследствие обострения ХСН (класс рекомендаций IIa и уровень доказанности В);

•             у больных с ФВ ЛЖ ≤35% (согласно российским рекомендациям при ФВ ЛЖ ≤40%), синусовым ритмом и ЧСС ≥70 уд/мин при непереносимости БАБ на фоне комбинации АПФ (или БРА) с антагонистами МКР; ивабрадин у этих больных может рассматриваться как средство снижения риска госпитализации по поводу ухудшения ХСН (класс рекомендаций IIб (согласно российским рекомендациям IIа) и уровень доказанности С);

-         сердечные гликозиды (дигоксин) назначают в малых дозах:

•             больным с синусовым ритмом (с осторожностью) и ФВ ЛЖ ≤45% (согласно российским рекомендациям при ФВ ЛЖ <40%) при непереносимости БАБ (хотя ивабрадин является альтернативой у больных с ЧСС ≥70 уд/мин) на фоне постоянного приема иАПФ (или БРА) и антагонисты МКР для возможного снижения риска госпитализации из-за обострения ХСН (класс рекомендаций IIб и уровень доказанности В);

•             больным с ФВ ЛЖ ≤45% и устойчивыми симптомами ХСН II--IV ФК NYHA, несмотря на прием комбинации БАБ, иАПФ (или БРА) с антагонистами МКР, и могут рассматриваться для снижения риска госпитализации из-за обострений ХСН (класс рекомендаций IIб и уровень доказанности В);

•             всем больным ХСН II--IV класса с ФВ ЛЖ <40% при ФП с целью урежения и упорядочивания ритма сердца, улучшения прогноза и снижения риска госпитализаций (класс рекомендаций I и уровень доказанности С);

-         диуретики показаны всем больным при клинических симптомах ХСН II--IV ФК с ФВ ЛЖ <40% и признаками застоя, связанных с избыточной задержкой натрия и воды в организме, для улучшения клинической симптоматики и снижения риска повторных госпитализаций (класс рекомендаций I и уровень доказанности С);

-         омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) показаны больным, получающим иАПФ (или БРА), БАБ и антагонисты МКР; они могут рассматриваться как средство снижения риска общей и внезапной смерти (класс рекомендаций IIб (по американским рекомендациям IIа) и уровень доказанности В).

Клиническая польза некоторых классов препаратов, используемых при лечении ХСН со сниженной ФВ ЛЖ, по данным крупных рандомизированных исследований, представлена в таблице 1. 

В настоящее время отсутствуют убедительные доказательства улучшения выживаемости при применении какого-либо специфического медикаментозного лечения у пациентов с диастолической ХСН. Так, иАПФ пока не доказали своей способности улучшать прогноз таких больных, однако их применение абсолютно оправдано, по крайней мере в связи с улучшением функционального статуса пациентов и уменьшением риска вынужденных госпитализаций (класс рекомендаций IIа, уровень доказательности В) [5]. Другой класс препаратов -- АРА также не доказали своей способности улучшать прогноз данной категории больных, но тем не менее, по итогам исследования CHARM--preserved, применение кандесартана при диастолических расстройствах позволяет по меньшей мере снизить частоту госпитализаций (это особенно обосновано при непереносимости иАПФ) (класс рекомендаций IIб, уровень доказанности В) [5]. БАБ могут быть назначены больным с диастолической ХСН с целью уменьшения ЧСС (увеличения периода диастолического наполнения ЛЖ), выраженности гипертрофии ЛЖ (ГЛЖ) и уменьшения жесткости его камер (класс рекомендаций IIб и уровень доказанности С) [5]. Назначение диуретиков (с осторожностью для предупреждения чрезмерного снижения преднагрузки на ЛЖ и падения сердечного выброса) может оказаться необходимым в случае задержки жидкости в организме (класс рекомендаций IIб, уровень доказательности С) [5].

Применение антагонистов МКР у больных с диастолическими нарушениями должно рассматриваться не в качестве калийсберегающих диуретиков, а как антифибротические препараты. Несмотря на отсутствие крупных плацебо-контролируемых исследований, оценивающих влияние антагонистов МКР на выживаемость больных ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ, имеются экспериментальные и клинические исследования, продемонстрировавшие способность этого класса препаратов (в т. ч. в сочетании с иАПФ и АРА) уменьшать фиброз и улучшать диастолическое наполнение ЛЖ сохранной ФВ ЛЖ [5].

Выполненные к настоящему времени многочисленные исследования четко доказали значимость нейрогормональной концепции в развитии и прогрессировании ХСН. В первую очередь это относится к ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатоадреналовой системам (РААС и САС), повышение активности которых признано патогномоничным и прогностически неблагоприятным состоянием для больных ХСН. Способность таких классов препаратов, как иАПФ, АРА, БАБ и антагонисты МКР, моделировать активность нейрогуморальных систем и устранять их чрезмерную активацию на уровне основных органов-мишеней с сохранением положительных компенсаторных механизмов у больных ХСН стало еще одним веским аргументом в пользу изложенной концепции.

Вследствие гипоперфузии почек при СН закономерно активируется РААС: исходно образуется ренин, который воздействует на ангиотензиноген с целью образования АТI; в свою очередь, АТI под воздействием АПФ превращается в АТII, а далее преимущественно в зоне glomerulosa коры надпочечников АТII и калий стимулируют синтез альдостерона [15, 16]. Негативная роль вторичного альдостеронизма при ХСН была известна достаточно давно. Долгое время высокий уровень минералокортикоидного гормона альдостерона связывался с задержкой жидкости в организме и электролитным дисбалансом (задержкой натрия и потерей калия). Однако исследования 1990-х гг. прошлого века и начала XXI в. доказали, что негативная роль гиперальдостеронизма при ХСН также связана с развитием фиброза миокарда, периваскулярным воспалением, дисфункции эндотелия и васкулопатией, процессами ремоделирования, индуцированием оксидативного стресса, стимуляцией апоптоза кардиомиоцитов, прогрессирующим ухудшением функции сердца, риском жизнеугрожающих аритмий, провоцированием коронарной и сердечной недостаточности [17--22].

Это объясняется тем, что альдостерон взаимодействует как с классическими ядерными минералокортикоидными рецепторами (МР), расположенными в эпителиальных клетках в т. ч. почечных канальцев, так и неядерными рецепторами, связанными с мембраной в неэпителиальных тканях (в т. ч. в сердце, сосудах, головном мозге) [23]. Именно воздействие локально синтезируемого альдостерона с мембранными (неядерные) МР определяет его «быстрые эффекты». Важно отметить, что негативные последствия «быстрых эффектов» альдостерона не блокируются классическим антагонистом МРК спиронолактоном, но они имеют особую чувствительность к новому высокоселективному антагонисту МРК -- эплеренону [24].

Следует отметить, что стойкое повышение концентрации альдостерона в крови наблюдается на ранних этапах формирования СН, в период ее клинического проявления, и является предиктором неблагоприятных исходов у пациентов с ХСН при любом ФК.

Оказалось, что, несмотря на эффективное подавление АПФ посредством иАПФ, при ХСН до 40% пациентов имеют концентрацию альдостерона в плазме выше 144 пг/мл и у 20--50% больных развивается феномен «ускользания» блокады синтеза альдостерона [25, 26]. Рост сообщений, указывающих на недостаточную способность иАПФ (даже в максимальных дозах) контролировать активность альдостерона при длительном применении (уже в первые 3 мес. можно ожидать увеличение уровня альдостерона на терапии иАПФ) у больных ХСН, определил целесообразность комбинации иАПФ с другими нейрогормональными модуляторами. Первый шаг -- совместное применение иАПФ и БАБ, учитывая их способности устранять негативное влияние САС, достаточно эффективно подавлять секрецию ренина в почках и тем самым более адекватно контролировать активность основных компонентов РААС. Не случайно на сегодняшний день комбинация иАПФ с БАБ признана оптимальной для лечения больных ХСН независимо от выраженности симптомов СН (подтверждено целым рядом крупных клинических исследований).

Однако невозможность эффективной блокады синтеза альдостерона посредством даже комбинации иАПФ с БАБ, а значит, и клинического эффекта, определила второй шаг в оптимизации терапии больного с ХСН в виде попытки длительного применения малых доз антагонистов МКР в качестве третьего нейрогормонального модулятора.

Согласно современным рекомендациям по лечению ХСН, начиная со II ФК, рекомендуется применение именно тройной нейрогормональной блокады -- комбинации блокатора РААС (иАПФ или АРА) с БАБ и антагонистом МКР. Такая рациональная схема ведения больного с ХСН (включая назначение по показаниям диуретиков и сердечных гликозидов) позволила существенно улучшить не только качество жизни тяжелых больных, но и реально продлить ее.

Альдостерон в ремоделировании сердца и развитии СН после ИМ

Острый ИМ есть стартовая точка для развития СН, повышающей риск смерти пациента уже в ранние сроки. По данным разных исследований от 20,4 до 33% больных с острым ИМ имеют клиническую СН уже при поступлении в стационар (класс ≥2 по Killip), у 38% больных она развивается в течение первых 5 дней, а у 59% больных -- в течение 30 дней после ИМ [27--29]. В Глобальном реестре острого коронарного синдрома (ОКС) GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events, 11 543 пациента из 14 стран) СН при поступлении в стационар выявлялась у 15,6% пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST (ИМпST), у 15,7% пациентов с ИМ без подъема сегмента ST (ИМбпST) и у 8,2% пациентов с нестабильной стенокардией (НС) [30]. У пациентов с ИМ, осложненным СН, госпитальная летальность была выше в 4 раза относительно пациентов с ИМ без признаков СН, а смертность в последующие 6 мес. выше в 3 раза.

Перенесенный ИМ сопряжен с необратимыми изменениями миокарда, ассоциируемыми прежде всего с нарушением систолической функции ЛЖ, и представляет собой постоянный субстрат для развития и прогрессирования СН. Процесс постинфарктного ремоделирования сердца, включающий в себя расширение камер сердца, изменение геометрии ЛЖ (он становится более сферичным) и нарушение сократимости ЛЖ со снижением ФВ, начинается с первых часов ИМ, продолжается многие месяцы и завершается к 2--6-му месяцу заболевания.

Постинфарктное ремоделирование сердца связано с активацией нейрогуморальных систем (САС и РААС) и нарастанием дисфункции эндотелия. У больного с острым ИМ повышаются уровни норадреналина, эндотелина, цитокинов, АТII, вазопрессина и альдостерона. Активация синтеза альдостерона в миокарде инфарктного больного увеличивается через стимуляцию рецепторов к АТII типа 1 (в 3,7 раза), рост кардиального уровня АТII (1,9 раза) и активности альдостерон-синтазы mRNA (в 2 раза). Высокие уровни альдостерона в моче и плазме у больных с острым ИМ выявляются уже в первые часы (максимально к 3-му дню) и у 58% пациентов остаются высокими при выписке из стационара [31].

«Быстрые эффекты» альдостерона очень важны для постинфарктного ремоделирования. Доказано, что высокие уровни альдостерона могут рассматриваться как предикторы выживаемости пациентов после острого ИМ. Так, у больных с высокой (≥141 пг/мл) концентрацией альдостерона в крови риск смерти в течение 5 лет после ИМ в 2 раза выше, чем с низкой (<83,2 пг/мл) концентрацией [32].

Становится очевидно, что больным после ИМ показано раннее назначение не только иАПФ и БАБ, но и антагонистов МКР, поскольку устранение негативных эффектов альдостерона в сердце сопровождается рядом позитивных моментов, например блокадой процессов постинфарктного ремоделирования сердца, снижением натрийуретических пептидов -- известных маркеров прогноза при СН.

К сожалению, назначение антагонистов МКР дополнительно к другим нейрогормональным модуляторам в России является редкостью. По данным Российского регистра РЕКОРД, признаки СН в стационаре у больных с ИМпST (n = 246) наблюдались у 66,5% на фоне стандартной терапии, в то же время в стационаре получали антагонисты МКР только 16,7% пациентов, а при выписке получили рекомендации лишь 14% пациентов [33].

Практические рекомендации по применению антагонистов МРК

Лечение систолической ХСН разной этиологии

Первые данные о положительном влиянии антагониста МКР первого поколения -- спиронолактона на течение тяжелой СН были опубликованы в 1999 г. после завершения многоцентрового плацебо-контролируемого исследования RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study) [34]. Прием спиронолактона (в средней дозе около 25 мг/сут) в дополнении к стандартной терапии ХСН (иАПФ + диуретик ± БАБ ± дигоксин) у больных с тяжелой ХСН (III--IV ФК по NYHA) ишемической и неишемической этиологии (ФВ ЛЖ ≤35%) приводил к снижению риска серьезных осложнений и увеличению их выживаемости (табл. 2).

На современном этапе показанием к применению спиронолактона в высоких дозах (максимальные дозы до 250--300 мг/сут) является острая декомпенсация тяжелой ХСН, а длительный прием малых доз (25--50 мг, при гиперкалиемии или выраженной почечной дисфункии -- 12,5 мг) спиронолактона дополнительно к иАПФ и БАБ можно рассматривать в качестве нейрогуморального модулятора у больных с выраженной ХСН III--IV ФК [35].

Эплеренон (Inspra, Pfizer) -- первый высокоселективный конкурентный антагонист МКР, имеющий явные преимущества перед неселективным анатогистом МКР -- спиронолактоном. Эплеренон обладает меньшим сродством к рецепторам прогестерона (менее 1%) и андрогеновым рецепторам (менее 0,1%), что во многом объясняет его лучшую переносимость и меньшую частоту развития эндокринологических осложнений (в виде гинекомастии и импотенции у мужчин или дисменореи у женщин -- 0,7% против 1% в группе плацебо по данным исследования EMPHASIS-HF), свойственных спиронолактону (10% против 1% в группе плацебо по данным RALES) [34, 36, 37].

Эплеренон разрушается в печени (почками выводится <5% препарата), не имеет активных метаболитов, его период полувыведения составляет 4--6 ч с пиковой концентрацией в плазме крови после приема через 1,5 ч и устойчивой -- через 2 дня. Доза эплеренона in vivo, требуемая для адекватной альдостероновой блокады, составляет 50--75% от дозы спиронолактона [38].

В 2010 г. результаты исследования EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure) убедительно показали, что добавление эплеренона к стандартной терапии пациентов >55 лет с умеренными симптомами ХСН (II ФК по NYHA) любого генеза или систолической дисфункцией ЛЖ с ФВ ЛЖ <30% или 30--35% при QRS >130 мсек на электрокардиограмме приводило к снижению риска общей смертности, смертности по причине ХСН и числа госпитализаций из-за обострения СН (табл. 2) [37]. В целом на фоне приема эплеренона риск появления основного комбинированного показателя неблагоприятных клинических исходов -- смерти от ССЗ/госпитализации по причине СН -- уменьшился на 37% (р < 0,0001), а госпитализации по любой причине -- на 23% (р < 0,0001).

Важно отметить, что эплеренон проявлял одинаковую клиническую эффективность в предотвращении развития смерти от ССЗ/госпитализации по причине СН в разных подгруппах больных: мужчин и женщин, молодых (<65 лет) и пожилых (³75 лет), при любом уровне АД и ЧСС, наличии или отсутствии таких коморбидных состояний, как АГ, СД, ФП, почечной дисфункции, а также независимо от этиологии развития СН -- ишемического или неишемического генеза.

Таким образом, наличие у больного ХСН II--IV ФК по NYHA и ФВ ЛЖ ≤35% является абсолюным показанием к назначению высокоселективного антагониста МКР -- эплеренона в дозах 25--50 мг/сут (табл. 3). Назначение спиронолактона больным с ХСН II ФК по NYHA не может быть строго рекомендовано в виду отсутствия строгих доказательств.

Лечение ХСН после перенесенного ИМ

Возможность применения анатагонистов МКР у больных с клиническими признаками СН и сниженной ФВ ЛЖ (систолической дисфункцией ЛЖ) или СД после перенесенного ИМ была изучена только для эплеренона в крупном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study) [45]. У больных с СД и дисфункцией ЛЖ наличие симптомов СН считалось необязательным, т. к. в этих случаях риск развития ССЗ повышен и соответствует таковому у больных с симптомами СН, но без СД.

В исследование было включено 6 632 больных от 3 до 14 сут. после ИМ (в среднем на 7,3 сут.) с ФВ ЛЖ ≤40% (средняя 33%) и/или клиническими признаками СН I--IV ФК NYHA (у 90% пациентов) или СД на фоне оптимальной медикаментозной и реперфузионной терапии (около 45% больных получили тромболизис и чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ)) (табл. 2). Добавление эплеренона к стандартной терапии больных с ХСН после ИМ через 16 мес., помимо клинических эффектов, представленных в таблице 2, сопровождалось снижением риска комбинированного показателя -- смертности от ССЗ/частоты первой госпитализации по поводу ССЗ (на 13%, р = 0,002) и общей смертности и частоты любых госпитализаций (на 8%, р = 0,02), сердечно-сосудистой смертности (на 17%, р = 0,005) и частоты первой госпитализации по поводу СН (на 15%, р = 0,03).

Сроки назначения и наступления раннего клинического эффекта эплеренона

Известно, что у пациентов после ИМ, осложненного СН, риск госпитальной смерти в 3--4 раза выше, чем у пациентов без СН. Поэтому особую актуальность приобретают два вопроса: в какие сроки оптимально иниицировать терапию эплереноном и когда следует ожидать первых клинических эффектов?

Сроки назначения эплеренона в исследовании EPHESUS составляли от 3 до 14 сут. после ИМ (в среднем на 7,3 сут.). Рost hoc анализ эффективности эплеренона, выполненный Adamopoulos Ch. с соавт., был сделан с учетом сроков назначения препарата больному: <7 дней (раннее назначение) или ≥7 дней (позднее назначение) [46]. Так, присоединение эплеренона в более ранние срок (от 3 до 7 дней) при сравнени. с плацебо сопровождалось достоверным снижением риска смерти от всех причин (на 31%), смерти от ССЗ/госпитализации по поводу ССЗ (на 24%) и внезапной сердечной смерти (на 34%) (табл. 4). Преимущество «ранней» инициации терапии эплеренон vs «позднее» начало, оцениваемое после коррекции по разным факторам риска, выражалось в снижении риска смерти от всех причин на 36%, смерти от ССЗ/госпитализации по поводу ССЗ на 18% и внезапной смерти на 26% (табл. 4). 

Недавно выполненные исследования показали, что при остром ИМ высокая концентрация альдостерна в крови и в моче выявляется уже в первые часы развития заболевания [47, 48], поэтому блокада активности альдостерона в ранние сроки (в пределах 3--7 дней) может существенно предотвратить негативные последствия постинфарктного ремоделирования ЛЖ и развитие фиброза.

Высказывается мнение, что назначение эплеренона может быть инициировано даже раньше -- в сроки до 2 дней после развития сосудистого инцидента и назначения иАПФ, что позволит обеспечить снижение риска смерти уже в первые 10 дней [46]. Подтверждением данного положения являются результаты выраженного положительного эффекта терапии эплереноном (vs плацебо) у больных с острым ИМ и ХСН, полученные к 30-му дню терапии: снижение риска сердечно-сосудистой смертности (на 32%, р = 0,003) и риска общей смертности на 31% (р = 0,004) и, что очень важно, с развитием эффекта уже через 10 дней после инициации терапии [49].

Особо обращает на себя внимание возможность эплеренона снижать риск внезапной смерти у больных с острым ИМ: в целом в исследовании через 30 дней от начала лечения на 37% (р = 0,051) и через 16 мес. на 21% (р = 0,03), а при инициации терапии в первые 3--7 дней на 34% (р < 0,0001) [46, 49]. Очевидно, данный протективный эффект эплеренона связан с его способностью активно устранять электрическую нестабильность сердца, что особенно важно на ранних этапах развития острого ИМ. Например, в исследовании EPHESUS-HF у больных с ХСН выше II ФК как ишемического, так и неишемического происхождения терапия эплереноном достоверно уменьшала риск аритмогенной смерти даже у больных с имплантированным кардиовертером-дефибриллятором [37].

Анализ результатов исследования EPHESUS показал одинаково высокую клиническую эффективность эплеренона в снижении общей смертности у больных с ХСН и перенесенным ИМ в разных подгруппах пациентов: у мужчин и женщин, при наличии и отсутствии СД, при любой ФВ ЛЖ (<35% и >35%), при выполнении ЧКВ в первые 14 дней или отсутствии такового. Более того, в клинически тяжелых подгруппах больных прием эплеренона приводил к большему снижению риска смерти от любой причины. Это относится к больным с коморбидными состояниями: АГ, высоким пульсовым давлением, низкой концентрацией креатинина (рис. 1), а также к больным с исходно очень низкой исходной ФВ ЛЖ (£ 30%).

Больные с ФВ ЛЖ £ 30%. Анализ эффективности эплеренона в исследовании EPHESUS у больных с острым ИМ (n = 2 106) и исходно тяжелой левожелудочковой дисфункцией показал существенное снижение общей смертности (на 21%, p = 0,012), сердечно-сосудистой смерти/частоты госпитализации (на 21%, p = 0,001) и смертности от СН/частоты госпитализаций по причине СН (на 25%, p = 0,005), а также внезапной сердечной смерти через 30 дней от начала терапии (на 58%, р = 0,008) и к концу наблюдения (на 33%, p = 0,01) [50].

Больные с разной формой ИМ. Среди больных, включенных в исследование EPHESUS, 4 634 (72,5%) больных перенесли ИМпST и 1 758 (27%) больных ИМбпST [51]. Исходная ФВ ЛЖ составляла у больных с ИМбпST 32,5 ± 6,5% и у больных ИМпST 33,5 ± 7,7% (р < 0,0001). Результаты post hoc анализа субстадии EPHESUS (30-месячное наблюдение) показали, что эплеренон эффективно предотвращал клинические события при любой форме ИМ, хотя и в несколько меньшей степени у больных с ИМбпST, чем у больных с ИМпST: случаи смерти от любой причины встречались у 19% и у 13% больных (р < 0,0001), соответственно, случаи сердечно-сосудистой смерти у 16 и 12% (р < 0,0001), случаи сердечно-сосудистой смерти и госпитализации у 33 и 26% (р < 0,0001), случаев смерти от прогрессирования СН у 5 и 3% (р < 0,0001).

Известно, что госпитальный прогноз лучше для больных с ИМбпST, тогда как длительный прогноз описывается лучшим для больных ИМпST. Несколько худшие клинические исходы у больных с ИМбпST в субстадии EPHESUS во многом обусловлены большей частотой коморбидных состояний (АГ, СД, эпизоды СН) и ИМ в анамнезе, а также менее агрессивной медикаментозной терапией (меньшим назначением БРА, БАБ, аспирин) и в 2 раза реже проводимом ЧКВ (26% vs 53% при ИМпST). После применения модели Коха, включающей только больных, прошедших реваскуляризацию, достоверных различий в достижении вышеперечисленных клинических конечных точек между подгруппами больных с ИМбпST и ИМпST обнаружено не было.

Итак, эплеренон в одинаковой степени улучшал клинические исходы при любой форме ИМ (с подъемом и без подъема ST), что нашло отражение и в международных рекомендациях (табл. 3).

Больные, перенесшие ЧКВ. В настоящее время большое количество больных с острым ИМ имеет доступность к выполнению ЧКВ. Положительные клинические влияния ЧКВ известны: снижение развития повторного ИМ, внезапной сердечно-сосудистой и общей смертности, развития и прогрессирования СН.

Вопрос возможного применения антагонистов МКР у больных, подвергнутых ЧКВ, остается открытым. Экспериментальные работы показали, что эплеренон может улучшать клинические исходы ЧКВ, снижая риск стенозирования посредством подавления неоинтимальной пролиферации и усиления эндотелиальной регенерации [52--54].

В субстадии исследования EPHESUS был проведен анализ клинических исходов на фоне приема эплеренона у 799 больных vs 781 больного на плацебо (всего 1 580 больных, или 24% от общего числа в исследовании) с симптомами СН и дисфункцией ЛЖ, у которых в стандарт лечения острого ИМ входило выполнение ЧКВ [55]. Оказалось, что добавление эплеренона к терапии больных острым ИМ с СН и дисфункцией ЛЖ, прошедших ЧКВ, дает еще большее снижение случаев госпитализации из-за обострения СН (на 34%, р = 0,012) и госпитализации от ССЗ (на 28%, р = 0,011). При этом не отмечено влияние эплеренона (как в целом в исследовании EPHESUS) на изменение риска развития повторного ИМ, потребности в повторной реваскуляризации или возврата стенокардии.

Итак, назначение эплеренона в первые 14 дней от момента развития острого ИМ, сопровождающегося симптомами СН или дисфункцией ЛЖ, клинически полезно не только больным, подвергнутым ЧКВ, но и больным, леченным инвазивными методами.

Применение эплеренона при СН или дисфункции ЛЖ после ИМ патогенетически обосновано и связано как с прямой блокадой альдостерон-зависимых эффектов, так и с плейотропным действием препарата: замедление раннего структурного постинфарктного ремоделирования ЛЖ, подавление синтеза коллагена в миокарде и инстерциального фиброза, улучшение гемодинамики (повышение ФВ ЛЖ, уменьшение систолического и диастолического объемов, а также общего периферического сопротивления), улучшение вариабельности сердечного ритма и сокращение желудочковых нарушений ритма, восстановление функциональной акивности эндотелия сосудов, снижение жесткости сосудистой стенки, антивоспалительное действие, антиоксидативный эффект, ослабление агрегации тромбоцитов, уменьшение активности ингибитора тканевого активатора плазминогена, снижение В-типа натрийуретического пептида [56].

Таким образом, назначение высокоселективного антагониста МКР -- эплеренона показано каждому больному, перенесшему острый ИМ при наличии: признаков дисфункции ЛЖ (ФВ ЛЖ £40%) и симптоматической СН любого ФК или СД (табл. 3). Инициировать лечение эплереноном следует как можно раньше (лучше на 3-й день) после развития острого ИМ, наряду с другими препаратами.

Эплеренон следует рассматривать в качестве препарата первого выбора из класса антагонистов МКР при назначении больным с ХСН или дисфункцией ЛЖ после любого типа перенесенного ИМ (с подъемом ST и без подъема ST). Назначение другого антагониста МКР -- спиронолактона (даже малых доз) больным, перенесшим ИМ, в настоящее время не может рекомендоваться ввиду отсутствия клинических исследований.

Использование эплеренона в составе комплексной терапии больных с острым ИМ, осложненным ХСН и дисфункцией ЛЖ, оправдано не только клинической полезностью, но и экономическими соображениями, поскольку (по данным ретроспективного анализа исследования EPHESUS) сокращает (на 3,6 дней) пребывание больного в стационаре из-за декомпенсации СН (13,3 дня против 16,9 дня относительно больных, не получающих такое лечение, р = 0,019) [49].

Лечение хронической сердечной недостаточности при сахарном диабете

У больных с СД и сохраняющимися симптомами ХСН (II--IV ФК) и ФВ ЛЖ ≤35%, несмотря на лечение иАПФ или АРА и БАБ, показано назначение антагонистов МКР для снижения риска госпитализации в связи с обострением СН и преждевременной смертности (класс рекомендаций I, уровень доказанности В) (рекомендации EACD/ESC по диабету, преддиабету и ССЗ, 2013) [57].

Преимущества в снижении смертности спиронолактона и эплеренона не отличаются у больных с СД 2-го типа и без него. В то же время показано, что спиронолактон у больных СД 2-го типа может нарушать функциональную активность эндотелия сосуда, ухудшать гликемический контроль (наблюдается рост уровня гликированного гемоглобина), увеличивать в крови уровни АТII и кортизола, а также снижать концентрацию адипонектина -- маркера прогноза СН [58, 59]. В противоположность этому, эплеренон у больных СД, получающих иАПФ, улучшает коронарную циркуляцию и эндотелиальную функцию сосудов [60]. Очевидно, что назначение эплеренона больным СД, страдающим ХСН, является более предпочтительным, чем спиролактона [61].

У больных СД, перенесших острый ИМ и имеющих ФВ ЛЖ ≤40% или симптомы СН, рекомендовано назначение антагонистов МКР (препарат выбора эплеренон, по данным исследования EPHESUS и междунарожным рекомендациям) с целью снижения риска осложнений и смертности (класс рекомендаций I, уровень доказанности В при ИМпST и уровень А при ИМбпST) [41--44]. При назначении антагонистов МКР больным СД обязательным является тщательное мониторирование функции почек и содержания калия в крови ввиду высокого риска развития нефропатии при СД.

Мониторирование терапии антагонистами минералкортикоидных рецепторов

Антагонисты МКР должны назначаться как во время стационарного лечения, так и амбулаторно, если не были назначены ранее. Схема дозирования эплеренона: терапию начинают с дозы 25 мг/сут (однократно) и через 4 нед. при условии хорошей переносимости дозу увеличивают до целевой -- 50 мг/сут (однократно).

При назначении антагониста МКР следует соблюдать ряд условий: это отсутствие заметной почечной дисфункции (уровень креатинина в крови должен быть <221 ммоль/л или <2,5 мг/дл для мужчин и <177 ммоль/л или <2,0 мг/дл для женщин или клиренс креатинина <50 мл/мин) и гиперкалиемии (содержание калия в крови должно быть <5 ммоль/л), а также готовность больных лечиться терапевтическими дозами иАПФ и БАБ.

Следует помнить о лекарственных взаимодействиях в случае совместного применения с антагонистами МКР препаратов, содержащих ионы калия -- калийсберегающих диуретиков (амилорид и триамптерен), иАПФ, АРА, нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), а также «низко солевых» заменителей с высоким содержанием ионов калия.

Алгоритм назначения анагонистов МКР должен быть таковым:

• начинать лечение с малых доз;

• контролировать содержание калия и креатинина в крови через 2--3 и 7 дней от начало терапии, через 1 нед. от изменения дозы и ежемесячно в течение 3 мес., далее каждые 3 мес. при постоянном приеме; при повышении дозы иАПФ или АРА начинается новый цикл мониторирования показателей;

• в случае, если при применении стартовых доз антагонистов МКР происходит увеличение концентрации креатинина >221 мкмоль/л (2,5 мг/дл) для мужчин и >177 мкмоль/л (2,0 мг/дл) для женщин или калия >5,5 ммоль/л, то дозу препарата уменьшить или рекомендовать принимать через день и продолжать мониторировать эти показатели;

• в случае серьезной гиперкалиемии -- увеличении концентрации калия ≥6,0 ммоль/л или креатинина >310 мкмоль/л (3,5 мг/дл) необходимо немедленно прекратить лечение антагонистов МКР и обратиться за консультацией к специалистам (кардиолог, нефролог).

Главный вывод post hoc анализа результатов EPHESUS: гиперкалиемия, развивающаяся в ответ на терапию эплереноном, является предсказуемой, управляемой и нефатальной.

Стратегия минимизации риска развития выраженной гиперкалиемии (≥6,0 ммоль/л) в терапии антагонистами МКР:

• обращать внимание на концентрацию калия в крови, которая определяется на уровне верхней границы нормы (выше медианы 4,3 ммоль/л), а также на факторы, увеличивающие эту концентрацию: прием дигоксина, БАБ, сопутствующий СД, пожилой возраст (особенно ≥75 лет);

• учитывать совместный прием препаратов, оказывающих нефротоксическое действие (НПВС) или обладающих калийсберегающим эффектом -- калийсберегающие диуретики, комбинация иАПФ с БРА (одновременное применение трех препаратов, блокирующих РААС, не рекомендуется больным ХСН, но если такая комбинация по какой-либо причине назначена, требуется тщательное мониторирование функции почек/концентрации калия!);

·  помнить, что вероятность развития гиперкалиемии увеличивается обратно пропорционально исходной ФВ ЛЖ (чем ниже ФВ, тем выше риск гиперкалиемии) и выраженности СН;

· риск гиперкалиемии растет прогрессивно почечной дисфункции, поэтому важно контролировать содержание креатинина и рассчитывать скорость клубочковой фильтрации (СКФ), особенно у пожилых; СКФ <60 мл/мин 1,73 m2 -- предиктор гиперкалиемии.

При СКФ на фоне приема анатагонистов МКР <60 мл/мин 1,73 m2 требуется дальнейшее тщательное мониторирование ситуации этого показатели и содержания калия в крови; при достижении величины <30 мл/мин 1,73 m2 следует немедленно прекратить прием антагониста МКР.

Заключение

Сегодня в ежедневной клинической практике невозможно игнорировать достоверные и впечатляющие результаты клинических исследований с применением антагонистов МКР и в первую очередь высокоселективного эплеренона (Инспра).

Эплеренон (Инспра), добавляемый к стандартной терапии (иАПФ или АРА, БАБ), доказал свою способность снижать риск серьезных сердечно-сосудистых осложнений (внезапной сердечной смерти, смерти от ССЗ), смертность от любой причины и частоту госпитализаций из-за обострения СН или ССЗ у больных с клинической ХСН (ишемического и неишемического генеза), дисфункцией ЛЖ и перенесенным ИМ или страдающих СД. Все это позволяет рассматривать эплеренон в качестве одного из эффективных средств вторичной профилактики и дает основание рекомендовать его к более широкому применению в ежедневной практике врача.

Литература

1.      Smith DH, Johnson ES, Blough DK et al. Predicting costs of care in heart failure patients. BMC Health Serv Res., 2012, 12: 434.
2.      Roger VL. Epidemiology of heart failure. Circ Res., 2013, 113 (6): 646-59.
3.      Tendera M. Epidemiology, treatment, and guidelines for the treatment of heart failure in Europe. Eur Heart J, 2005, 7 (J) (Suppl.): J5-9.
4.      McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD, et al. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosisand Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart FailureAssociation (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail., 2012, 14: 803-69.
5.      Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П. и др. Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (IV пересмотр). Сердечная Недостаточность, 2013, 14 (7): 81.
6.      Агеев Ф.Т., Беленков Ю.Н., Фомин И.В. и др. Распространенность хронической сердечной недостаточности в Европейской части Российской Федерации -- данные ЭПОХА--ХСН. Сердечная Недостаточность, 2006, 7 (1): 112-5.
7.      Беленков Ю.Н., Фомин И.В., Мареев В.Ю и др. Распространенность хронической сердечной недостаточности в Европейской части Российской Федерации -- данные ЭПОХА--ХСН (ч. 2). Сердечная Недостаточность, 2006, 7 (3): 3-7.
8.      Фомин И.В. Артериальная гипертония в Российской Федерации -- последние 10 лет. Что дальше? Сердце, 2007, 6 (3): 1-6.
9.      Фомин И.В. Эпидемиология хронической сердечной недостаточности в Российской Федерации. В кн.: Хроническая сердечная недостаточность Агеев Ф.Т. и соавт. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. С. 7-77.
10. Мареев В.Ю., Даниелян М.О., Беленков Ю.Н. От имени рабочей группы исследования ЭПОХА–О–ХСН. Сравнительная характеристика больных с ХСН в зависимости от величины ФВ по результатам Российского многоцентрового исследования ЭПОХА—О--ХСН. Сердечная Недостаточность, 2006, 7 (4): 164-71.
11. Фомин И.В., Бадин Ю.В., Егорова И.С., Щербинина Е.В. Гендерные различия в распространенности сердечно-сосудистых заболеваний (данные когортного исследования репрезентативной выборки Нижегородской области 1998--2002 гг.). Проблемы женского здоровья, 2006, 1 (1): 37-40.
12. Ho KK, Anderson KM, Kannel WB et al. Survival after the onset of congestive heart failure in Framingham Heart Study subjects. Circulation, 1993, 88 (1): 107-15.
13. American Heart Association. Heart Disease and Stroke Statistics: 2005 Update. Dallas, Tex; American Heart Association; 2005.
14. McMurray JV, Mitchell JE, Peterson PN et al. 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure: A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation, 2013, 128: e240-e327.
15. Connell J. Aldosterone – the future challenge in cardiovascular disease? Br J Diabetes Vasc Dis, 2004, 4: 370-376. McMachon E. Recent studies with eplerenone, a novel selective aldosterone receptor antagonist. Curr Opin Pharmacol, 2001, 1: 190-6.
16. Mortensen RM, Williams GH. Aldosterone action in: DeGroot LJ, Jameson JL, eds. Endocrinology, 4th edition. WB Saunders, Philadelphia, PA, 2001: 1783-9.
17. Rocha R, Stier CT Jr, Kifor I et al. Aldosterone: a mediator of myocardial necrosis and renal arteriopathy. Endocrinology, 2000, 141: 3871-8.
18. Rocha R, Rudolph AE, Frierdich GE, et al. Aldosterone induces a vascular inflammatory phenotype in the rat heart. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2002, 283: H1802-10.
19. Weber KT, Brilla CG. Pathological hypertrophy and cardiac interstitium: fibrosis and renin-angiotensin-aldosterone system. Circulation, 1991, 83: 1849-65.
20. Rude MK, Duhaney TAS, Kuster G, et al. Aldosterone stimulates matrix metalloproteinases and reactive oxygen species in adult rat ventricular cardiomyocytes. Hypertention, 2005, 46: 555-61.
21. Mano A, Tatsumi T, Shiraishi J, et al. Aldosterone directly induces myocyte apoptosis through calcineurin-dependent pathways. Circulation, 2004, 110: 317-23.
22. Duprez D, De Buyzere M, Rietzschel ER, et al. Aldosterone and vascular damage. Curr Hypertens Rep, 2000, 2: 327-34.
23. McMachon E. Recent studies with eplerenone, a novel selective aldosterone receptor antagonist. Curr Opin Pharmacol, 2001, 1: 190-6.
24. Booth E, Johnson JP, Stockand JD. Aldosterone. Adv Physiol Educ, 2002, 26: 8-23.
25. Lee AFC, MacFadyen RJ, Struthers AD. Neurohormonal reactivation in heart failure patients on chronic ACE inhibitor therapy: a longitudinal study. Eur J Heart Fail, 1999, 1: 401-6.
26. Мареев В.Ю., Скворцов А.А., Челмакина С.М. и др. Способны ли ингибиторы АПФ эффективно контролировать активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при длительном лечении хронической сердечной недостаточности? Кардиология, 1999, 2: 27-34.

27. de Gevigney G, Ecochard R, Rabilloud M, et al. Worsening of heart failure during hospital course in myocardial infarction is a factor of poor prognosis. Apropos of a prospective cohort study of 2,507 patients hospitalized with myocardial infarction: PRIMA study. Ann Cardiol Angeiol (Paris), 2002, 51: 25-32.
28. Spencer FA, Meyer TE, Gore JM, Goldberg RJ. Heterogeneity in the management and outcomes of patients with acute myocardial infarction complicated by heart failure. The National Registry of Myocardial Infarction. Circulation, 2002, 105: 2605-10.
29. Hellermann JP, Jacobsen SJ, Reeder GS, Lopez-Jimenez F, Weston SA, Roger VL. Heart failure after myocardial infarction: prevalence of preserved left ventricular systolic function in the community. Am Heart J., 2003, 145: 742-8.
30. Steg PG, Dabbous OH, Feldman LJ, et al, for the Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE) Investigators. Determinants and prognostic impact of heart failure complicating acute coronary syndromes: observations from the Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE). Circulation, 2004, 109: 494-9.
31. Сытник Н.В., Кокорин В.А., Люсов В.А. и др. Активность РААС и САС у больных в отдаленные скори после первичного инфаркта миокарда. Российский кардиологический журнал, 2009, 4: 17-22.
32. Palmer BR, Pilbrow AP, Frampton CM, et al. Plasma aldosterone levels during hospitalization are predictive of survival post-myocardial infarction. Eur Heart J, 2008, 29: 2489-96.
33. Эрлих А.Д., Грацианский Н.А. Регистр острых коронарных синдромов РЕКОРД. Характеристика больных и лечение до выписки из стационара. Кардиология, 2009, 7-8: 4-12.
34. Pitt B, Zannad F, Remme WJ et al. for the Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. N Engl J Med, 1999, 341: 709-17.
35. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Хроническая сердечная недостаточность. Избранные лекции по кардиологии. М.: ГЭОТАР–Медиа, 2006.
36. Tsutamoto T, Wada A, Maeda K, et al. Effect of spironolactone on plasma brain natriuretic peptide and left ventricular remodeling in patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol, 2001, 37: 1228-33.
37. Zannad F, McMurray JJ, Krum H et al. Eplerenone in Patients with Systolic Heart Failure and Mild Symptoms. N Engl J Med, 2011, 364 (1): 11-21.
38. deGasparo M, Joss U, Ramjoue, et al. Three new epoxy-spironolactone derivates: characterization in vivo and in vitro. J Pharmacol Exp Ther, 1987, 240: 650-56.
39. McMurray JV, Mitchell JE, Peterson PN et al. 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure: A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation, 2013, 128: e240-e327.
40. McMurray JJV, Adamopoulos S, Anker SD et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J, 2012. doi:10.1093/eurheartj/ehs104.
41. Anderson JL, Adams CD, Antman EM et al. 2011 ACCF/AHA Focused Update Incorporated Into the ACC/AHA 2007 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non–ST-Elevation Myocardial Infarction A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. JACC, 2011, 57 (19): e215-367.
42. Hamm C.W., Bassand J-P., Agewall S., Bax J., Eric Boersma et al. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J, 2011, 32: 2999-3054.
43. O’Gara PT, Kushner FG, Deborah D et al. 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of ST-Elevation Myocardial Infarction. A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. JАCC, 2013, 61 (4): e78-140.
44. Steg PhG, James SK, Atar D et al. Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. The Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J, 2012, 33: 2569-619.
45. Pitt B, Remme W, Zannad F et al. Eplerenone, a Selective Aldosterone Blocker, in Patients with Left Ventricular Dysfunction after Myocardial Infarction. N Engl J Med, 2003, 348: 1309-21.
46. Adamopoulos Ch, Ahmed A, Fay R et al. the EPHESUS Investigators. Timing of eplerenone initiation and outcomes in patients with heart failure after acute myocardial infarction complicated by left ventricular systolic dysfunction: insights from the EPHESUS trial. Eur J of Heart Failure, 2009, 11: 1099-105.
47. Beygui F, Collet JP, Benoliel JJ, et al. High plasma aldosterone levels on admission are associated with death in patients presenting with acute ST-elevation myocardial infarction. Circulation, 2006, 114: 2604-10.
48. Hayashi M, Tsutamoto T, Wada A et al. Relationship between transcardiac extraction of aldosterone and left ventricular remodeling in patients with first acute myocardial infarction: extracting aldosterone through the heart promotes ventricular remodeling after acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol, 2001, 38: 1375-82.
49. Pitt B, White H, Nicolau J et al. Eplerenone Reduces Mortality 30 Days After Randomization Following Acute Myocardial Infarction in Patients With Left Ventricular Systolic Dysfunction and Heart Failure. J Am Coll Cardiol., 2005, Aug. 2, 46: 425-31.
50. Pitt B, Gheorghiade M, Zannad F et al. On behalf of the EPHESUS Investigators. Evaluation of eplerenone in the subgroup of EPHESUS patients with baseline left ventricular ejection fraction < or =30%. Eur J Heart Fail, 2006, 8 (3): 295-301.
51. Carillo S, Zhangb Y, Faya R et al. Heart failure with systolic dysfunction complicating acute myocardial infarction — differential outcomes but similar eplerenone efficacy by ST-segment or non-ST-segment elevation: A post hoc substudy of the EPHESUS trial. Archives of Cardiovascular Disease, 2014, 107: 149-57.
52. Ishizawa K, Izawa Y, Ito H, et al. Aldosterone stimulates vascular smooth muscle cell proliferation via big mitogen-activated protein kinase 1 activation. Hypertension, 2005, 46: 1046-52.
53. Thum T, Schmitter K, Fleissner F, et al. Impairment of endothelial progenitor cell function and vascularization capacity by aldosterone in mice and humans. Eur Heart J, 2011, 32: 1275-86.
54. Wu VC, Lo SC, Chen YL, et al. Endothelial progenitor cells in primary aldosteronism: a biomarker of severity for aldosterone vasculopathy and prognosis. J Clin Endocrinol Metab, 2011, 96: 3175-83.
55. Iqbal J, Fay R, Adlam D, et al. Effect of eplerenone in percutaneous coronary intervention-treated post-myocardial infarction patients with left ventricular systolic dysfunction: a subanalysis of the EPHESUS trial. Eur J of Heart Failure, 2014, 16: 685-91.
56. Бубнова М.Г. Улучшение выживаемости больных после инфаркта миокарда с дисфункцией левого желудочка и признаками сердечной недостаточности: фокус на антагонисты альдостерона. Cardioсоматика (Кардиосоматика), 2012, 1: 5-12.
57. Ryden L, Grant PJ, Anker SD et al. ESC guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cadcular disease developed in collaboration with the EASD: the task force on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular disease of the European Society of Cardiology (ESC) and collaboration with the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J., 2013. doi: 10.1093/eurhueartj/eht108.
58. Davies JI, Band M, Morris A, Struthers AD. Spironolactone impairs endothelial function and heart rate variability in patients with type 2 diabetes. Diabetologia, 2004, 47: 1687-94.
59. Yamaji M, Tsutamoto T, Kawahara C, et al. Effect of eplerenone versus spironolactone on cortisol and hemoglobin A(1) (c) levels in patients with chronic heart failure. Am Heart J, 2010, 160: 915-21.
60. Joffe HV, Kwong RY, Gerhard-Herman MD, et al. Beneficial effects of eplerenone versus hydrochlorothiazide on coronary circulatory function in patients with diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metabol, 2007, 92: 2552-8.
61. Iqbal J, Parviz Y, Pitt B, et al. Selection of a mineralocorticoid receptor antagonist for patients with hypertension or heart failure. Eur J of Heart Failure, 2014, 16: 143-50.

Источник: Медицинский совет, № 12, 2014