Метаболический синдром (МС) является одной из наиболее изучаемых проблем современной медицины, представляя собой совокупность гормональных, метаболических и клинических нарушений. Сегодня МС рассматривается как один из ведущих факторов риска развития сердечно сосудистых заболеваний, нарушений углеводного обмена, патологии репродуктивной системы [6, 41].
В связи с этим большое практическое значение имеет изучение МС у мужчин. Это связано с высокой распространенностью МС в мужской популяции (примерно 15% мужчин старше 40 лет), а также доминирующей ролью МС среди причин мужской смертности [4, 9, 11, 13].
Многочисленные эпидемиологические исследования подтверждают связь между уровнем тестостерона, ожирением и МС. Показано, что низкий уровень общего тестостерона способствует развитию висцерального ожирения, а низкий общий, свободный тестостерон и уровень глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПГ), связаны также с повышенным риском развития МС независимо от возраста и степени ожирения [16, 22, 46]. С другой стороны, высокий индекс массы тела, абдоминальное ожирение и МС являются причинами снижения уровня общего и в меньшей степени свободного тестостерона и уровня ГСПГ [16, 22, 43, 46]. Ожирение подавляет синтез ГСПГ, в результате приводя к изменению соотношения фракций тестостерона.
Помимо связи между андрогенным статусом и МС, у мужчин выявлено, что низкий уровень общего тестостерона или ГСПГ связаны с развитием сахарного диабета 2-го типа (СД2) независимо от возраста, расы, степени ожирения и факторов риска развития сахарного диабета [26, 27]. В продолжительных эпидемиологических исследованиях показано, что низкий уровень общего и свободного тестостерона и уровня ГСПГ были независимыми прогностическими факторами риска развития диабета 2-го типа [27, 42]. В этих исследованиях уровень ГСПГ был сильнее связан с риском развития СД2, чем уровень общего или свободного тестостерона.
Одной из гендерных особенностей МС является тот факт, что, по данным ряда эпидемиологических исследований, выявлена связь низкого уровня тестостерона с сексуальной дисфункцией, в т. ч. с эректильной дисфункцией (ЭД) [18, 19,40, 44, 47].
При анализе данных, полученных в исследовании Massachusetts Male Aging Study, было показано, что эректильная дисфункция развивалась параллельно возникновению и развитию компонентов МС [59], а в исследованиях Cologne Male Survey и ONTARGET была продемонстрирована ее отчетливая связь с кардиоваскулярным риском [21, 23].
Известно, что среди всех органических причин ЭД 70% составляют диабет и сосудистые нарушения [56]. Это подтверждает тесную патогенетическую взаимосвязь ЭД, МС и эндотелиальной функции. Патогенетические механизмы взаимосвязи ожирения, МС, андрогенного дефицита, эректильной и эндотелиальной дисфункции можно описать следующим образом.
Наличие ожирения приводит к увеличению секреции провоспалительных цитокинов и адипокинов (интерлейкин 6 (IL-6), IL-1β, ингибитор активатора плазминогена-1, фактор некроза опухолей α (TNFα), ангиотензиноген, сосудистый эндотелиальный фактор роста, сывороточный амилоид A), свободных жирных кислот и эстрогенов в жировой ткани. Это способствует развитию МС и СД2, а также андрогенного дефицита [60] посредством множества взаимосвязанных механизмов (рис. 1).
Эти же факторы способствуют развитию системного и периферического сосудистого воспаления и эндотелиальной дисфункции [36]. Потенциальный механизм влияния висцерального ожирения на эндотелий заключается в высвобождении свободных жирных кислот, которые активируют синтез TNFα, который в дальнейшем активирует липолиз и повышает синтез ИЛ-6 и протеин-1 хемоаттрактанта макрофагов. Увеличение выработки TNFα также усиливает экспрессию молекул адгезии в эндотелии и гладкомышечных клетках сосудов. IL-6 стимулирует печеночный синтез С-реактивного белка, неспецифического маркера сосудистого воспаления. Кроме того, TNF-α через активацию эндотелин-1 опосредованной вазоконстрикции и подавление NO-зависимой вазодилатации способствует вазоконстрикции.
Эндотелиальная дисфункция является основным патогенетическим механизмом возникновения органической ЭД. Если ранее развитие ЭД считали следствием автономной нейропатии или облитерирующих сосудистых заболеваний, то на сегодняшний день ясно, что эндотелиальная дисфункция является наиболее ранней и значимой причиной развития ЭД [60]. Опыты на животных показали влияние тестостерона на структуру и функции нервных клеток, активность синтазы оксида азота, рост и дифференциацию гладкомышечных клеток.
Кроме того, недостаток тестостерона играет важную роль не только в генезе эректильной дисфункции, но и в снижении мышечной и костной массы, а также ухудшении метаболизма углеводов и липидов [63].
В настоящее время препаратом первого выбора при МС является метформин, который не только непосредственно воздействует на ИР, но и обладает рядом благоприятных кардиоваскулярных и метаболических эффектов.
Важным эффектом метформина является уменьшение или стабилизация массы тела, а также снижение отложения висцерального жира [28]. Метформин обладает и рядом других метаболических эффектов, включая и влияние на жировой обмен [55]. Лечение препаратом благоприятно сказывается на метаболизме липидов плазмы в связи с гиполипидемическим и антиатерогенным действием метформина. Он обладает способностью снижать на 10–30% окисление свободных жирных кислот (СЖК). Снижая концентрацию СЖК, метформин не только улучшает чувствительность тканей к инсулину, но и способствует коррекции нарушенной секреции инсулина [51, 55].
Среди разнообразных эффектов метформина необходимо отметить, что он усиливает капиллярный кровоток в ряде органов, включая скелетные мышцы и жировую ткань [38, 49].
Благотворное влияние метформина может реализовываться также через увеличение образования NO [39]. Результаты исследования показали, что, повышая активацию синтазы NO эндотелия опосредованно через АМФ-зависимую протеинкиназу и белок теплового шока-90, метформин улучшает эндотелиальную функцию [29]. Однако очевидно, что терапия метформином не может в полной мере решить проблему андрогенного дефицита при МС.
В этой связи важную и патогенетически обоснованную роль в лечении этой категории пациентов приобретает заместительная гормональная терапия препаратами тестостерона.
На сегодняшний день отсутствует единое мнение о месте заместительной терапии в алгоритме терапии МС у мужчин. Ожирение наряду с другими компонентами МС может возникать на фоне низкого уровня тестостерона. Возможен и обратный эффект – возникновение дефицита тестостерона на фоне развившегося ранее алиментарного ожирения. И если в первом случае назначение заместительной терапии дефицита андрогенов не вызывает сомнений, то во втором случае необходимость компенсации ее часто становится предметом дискуссий.
Неоднозначны данные о продолжительности заместительной андрогенотерапии и ее совместимости с традиционными методами лечения МС, хотя результаты исследований показывают позитивное влияние терапии тестостероном на все компоненты данного заболевания [1, 3, 12].
Заместительная терапия препаратами тестостерона (табл. 1) проводится с учетом абсолютных и относительных противопоказаний (табл. 2) и позволяет обеспечить реализацию всех физиологических функций данного гормона и его метаболитов. Исключение составляет необходимость одновременной индукции фертильности при вторичном гипогонадизме. В данном случае пациентам следует назначать гонадотропины, поскольку экзогенно вводимый тестостерон действует как контрацептивный агент и подавляет секрецию гонадотропинов.
При выборе предпочтительной формы введения препаратов тестостерона необходимо помнить, что одна из важных задач терапии – обеспечение физиологического уровня тестостерона в организме и поддержание постоянной концентрации гормона (без существенных колебаний). В этом отношении очень хорошие показатели демонстрирует препарат Небидо® тестостерона ундеканоат. Внутримышечный способ введения препарата с достаточно длительным интервалом между инъекциями (4 инъекции на курс с интервалами 6, 18 и 30 нед.) удобен для пациента. В отличие от препаратов тестостерона предыдущих поколений, Небидо® обеспечивает физиологическую концентрацию гормона, что позволяет избежать нежелательных пиков и спадов. В числе преимуществ Небидо® можно также отметить следующие: отсутствие гепатотоксического действия, необходимость принимать препарат несколько раз в сутки (в отличие от таблетированных средств), отсутствие местных реакций при применении, ограничения на водные процедуры и риск контактной передачи партнеру (свойственные для препаратов, выпускаемых в форме геля).
В настоящее время четко сформулированы цели и преимущества ЗГТ у мужчин [14, 20, 58].
1. Лечение симптомов и проявлений гипогонадизма
2. Достижение и поддержание эугонадного уровня тестостерона сыворотки
3. Индивидуализация терапии в соответствии с потребностями пациента
Преимущества ЗГТ [14, 20, 58]:
1. Восстановление либидо и эректильной функции
2. Увеличение уровня энергии и улучшение настроения
3. Уменьшение процента жировой ткани и увеличение мышечной массы и силы
4. Стабилизация МПКТ и уменьшение риска прогрессирования остеопороза
При определении длительности терапии тестостероном у пациентов с гипогонадизмом необходимо учитывать, что процесс восстановления занимает длительное время. Эффект от заместительной терапии препаратами тестостерона развивается не ранее 3-го месяца от начала лечения, а положительное воздействие тестостерона на минеральную плотность костной ткани следует оценивать не ранее, чем через 1,5–2 года после начала терапии [20, 24, 53]. В процессе лечения важен мониторинг заместительной терапии препаратами тестостерона.
На рисунке 2 приведен алгоритм наблюдения за пациентами при заместительной терапии препаратами тестостерона с указанием исследуемых параметров и сроков их определения.
Известно, что терапия тестостероном сопровождается стимуляцией красного кровяного ростка посредством стимуляции синтеза эритропоэтина в почках, а также воздействия на чувствительные к андрогенам рецепторы к эритропоэтину в красном ростке костного мозга [5].
Повышение показателей гемоцитограмы связано с гиперстимуляцией эритропоэза во время вызываемых в первые недели после введения препарата «пиков» концентрации. В связи с этим применение тестостерона ундеканоата, обеспечивающего практически беспиковые концентрации тестостерона, представляется наиболее предпочтительным. Систематический контроль параметров эритроцитов с целью своевременной коррекции интервала между инъекциями позволяет максимально снизить риск воздействия терапии на кроветворение.
Несмотря на то что на сегодняшний день получены убедительные данные об отсутствии связи между терапией тестостероном и возникновением ДГПЖ или рака простаты [57], вопрос безопасности андрогенотерапии в аспекте влияния на состояние предстательной железы все еще является предметом дискуссий для многих клиницистов.
В настоящее время как в России, так и за рубежом многие исследователи продемонстрировали результаты более чем 10-летнего опыта назначения андрогенной заместительной терапии у мужчин различных возрастных категорий, при этом было убедительно продемонстрировано отсутствие отрицательного влияния на простату. Интересным является исследование, показавшее, что концентрация тестостерона и дигидротестостерона в ткани предстательной железы не меняется на протяжении терапии независимо от динамики сывороточных концентраций тестостерона [48].
На кафедре терапии и эндокринологии ФУВ ВолгГМУ было проведено открытое проспективное сравнительное исследование эффективности и безопасности ЗГТ в дополнение к классической терапии метаболического синдрома у мужчин. Было обследовано 80 пациентов с МС, уровнем общего тестостерона <12 нмоль/л, АГ 1–2 степени, достигших целевых уровней АД. Средний возраст пациентов – 45,2 ± 4,8 лет. Общая продолжительность исследования составила 30 нед. В качестве базовой терапии МС, согласно существующим рекомендациям, использовался метформин в стандартной дозировке в дополнение к немедикаментозной терапии (пациенты получали рекомендации по изменению пищевого поведения и уровня физической активности). Пациенты, которым назначалась ЗГТ, получали (Небидо®, BayerPharma) в/м по 1000 мг исходно, через 6 и 18 нед. терапии.
Назначение пациентам комбинированной терапии препаратами тестостерона и метформином позволило потенцировать положительный эффект этих препаратов на антропометрические показатели пациентов. В группе, получавшей сочетанную терапию тестостероном и метформином, было отмечено клинически значимое снижение массы тела на 12,8% (p < 0,05) против 2,1% в группе метформина. ИМТ уменьшился на 10,9% (p < 0,05) и 0,07% соответственно. Более выраженное уменьшение объема талии на 15,5% (p < 0,05) в группе Небидо + Метформин против 1,68% (p < 0,05) в группе монотерапии метформином свидетельствует о том, что компенсация дефицита тестостерона у пациентов с МС и андрогенным дефицитом играет важную роль в коррекции массы висцеральной жировой ткани. Необходимо отметить, что уменьшение объема талии происходило практически у каждого пациента, находящегося на заместительной терапии тестостероном. При анализе данных импедансометрии выявлено статистически значимое снижение процентного соотношения жировой ткани в группе Тестостерона ундеканоат + Метформин на 9,5% (p < 0,05), в то время как в группе метформина снижение было недостоверным.
На фоне лечения у всех пациентов из группы Небидо + Метформин нормализовались показатели андрогенного спектра, прирост уровня тестостерона на ЗГТ составил 108,2% (p < 0,05) для общего тестостерона, 146,4% (p < 0,05) для биодоступного тестостерона, 131,6% (p < 0,05) для свободного тестостерона. У больных, находящихся на монотерапии метформином, также было зафиксировано увеличение уровня как общего, так и биодоступного тестостерона. Повышение уровня биодоступного тестостерона было статистически более достоверным (p < 0,05), что связано с изменением метаболизма андрогенов при уменьшении массы висцеральной жировой ткани на фоне терапии.
По результатам проведенного исследования оказалось, что комбинированная терапия с применением препаратов тестостерона в большей степени, чем традиционная терапия метформином улучшает сосудистую эластичность, что проявилось снижением каротидно-феморальной СПВ на 21,3% (p < 0,05), индекса аугментации и ТИМ на 5,8% (p < 0,05) и 4,2% (p < 0,05) соответственно. Пациенты на ЗГТ в дополнение к монотерапии метформином имели статистически достоверное улучшение эндотелиальной функции на плечевой артерии (39,7% через 30 нед., р < 0,05). Это связано не только с известным воздействием тестостерона на выработку NO, но и с тем, что ЗГТ способна увеличивать количество циркулирующих эндотелиальных клеток-предшественников, способствуя репарации поврежденного эндотелия [45].
При оценке влияния терапии на липидный спектр выявлена статистически достоверная и более выраженная по сравнению с группой метформина положительная динамика снижения концентрации общего холестерина (на 11,19%; p < 0,05), триглицеридов (на 13,1%; p < 0,05) и ЛПНП (на 12,0%; p < 0,05) в группе Небидо + Метформин. При исследовании уровня ЛПВП статистически значимые положительные изменения были отмечены только при назначении комбинированной терапии, прирост показателя составил 34,5% (p < 0,05). В группе пациентов, находящихся на андрогензаместительной терапии, было выявлено достоверное снижение уровня мочевой кислоты на 18,3% (p < 0,05). Это позволяет предположить, что одним из способов коррекции гиперурикемии при МС может быть заместительная терапия андрогенами, в результате которой ожидается частичная нормализация уровня мочевой кислоты. При оценке влияния различных режимов терапии на углеводный обмен показано, что отсутствуют достоверные различия между группами по степени влияния на уровень гликемии натощак.
На фоне ЗГТ у всех пациентов наблюдалось улучшение соматического, сексуального и психо-эмоционального состояния согласно оценке данных анкетирования по стандартизированным шкалам (AMS, МИЭФ-5, шкала депрессии, тревоги и астении).
Динамика параметров безопасности андрогензаместительной терапии показала, что у наших пациентов не произошло сдвигов уровня ПСА и показателей гемоцитограммы за пределы нормальных величин.
Таким образом, нами получены данные, подтверждающие эффективность и безопасность андрогензаместительной терапии у пациентов с МС и андрогенным дефицитом.
Важной целью при лечении МС у мужчин является коррекция эректильной дисфункции. Наряду с ЗГТ для этой цели используют ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ5). На сегодняшний день существует 4 представителя данной группы – силденафил, тадалафил, варденафил и уденафил, каждый из которых обладает преимуществами и недостатками, определяющими выбор препарата у каждого пациента индивидуально (табл. 3).
Высокая эффективность ингибиторов ФДЭ-5 побудила многих исследователей оценить роль этих ЛС в коррекции эндотелиальной дисфункции.
Как известно, механизм действия ингибиторов ФДЭ-5 связан с ограничением распада циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), что способствует расслаблению гладкомышечной ткани кавернозных тел полового члена и развитию эрекции [33]. Учитывая то, что синтез цГМФ осуществляется в результате воздействия NO, выделяемого эндотелиальными клетками и нехолинергическими неадренергическими нервными окончаниями [54], применение ингибиторов ФДЭ-5 может усилить эффект NO.
К настоящему времени влияние ингибиторов ФДЭ-5 на системную эндотелиальную функцию, которую оценивали с помощью метода оценки посткомпрессионных изменений диаметра плечевой и кавернозных артерий, исследовано в нескольких работах, результаты которых противоречивы.
Российское исследование влияния постоянного режима приема иФДЭ-5, проведенное на кафедре урологии ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва [7] показало, что длительный прием иФДЭ-5 приводит к полному восстановлению как эректильной, так и эндотелиальной функций, особенно у больных легкой ЭД. При этом желаемый эффект наступает в относительно ранних периодах лечения (в среднем через 3 мес.) и сохраняется некоторое время после отмены препарата. Постоянный прием ингибиторов ФДЭ-5 имеет целый ряд преимуществ перед их применением «по требованию».
• Улучшение функционального состояния эндотелия может сопровождаться снижением числа ССЗ.
• Фармакокинетические параметры определяют существенно большее удобство для применения в качестве постоянного лечения ингибитора ФДЭ-5 варденафила.
• Постоянный прием препарата в течение нескольких месяцев позволяет у части больных добиться восстановления эректильной функции, а также улучшает состояние как локальной, так и системной эндотелиальной функции.
• Улучшение сохраняется после окончания лечения.
Кроме того, доказано, что длительный постоянный прием ингибиторов ФДЭ-5 снижает смертность у пациентов с ЭД в сочетании с СД и ССЗ. Так, в исследовании, проведенном GazzarusoC. et al., было показано, что прием пациентами иФДЭ-5 был ассоциирован с меньшим риском развития СС событий [34].
При неэффективности монотерапии тестостероном или иФДЭ-5 используется комбинированная терапия данными препаратами. Известно, что заместительная терапия тестостероном улучшает эрекцию у мужчин, которые не ответили удовлетворительно на монотерапию иФДЭ-5 [52].
Назначение тестостерона восстанавливает нормальную экспрессию гена ФДЭ-5 при гипогонадотропном гипогонадизме [50, 61, 64]. Данный механизм объясняет восстановление чувствительности к иФДЭ-5 у резистентных пациентов на фоне одновременного назначения препаратов тестостерона [17, 20, 37].
Это важно, т. к. от 30 до 35% пациентов с ЭД не реагируют на лечение иФДЭ-5 отчасти из-за низкого уровня тестостерона крови [25, 35]. Таким образом, комбинированная терапия является безопасной и эффективной в терапии ЭД у мужчин с МС. Наиболее часто она назначается при уровне тестостерона в сыворотке <300 нг/дл (10,4 нмоль/л). Однако добавление тестостерона в течение короткого времени в случае пониженного уровня тестостерона (10,4–12 нмоль/л) может быть полезно у мужчин, которые не ответили на монотерапию иФДЭ-5 и у которых терапия тестостероном не противопоказана. При этом чем ниже исходный уровень тестостерона, тем больше вероятность, что комбинированная терапия будет иметь преимущество по сравнению с монотерапией [15].
Особенности антигипертензивной терапии при МС и ЭД у мужчин
Необходимо учитывать, что до 40% нелеченых пациентов и до 60% пациентов с АГ на фоне лечения имеют нарушения сексуальной функции разной степени выраженности [31]. Антигипертензивные препараты, применяемые у мужчин с МС, должны помимо стандартных требований корректировать ЭД и уровень тестостерона.
Согласно рекомендациям Всероссийского научного общества кардиологов препаратами первой линии коррекции АГ у лиц с МС, сахарным диабетом и ЭД являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы рецептора ангиотензина II, а также антагонисты кальция в сочетании с тиазидными диуретиками [10].
Однако наличие при МС повышенной активности симпатической нервной системы ставит вопрос о необходимости применения у данной категории пациентов β-адреноблокаторов [2].
Нами было проведено открытое проспективное сравнительное исследование эффективности и безопасности гипотензивной терапии АГ у мужчин с МС. В исследование включили 40 больных (средний возраст 43,7 ± 4,9 лет) с МС, уровнем общего тестостерона <12 нмоль/л, артериальной гипертонией I–III степени, у которых не был достигнут целевой уровень АД в течение не менее 3 мес. предшествующей антигипертензивной монотерапии. Общая продолжительность исследования составила 24 нед. Больные были рандомизированы на 2 группы по 20 пациентов и получали терапию небивололом (Бинелол®) в дозе 5/7,5 мг или валсартаном в дозе 80/120 мг. Выбор валсартана как препарата сравнения был предопределен наличием большой доказательной базы о его положительном влиянии на эректильную функцию и уровень тестостерона у мужчин [30, 32].
Анализ полученных нами данных показал, что лечение АГ у больных с МС как небивололом, так и валсартаном привело к хорошему, мягкому гипотензивному эффекту с улучшением суточного профиля АД. При исследовании влияния небиволола и валсартана на АД при приеме этих препаратов на протяжении 24 нед. выявлено, что оба препарата в одинаковой степени снижают АД и одинаково хорошо переносятся, однако небиволол (Бинелол®) более выраженно влияет на ЧСС (снижение составило 14,2% (p < 0,05) против 5,2% в группе валсартана).
В нашем исследовании было показано отсутствие у небиволола отрицательного влияния на цСАД (снижение цСАД составило 12% (р < 0,05) в группе небиволола и 13,8% (р < 0,05) в группе валсартана) и индекс аугментации (11,5% (р < 0,05)в группе небиволола и 14,5% (р < 0,05) в группе валсартана). Динамика ПЗВД отразила более выраженное положительное воздействие небиволола на эндотелий (увеличение на 5,22% (р < 0,05) против не достигшего уровня статистической значимости увеличения в группе валсартана). В обеих группах отмечалось уменьшение ТИМ СА, однако клинически оно было мало выражено. Таким образом, небиволол (Бинелол®), в отличие от классических препаратов группы β-адренорецепторов, сопоставим с валсартаном в плане воздействия на степень жесткости сосудистой стенки. Он не только не оказывает отрицательного действия, но и в некоторых моментах превосходит валсартан по воздействию на СПВ и эндотелиальную функцию.
Отмечено статистически значимое положительное влияние небиволола (Бинелол®) на уровень андрогенов и психоэмоциональное состояние мужчин с эректильной дисфункцией и артериальной гипертензией. По сравнению с эталонным препаратом группы БРА II валсартаном, доказавшем свое положительное влияние на сексуальную функцию [8], небиволол показал гораздо более выраженное влияние на уровень андрогенов. Прирост уровня общего тестостерона составил 9,7% (р < 0,05), свободного тестостерона 18,7% (р < 0,05), биодоступного тестостерона 6,9% (р < 0,05). В группе валсартана наблюдался прирост уровня общего тестостерона на 6,45% (p < 0,05). Динамика прироста была медленной – к 12-й неделе повышение уровня общего тестостерона еще не достигло уровня статистической значимости. Статистически значимые изменения других показателей андрогенного спектра в группе валсартана отсутствовали (р > 0,05).
Вышеописанные данные подтверждает также динамика психоэмоционального состояния мужчин – увеличение количества баллов по шкале МИЭФ-5 в группе небиволола составило 11,8% (р < 0,05) против 2,06% (р < 0,05) в группе валсартана, снижение по шкале AMS – 19,1% (р < 0,05) против 2,9% (р < 0,05) соответственно. Динамика показателей шкалы HADS показала достоверное (p < 0,05) снижение уровня тревоги в группе небиволола на 25,3%, в группе валсартана – 14% (p < 0,05). По шкале депрессии отмечалось достоверное снижение показателя в обеих группах [8].
На основании литературных и собственных данных может быть предложен следующий алгоритм лечения больных с метаболическим синдромом, ЭД и андрогенным дефицитом (рис. 3).
ЛИТЕРАТУРА
1. Верткин А. Л., Тополянский А. В. Лечение артериальной гипертензии: комбинация лекарственных средств и комбинированные препараты //РМЖ. – 2010. – Т. 18. – №. 10. – С. 708-710.
2. Верткин А.Л., Лоран О.Б., Тополянский А.В. и др. Клиническая эффективность и влияние b-адреноблокаторов на копулятивную функцию у больных с артериальной гипертензией. Кардиология. 2002; 42 (9): 39–42.
3. Дедов И. И., Калинченко С. Ю. Возрастной андрогенный дефицит у мужчин //М.: Практическая медицина. – 2006. – Т. 236.
4. Исаева Е. Н. Распространенность метаболического синдрома в неорганизованной популяции с учетом разных критериев его диагностики //Казанский медицинский журнал. – 2012.
5. Калинченко С.Ю., Лепетухин А.Е., Кварацхелия М.В., Гончаров Н.П., Шестакова М.В. Влияние заместительной гормональной терапии андрогенами на эритропоэз. //Материалы IV Всероссийского Конресса «Мужское Здоровье», 12-14 ноября, Москва, 2008. D 10, стр. 35.
6. Консенсус российских экспертов по проблеме метаболического синдрома в Российской Федерации: определение, диагностические критерии, первичная профилактика и лечение // Профилактическая медицина. – 2010. – № 5. –С 27–32.
7. Мазо Е. Б. и др. Влияние длительного приема варденафила на эректильную и эндотелиальную функцию у больных с артериогенной эректильной дисфункцией.
8. Недогода С.В., Саласюк А.С., Барыкина И.Н., Ледяева А.А., Цома В.В. , Чумачек Е.В. Сравнительный анализ эффективности применения селективного b-адреноблокатора небиволола и блокатора рецепторов ангиотензина II валсартана у мужчин с артериальной гипертонией, метаболическим синдромом и эректильной дисфункцией. / // Кардиосоматика. – 2013. – № 2. – С. 57–76.
9. Оганов Р. Г., Масленникова Г. Я. Гендерные различия кардиоваскулярной патологии //Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2012. – Т. 11. – №. 4. – С. 101-104.
10. Российское медицинское общество по артериальной гипертонии (РМОАГ), Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК). Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр). 2010.
11. Ротарь О. П. и др. Распространенность метаболического синдрома в разных городах РФ //Российский кардиологический журнал. – 2012. – №. 2.
12. Тишова Ю. А., Мсхалая Г.Ж., Калинченко С. Ю. Возрастной гипогонадизм у мужчин с метаболическим синдромом //Сахарный диабет. – 2010
13. Шальнова С. А. и др. Анализ смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в 12 регионах Российской Федерации, участвующих в исследовании «Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в различных регионах России» //Российский кардиологический журнал. – 2012. – Т. 5. – №. 97. – С. 6-11.
14. AACE Hypogonadism Task Force. American Association of Clinical Endocrinologists medical guidelines for clinical practice for the evaluation and treatment of hypogonadism in adult male patients—2002 update. Endocr Pract. 2002;8(6):439-456.
15. Alhathal N., Elshal A. M., Carrier S. Synergetic effect of testosterone and phophodiesterase-5 inhibitors in hypogonadal men with erectile dysfunction: A systematic review //Canadian Urological Association Journal. – 2012. – Т. 6. – №. 4. – С. 269.).
16. Allan CA, McLachlan RI. Androgens and obesity. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2010;17:224–232
17. Aversa A, Isidori AM, De Martino MU, et al. Androgens and penile erection: evidence for a direct relationship between free testosterone and cavernous vasodilation in men with erectile dysfunction. Clin Endocrinol (Oxf) 2000;53:517-22.
18. Bajos N, Wellings K, Laborde C, Moreau C; CSF Group. Sexuality and obesity, a gender perspective: results from French national random probability survey of sexual behaviours. BMJ 2010; 340:c2573
19. Bal K, Oder M, Sahin AS, et al. Prevalence of metabolic syndrome and its association with erectile dysfunction among urologic patients: metabolic backgrounds of erectile dysfunction. Urology 2007;69:356–360
20. Bhasin S, Cunningham GR, Hayes FJ, et al. Testosterone therapy in men with androgen deficiency syndromes: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2010;95(6):2536-2559.
21. Böhm M. et al. Erectile Dysfunction Predicts Cardiovascular Events in High-Risk Patients Receiving Telmisartan, Ramipril, or Both The ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Telmisartan Randomized AssessmeNt Study in ACE iNtolerant subjects with cardiovascular Disease (ONTARGET/TRANSCEND) Trials //Circulation. – 2010. – Т. 121. – №. 12. – С. 1439-1446.
22. Brand JS, van der Tweel I, Grobbee DE, Emmelot-Vonk MH, van der Schouw YT. Testosterone, sex hormone-binding globulin and the metabolic syndrome: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Int J Epidemiol 2011;40:189–207
23. Braun M. et al. Epidemiology of erectile dysfunction: results of the 'Cologne Male Survey' //International journal of impotence research. – 2000. – Т. 12. – №. 6. – С. 305-311.
24. Buvat J, Maggi M, Gooren L, et al. Endocrine aspects of male sexual dysfunctions. J Sex Med 2010;7(4 Pt 2):1627-1656.
25. Buvat J, Montorsi F, Maggi M, et al. Hypogonadal men nonresponders to the PDE5 inhibitor tadalafil benefit from normalization of testosterone levels with a 1% hydroalcoholic testosterone gel in the treatment of erectile dysfunction (TADTEST study). J Sex Med 2011;8:284-93.
26. Colangelo LA, Ouyang P, Liu K, et al. Association of endogenous sex hormones with diabetes and impaired fasting glucose in men: multi-ethnic study of atherosclerosis. Diabetes Care 2009;32:1049–1051
27. Corona G, Monami M, Rastrelli G, et al. Type 2 diabetes mellitus and testosterone: a meta-analysis study. Int J Androl. 24 October 2010
28. Daskalopoulou S.S., Mikhailidis D.P., Elisaf M. Prevention and treatment of the metabolic syndrome. Angiology 2004; 55 (6): 3145–52.
29. Davis B. J. et al. Activation of the AMP-activated kinase by antidiabetes drug metformin stimulates nitric oxide synthesis in vivo by promoting the association of heat shock protein 90 and endothelial nitric oxide synthase //Diabetes. – 2006. – Т. 55. – №. 2. – С. 496-505.
30. Düsing R. Effect of the angiotensin II antagonist valsartan on sexual function in hypertensive men //Blood Pressure. – 2003. – Т. 12. – №. S2. – С. 29-34.
31. Ferrario CM, Levy P. Sexual dysfunction in patients with hypertension: implications for therapy. J Clin Hypertens Greenwich 2002; 4 (6): 424–32.
32. Fogari R. et al. Effect of antihypertensive treatment with valsartan or atenolol on sexual activity and plasma testosterone in hypertensive men //European journal of clinical pharmacology. – 2002. – Т. 58. – №. 3. – С. 177-180.
33. Francis SH, Corbin JD. Molecular mechanisms and pharmacokinetics of phosphodiesterase-5 antagonists. Cur Urol Rep 2003; 4: 457–65.
34. Gazzaruso C. et al. Erectile Dysfunction as a Predictor of Cardiovascular Events and Death in Diabetic Patients With Angiographically Proven Asymptomatic Coronary Artery DiseaseA Potential Protective Role for Statins and 5-Phosphodiesterase Inhibitors //Journal of the American College of Cardiology. – 2008. – Т. 51. – №. 21. – С. 2040-2044.
35. Greco EA, Spera G, Aversa A. Combining testosterone and PDE5 inhibitors in erectile dysfunction: basic rationale and clinical evidences. Eur Urol 2006;50:940-7.
36. Guzik TJ, Mangalat D, Korbut R. Adipocytokines: novel link between inflammation and vascular function? J Physiol Pharmacol 2006;57:505–528
37. Isidori AM, Giannetta E, Gianfrilli D, et al. Effects of testosterone on sexual function in men: results of a meta-analysis. Clin Endocrinol (Oxf) 2005;63:381-94.
38. Jansson P. A. E. et al. The effect of metformin on adipose tissue metabolism and peripheral blood flow in subjects with NIDDM //Diabetes care. – 1996. – Т. 19. – №. 2. – С. 160-164..
39. Kim Y.W., Park S.Y., Kim J.Y., Huh J.Y. Metformin Restores the Penile Expression of Nitric Oxide Synthase in High Fat–Fed Obese Rats. J Androl 2007; 26 (3): 34–8.
40. Kupelian V, Shabsigh R, Araujo AB, O’Donnell AB, McKinlay JB. Erectile dysfunction as a predictor of the metabolic syndrome in aging men: results from the Massachusetts Male Aging Study. J Urol 2006;176:222–226
41. Laaksonen D.E., Lakka H.M. et al. Metabolic syndrome and development of diabetes mellitus: application and validation of recently suggested definitions of the metabolic syndrome in a prospective cohort study // Am. J. Epidemiol. – 2002. – Vol. 156. – P. 1070–1077.
42. Laaksonen DE, Niskanen L, Punnonen K, et al. Testosterone and sex hormone-binding globulin predict the metabolic syndrome and diabetes in middle-aged men. Diabetes Care 2004; 27:1036–1041
43. Laaksonen DE, Niskanen L, Punnonen K, et al. The metabolic syndrome and smoking in relation to hypogonadism in middle-aged men: a prospective cohort study. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:712–719
44. Larsen SH, Wagner G, Heitmann BL. Sexual function and obesity. Int J Obes (Lond) 2007; 31:1189–1198
45. Liao C. H. et al. Testosterone replacement therapy can increase circulating endothelial progenitor cell number in men with late onset hypogonadism //Andrology. – 2013.
46. MacDonald AA, Herbison GP, Showell M, Farquhar CM. The impact of body mass index on semen parameters and reproductive hormones in human males: a systematic review with meta-analysis. Hum Reprod Update 2010;16:293–311
47. Malavige LS, Levy JC. Erectile dysfunction in diabetes mellitus. J Sex Med 2009;6:1232–1247
48. Marks LS, Mazer NA, Mostaghel E, et al. Effect of testosterone replacement therapy on prostate tissue in men with late-onset hypogonadism: a randomized controlled trial. JAMA. 2006;296(19):2351-2361.
49. Mather K. J., Verma S., Anderson T. J. Improved endothelial function with metformin in type 2 diabetes mellitus //Journal of the American College of Cardiology. – 2001. – Т. 37. – №. 5. – С. 1344-1350.
50. Morelli, A., Filippi, S., Mancina, R., Luconi, M., Vignozzi, L., Marini, M., et al. (2004). Androgens regulate phosphodiesterase type 5 expression and functional activity in corpora cavernosa. Endocrinology, 145(5),2253-2263.
51. Piro S. et al. Effects of metformin on oxidative stress, adenine nucleotides balance, and glucose-induced insulin release impaired by chronic free fatty acids exposure in rat pancreatic islets //Journal of endocrinological investigation. – 2012. – Т. 35. – №. 5. – С. 504.
52. Rochira V, Balestrieri A, Madeo B, Granata AR, Carani C. Sildenafil improves sleep-related erections in hypogonadal men: evidence from a randomized, placebo-controlled, crossover study of a synergic role for both testosterone and sildenafil on penile erections. J Androl 2006;27:165–175.
53. Saad F, Aversa A, Isidori AM, et al. Onset of effects of testosterone treatment and time span until maximum effects are achieved. Eur J Endocrinol 2011;165(5):675-685.
54. Saenz de Tejada I, Angulo J, Cellek S et al. Physiology of erectile function. J Sex Med 2004; 1: 254–65.
55. Scarpello J.H.B. Improving survival with metformin: the evidence base today. Diabetes Metab 2003; 29: 6S36–43.
56. Schwarz, Ernst R., ed. Erectile Dysfunction. Oxford University Press, 2013.
57. Shabsigh R, Crawford ED, Nehra A, Slawin KM. Testosterone therapy in hypogonadal men and potential prostate cancer risk: a systematic review. Int J Impot Res. 2009 Jan-Feb;21(1):9-23.
58. Steidle CP. New advances in the treatment of hypogonadism in the aging male. Rev Urol. 2003;5(suppl 1):S34-S40.
59. Stellato R. K. et al. Testosterone, sex hormone-binding globulin, and the development of type 2 diabetes in middle-aged men: prospective results from the Massachusetts male aging study //Diabetes care. – 2000. – Т. 23. – №. 4. – С. 490-494.
60. Traish AM, Feeley RJ, Guay A. Mechanisms of obesity and related pathologies: androgen deficiency and endothelial dysfunction may be the link between obesity and erectile dysfunction. FEBS J 2009;276:5755–5767
61. Traish AM, Munarriz R, O’Connell L, et al. Effects of medical or surgical castration on erectile function in an animal model. J Androl 2003;24:381-7.
62. Wu FC, Tajar A, Beynon JM, et al. Identification of late-onset hypogonadism in middle-aged and elderly men. N Engl J Med 2010;363:123–135
63. Yassin AA, Saad F, Gooren IJ. Metabolic syndrome, testosterone deficiency and erectile dysfunction never come alone. // Andrologia. 2008. Vol. 40. P. 259-264.
64. Zhang XH, Morelli A, Luconi M, et al. Testosterone regulates PDE5 expression and in vivo responsiveness to tadalafil in rat corpus cavernosum. Eur Urol 2005;47:409-16; discussion 416.
