Н.А. ХИТРОВ, д.м.н., Центральная клиническая больница с поликлиникой Управления делами Президента РФ, Москва
Сопутствующая патология цереброваскулярной, сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, почек и печени часто встречается у пациентов с остеоартрозом и в значительной мере затрудняет медикаментозную терапию остеоартроза. В статье рассматриваются факторы, способствующие развитию коморбидной патологии у пациентов с остеоартрозом, а также возможности патогенетической терапии с применением хондропротективных препаратов.
Остеоартроз (ОА) – гетерогенная группа заболеваний различной этиологии со сходными биологическими, морфологическими, клиническими проявлениями и исходом, в основе которых лежит поражение всех компонентов сустава, в первую очередь хряща, а также субхондральной кости, синовиальной оболочки, связок, капсулы, околосуставных мышц [1]. В англоязычной литературе используется другое название заболевания -- остеоартрит в виду частого выявления воспаления в суставе.
Возникновение ОА, выраженность и степень прогрессирования патологических процессов определяются многими факторами: хронической микротравматизацией сустава, врожденными или приобретенными дефектами опорно-двигательного аппарата, пожилым возрастом, генетическими факторами, воспалением, нейрогенными расстройствами, нарушением обмена веществ и др. В настоящий момент укореняется мнение, что ОА -- не единая болезнь, а целая группа заболеваний со сходными патоморфологическими процессами и патогенетическими особенностями развития.
В то же время все большее внимание уделяется суставу не как совокупности костных суставных поверхностей, хрящевых структур, синовиальной жидкости, суставной капсулы и параартикулярного аппарата, а как единому органу с присущими ему общими воспалительными, иммунными, нейротрофическими метаболическими и функциональными составляющими.
До конца не установлен эпицентр поражения при ОА – хрящ или субхондральная кость. Суставной гиалиновый хрящ не имеет нервных окончаний и кровеносных сосудов и остается открытым вопрос: откуда он получает питание -- из внутрисуставной синовиальной жидкости или субхондральной кости, которой в последнее время уделяется все большее внимание. При ОА дегенеративные процессы в хряще и в субхондральной кости протекают параллельно. Но причины данных катаболических процессов при этом до конца не известны.
Многочисленные заболевания внутренних органов часто встречаются у больных ОА. Проведен анализ сопутствующих заболеваний у больных ОА поликлиники ЦКБ УД Президента РФ по листам уточненных диагнозов. ОА верифицировался по критериям Института ревматологии АМН СССР (1983). Манифестный, клинически значимый ОА определялся с помощью критериев Американского колледжа ревматологов для коленных, тазобедренных и суставов кистей, которые имеют высокую чувствительность и специфичность (Altman et al., 1991; Hartz A.J. et al., 1991; Bellamy N. et al., 1999). При выявлении клинических признаков ОА у всех больных диагноз верифицировался рентгенологически с оценкой стадии заболевания по Н.С. Косинской (1971), I. Kellgren, J.S. Lawrence (1966) в модификации M. Leuquesne (1982).
Сопутствующая патология у больных ОА определялась на основании компьютерной системы с базой данных о заболеваемости контингента поликлиники. Диагнозы как ОА, так и сопутствующих заболеваний приведены в соответствии с нормами Международной классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пересмотра – МКБ-10 (ВОЗ, Женева, 1995).
На момент исследования контингент поликлиники составил 13 512 человек. Среди них выявлено 522 больных ОА, среди которых манифестным ОА коленных суставов страдали 175 человек. Средний возраст больных ОА коленных суставов 68,2 ± 5,8 года, средний возраст пациентов контингента поликлиники 53,1 ± 6,7 года. Таким образом, средний возраст больных ОА практически в 1,3 раза выше среднего возраста пациентов контингента поликлиники.
В таблице 1 представлена частота основных заболеваний у пациентов гонартрозом как в абсолютных числах, так и в процентном соотношении к количеству больных ОА коленных суставов, а также распространенность этих заболеваний среди всего контингента поликлиники. Рассчитано соотношение частоты сопутствующей патологии у больных гонартрозом по отношению к распространенности различных заболеваний среди контингента поликлиники.
У больных ОА совокупность заболеваний по основным нозологическим формам встречается чаще по сравнению с контингентом поликлиники в 1,8 раза. При этом ожирение, старческая катаракта, артериальная гипертензия, ИБС, жировая дегенерация печени встречаются более чем в 2 раза чаще в сравнении с распространенностью данных болезней среди контингента поликлиники.
Таким образом, многообразие форм и высокая частота сопутствующей патологии у больных ОА диктуют необходимость учитывать их при выборе тактики лечения суставов. Ассоциация ОА с пожилым возрастом и наличие коморбидности требуют индивидуального подхода в лечении суставных больных с коррекцией общей терапии [2]. Полиморбидный нелеченый болевой синдром при ОА, особенно при сопутствующих ОА жизнеугрожающих заболеваниях, таких как гипертоническая болезнь, атеросклероз и др., не только снижает качество жизни больного, но и приводит к уменьшению продолжительности жизни [3].
Причиной частого развития сопутствующих заболеваний при ОА является не только возраст, хотя первичный ОА развивается после 40 лет, когда возникают и другие хронические заболевания различных органов и систем. К коморбидным заболеваниям при ОА нередко приводят другие, не до конца изученные факторы. Негативную роль при этом играют:
• хронический болевой суставной синдром,
• гиподинамия, связанная как с болевым синдромом, так и с механической тугоподвижностью в пораженных ОА суставах,
• часто наблюдающееся увеличение массы тела на этом фоне,
• персистирующее психастеническое состояние больного,
• вялотекущее хроническое воспаление, присутствующее при ОА в пораженных суставах.
В связи с множественностью механизмов развития ОА, которые не до конца изучены, а также наличием комплекса коморбидных заболеваний лечение ОА представляет трудную задачу. Сопутствующая патология церебральной, сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, поражение почек и печени затрудняют медикаментозную терапию ОА.
Миорелаксанты и седативные средства, используемые как симптом-модифицирующие препараты при ОА, устраняющие регионарный спазм и общую тревогу больного, усугубляют клинику дисциркуляторной энцефалопатии, которая часто сопровождает данное страдание.
Быстрый, но кратковременный эффект подавления локального воспаления в суставе при наличии вторичного синовита достигается с помощью локальной стероидной терапии (ЛСТ) более чем в 90% случаев [2]. Поэтому определенная группа больных ОА предпочитает данный способ лечения всем другим известным способам терапии – такие пациенты, что называется, «садятся на иглу». Данный факт можно объяснить как высокой эффективностью ЛСТ, так и особенностью метода, при котором необходим лечебный контакт лечащего врача с пациентом, а не только возможной системной стероидной зависимостью, развивающейся у пациента. Вследствие всего этого врачи не могут отказаться от ЛСТ при ОА, применение которой ограничено из-за развития как локальных – хондронегативных – реакций (отрицательного, катаболического воздействия вводимых гормонов на суставные хрящи), так и целого комплекса системных побочных эффектов, утяжеляющих клинику сопутствующих коморбидных заболеваний при ОА.
К таким отрицательным эффектам ЛСТ при ОА можно отнести:
• увеличение массы тела больного,
• повышение артериального давления (АД),
• повышение уровня сахара крови,
• усиление атеросклеротических процессов,
• ульцерогенное действие на ЖКТ,
• прогрессирование как локального, так и системного остеопороза.
Все это негативно сказывается на пожилых больных ОА с большим числом сопутствующих заболеваний, в связи с чем использование ЛСТ у этой категории больных ограниченно. ЛСТ в один сустав должна проводиться не чаще двух раз в году. При необходимости более частого использования ЛСТ следует пересмотреть всю схему терапии ОА у данного больного.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), наиболее широко применяемые как для обезболивания при ОА, так и, что более важно, для подавления острого и хронического воспаления в суставе, могут рассматриваться как базисная противовоспалительная терапия ОА. Однако использование НПВП может сопровождаться:
• повышением АД,
• увеличением риска сердечно-сосудистых катастроф,
• развитием ульцерогенных реакций желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [4, 5].
Используемые для защиты слизистой ЖКТ ингибиторы протонной помпы сдерживают риск развития язв в верхних отделах ЖКТ, но мало влияют на подавление ульцерогенных реакций в нижних – интестинальных – отделах ЖКТ.
Вероятность развития НПВП-обусловленных желудочно-кишечных расстройств повышается при наличии следующих факторов:
• длительный период приема НПВП,
• пожилой возраст,
• женский пол,
• отягощенный анамнез.
Эти же факторы часто встречаются у больных ОА, что ограничивает возможность применения НПВП в лечении ОА. OARSI рекомендует использовать НПВП в течение минимального срока в минимально эффективных дозах, учитывая наличие коморбидности при ОА [4, 5].
Вышеперечисленные недостатки противовоспалительной терапии как стероидными, так и нестероидными препаратами диктуют необходимость более широкого применения патогенетически обусловленной хондропротективной терапии, которую сегодня принято называть медленнодействующей симптом-модифицирующей терапией (SYSDOA -- Symptomatic Slow Acting Drugs for Osteoarthritis), рекомендованной для лечения ОА EULAR, OARSI [6]. К хорошо изученным средствам медленнодействующей симптом-модифицирующей терапии относятся хондроитина сульфат (ХС) и глюкозамин, входящие в состав комбинированного препарата Терафлекс. При анализе 10-летнего периода наблюдения за когортой из 387 801 пациента выяснилось, что прием ХС и глюкозамина не влияет на общую смертность [7].
ХС является важнейшим компонентом соединительной ткани и входит в состав кости, хряща, сухожилий, связок. Длинные цепи ХС, входящие в состав хрящевого матрикса, определяют важнейшие биомеханические свойства хрящевой ткани. Уникальные особенности этой молекулы легли в основу идеи применения ХС для защиты гиалинового хряща при ОА. Необходимым условием эффективности ХС является его накопление в тканях сустава, что доказали работы Ronca и соавт. Используя радиоактивные метки, авторы выявили повышенное накопление ХС как в хряще, так и в синовиальной жидкости [8].
Глюкозамин представляет собой моноаминосахарид, который синтезируется из глюкозы в процессе гексозаминового цикла. Существует несколько солей глюкозамина, в качестве лекарственных средств используется глюкозамина сульфат и глюкозамина гидрохлорид.
Использование комбинации ХС и глюкозамина гидрохлорида хорошо зарекомендовало себя в лечении ОА. В исследованиях при экспериментальном ОА у кроликов суммарный индекс, включающий общую площадь пораженной суставной поверхности, а также количество зон поражения у одного животного, был достоверно меньше в группе животных, получавших комбинацию ХС и глюкозамина (4,4), в сравнении с группой контроля (16,6), а также с группами животных, получавших в виде монотерапии препараты ХС (11,0) и глюкозамина (12,2). Помимо гистологических исследований, авторы определяли влияние ХС и глюкозамина на синтез гликозаминогликанов. Глюкозамин увеличивал продукцию гликозаминогликанов на 32% в сравнении с группой контроля, ХС -- на 32%, а комбинация ХС и глюкозамина -- на 97%. Авторы делают заключение, что комбинация ХС и глюкозамина обладает синергичным болезнь-модифицирующим эффектом [9].
Комбинация ХС (1 200 мг/сут) и глюкозамина гидрохлорида (1 500 мг/сут) наиболее эффективно уменьшала боль через 24 нед. лечения (у пациентов с выраженной болью 301--400 мм по шкале WOMAC) по сравнению с плацебо и монотерапией ХС или глюкозамином в многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании GAIT (Glucosamine/Chondroitin Arthritis Intervention Trial) с участием 1 583 пациентов с гонартрозом [10].
В рандомизированном двойном слепом исследовании на 763 больных гонартрозом использование комбинации ХС и глюкозамина гидрохлорида привело к уменьшению суставной боли и улучшению функции сустава, сопоставимому с эффектом от применения целекоксиба [11].
ХС и глюкозамин способствуют увеличению продукции гиалуроната синовиальными клетками, стимулируют метаболизм хондроцитов, повышая синтез коллагена и протеогликанов, ингибируют синтез ферментов эластазы и гиалуронидазы. В исследованиях in vitro добавление ХС к культуре хондроцитов дозозависимо повышало пролиферацию клеток. Важный эффект ХС — способность подавлять воспалительный процесс через ядерный фактор клеток NF-kB, который ассоциируется с сывороточными биомаркерами воспаления. ХС и глюкозамин стимулируют регенерацию хрящевой ткани, принимают участие в синтезе соединительной ткани, способствуя предотвращению процессов разрушения хряща и стимулируя регенерацию ткани.
Введение экзогенного глюкозамина усиливает выработку хрящевого матрикса. Другим действием глюкозамина является защита поврежденного хряща от метаболического разрушения НПВП и глюкокортикоидами, а также собственное умеренное противовоспалительное действие.
ХС служит субстратом для образования здорового хрящевого матрикса. ХС стимулирует пролиферацию хондроцитов, синтез протеогликанов и матриксного коллагена 2-го типа, а также защищает гиалуронаты сустава от ферментативного расщепления (путем подавления активности гиалуронидазы); поддерживает вязкость синовиальной жидкости, стимулирует механизмы репарации хряща и подавляет активность тех ферментов, которые расщепляют хрящ (эластаза, гиалуронидаза). ХС и глюкозамин стимулируют продукцию тканевых и плазменных ингибиторов металлопротеиназ, а также уменьшают продукцию металлопротеиназ и синтез рецепторов, чувствительных к интерлейкину-1 [12, 13].
Комбинированный препарат Терафлекс содержит в 1 капсуле 400 мг хондроитина сульфата и 500 мг глюкозамина гидрохлорида. Препарат назначается до 3 нед. по 1 капсуле 3 раза в день, затем 2 мес. по 1 капсуле 2 раза в день. Курсы приема препарата повторяются с интервалами перерывов в 3 мес.
Эффективность и безопасность применения комбинированного препарата Терафлекс подтверждены результатами открытого исследования, проведенного в НИИ ревматологии РАМН им. В.А. Насоновой, у 50 амбулаторных больных ОА коленных суставов [14]. Также было проведено сравнительное изучение эффективности, безопасности, длительности последействия постоянного и интермиттирующего приема препарата Терафлекс у пациентов с ОА коленных суставов. В исследовании принимали участие 100 амбулаторных больных с длительностью наблюдения 12 мес. Анализ результатов показал, что интермиттирующая терапия Терафлексом (3 мес. – прием, 3 мес. -- перерыв) обладает равной эффективностью при сравнении с постоянным приемом препарата: влияние на боль, функцию суставов и длительность последействия. Через 9 мес. более ⅓ больных отказались от приема НПВП, что свидетельствует о наличии у препарата анальгетического и противовоспалительного действия. Доказательства равной эффективности двух схем лечения позволяют рекомендовать интермиттирующий прием препарата, что способствует повышению комплаентности лечения и снижению затрат на лечение, а также позволяет избежать полипрагмазии при наличии множества сопутствующих заболеваний [15].
При суставном болевом синдроме у больных ОА сложно отказаться от приема НПВП. Поэтому у больных с болевым синдромом терапию желательно начать с назначения препарата Терафлекс Адванс, который в 1 капсуле содержит 200 мг хондроитина сульфата, 250 мг глюкозамина гидрохлорида и 100 мг ибупрофена.
Малые дозы ибупрофена адекватно обезболивают, благодаря синергизму с глюкозамином. В лабораторных условиях на мышах было доказано синергичное обезболивающее действие комбинации ибупрофена с глюкозамином, в то время как диклофенак, напроксен и индометацин в комбинации с глюкозамином продемонстрировали только аддитивный эффект. При исследовании пироксикама, ацетаминофена и ацетилсалициловой кислоты с глюкозамином был отмечен всего лишь субаддитивный эффект [16]. При анализе 184 946 кардиоваскулярных катастроф более чем у 2,7 млн пациентов, принимавших различные НПВП, было отмечено, что относительно безопасными являются низкие дозы ибупрофена (до 1 200 мг/сут), назначение которых незначительно изменяло риск данных катастроф [17]. Анализ J. Castellsague и соавт. 2 984 статей и 28 исследований по приему НПВП показал также, что низкие дозы ибупрофена (до 1 200 мг/сут) обладают благоприятным профилем безопасности в отношении осложнений верхних отделов гастроинтестинального тракта [18].
Таким образом, Терафлекс Адванс, применяемый для амбулаторного лечения у больных ОА с умеренным болевым синдромом, имеет преимущества в безопасности благодаря комфортному сочетанию малых доз ибупрофена в комбинации с хондроитина сульфатом и глюкозамина гидрохлоридом. Хороший профиль безопасности препарата позволяет рекомендовать прием Терафлекса Адванс для патогенетического лечения больным ОА с сопутствующими коморбидными заболеваниями.
Терафлекс Адванс назначается на период болевого синдрома по 2 капсулы 3 раза в день до 3 нед. с последующим переходом на прием комплекса хондроитина сульфата и глюкозамина гидрохлорида (Терафлекса) по 1 капсуле 2 раза в день по 2 мес. Терапия проводится по интермиттирующей схеме курсами по 3 мес. с 3-месячными перерывами.
Литература
1. Ревматология: национальное руководство. Под ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008: 573-588.
2. Хитров Н.А. Лечение дегенеративно-дистрофических поражений суставов у больных с патологией внутренних органов в условиях поликлиники: дис. … д-ра мед. наук. М., 2001.
3. Sokka T, Pincus T. Abstract presented during the American College of Rheumatology, 2005. Scientific Sessions. San Diego, California.
4. Насонов Е.Л., Каратеев А.Е. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. РМЖ, 2006, 14, 25: 1769-1777.
5. Helin-Salmivaara A., Virtanen A., Vesalainen R et al. NSAID use and the risk of hospitalization for first myocardial infarction in the general population: a nationwide case-control study from Finland. Eur. Heart J., 2006, 27, 14: 1657-1663.
6. McAlindon TE, Bannuru RR, Sullivan MC, Arden NK, Berenbaum F, Bierma-Zeinstra SM, Hawker GA, Henrotin Y, Hunter DJ, Kawaguchi H, Kwoh K, Lohmander S, Rannou F, Roos EM, Underwood M. OARSI guidelines for the non-surgical management of knee osteoarthritis. Osteoarthritis and Cartilage, 2014 (22): 363-388.
7. Pocobelli G, Kristal AR, Patterson RE, Potter JD, Lampe JW, Kolar A, Evans I, White E. Total mortality risk in relation to use of less-common dietary supplements. Am J Clin Nutr, 2010, 91: 1791-800.
8. Ronca F, Palmieri L, Panicucci P, Ronca G. Anti-inflammatory activity of chondroitin sulfate. Osteoarthritis Cartilage, 1998, 6: 14-21.
9. Lippiello L, Woodward J, Karpman R, Hammad TA. In vivo chondroprotection and metabolic synergy of glucosamine and chondroitin sulfate. Clin Orthop., 2000, 381: 229-240.
10. Clegg DO, Reda DJ, Harris CL et al. Glucosamine, chondroitin sulfate, and the two in combination for painful knee osteoarthritis. N Engl J Med., 2006, 23, 354(8): 795-808.
11. Hochbergy MC, Martel-Pelletierz J, Monfortx J, Mollerk I, du Souich P, Pelletierz J-P. Randomized, double-blind, multicenter, non inferiority clinical traial with combined glucosamine and chondroitin sulfate vs celecoxib for painful knee osteoarthritis. Osteoarthritis and Cartilage, 2014, 22: 7-56.
12. Алексеева Л.И. Комбинированные препараты в лечении остеоартроза. Медицинский совет, 2013, 4: 12-17.
13. du Souich P. Absorption, distribution and mechanism of action of SYSADOAS. Pharmacology & Therapeutics journal. homepage: www.elsevier.com/locate/pharmthera, http://dx.doi.org/10.1016/j.pharmthera.2014.01.002.
14. Беневоленская Л.И., Алексеева Л.И., Зайцева Е.М. Эффективность препарата терафлекс у больных остеоартрозом коленных и тазобедренных суставов (открытое рандомизированное исследование). РМЖ, 2005, 13, 8(232): 525-527.
15. Алексеева Л.И., Кашеварова Н.Г., Шарапова Е.П., Зайцева Е.М., Северинова М.В. Сравнение постоянного и интермиттирующего лечения больных остеоартрозом коленных суставов комбинированным препаратом Терафлекс. Научно-практическая ревматология, 2008, 3: 68-72.
16. Tallarida RJ, Cowan A, Raffa RB. Antinociceptive synergy, additivity, and subadditivity with combinations of oral glucosamine plus nonopioid analgesics in mice. J Pharmacol Exp Ther., 2003, 307(2): 699-704.
17. McGettigan P, Henry D. Cardiovascular Risk with Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs: Systematic Review of Population-Based Controlled Observational Studies. PLoS Medicine / www.plosmedicine.org 1 September 2011 / Volume 8 / Issue 9 / e1001098.
18. Castellsague J, Riera-Guardia N, Calingaert B, Varas-Lorenzo C, Fourrier-Reglat A, Nicotra F, Sturkenboom M, Perez-Gutthann S. Individual NSAIDs and Upper Gastrointestinal Complications. A Systematic Review and Meta-Analysis of Observational Studies (the SOS Project). Drug Saf., 2012, 35 (12): 1127-1146.
