Cовременные подходы к ведению больных с легочной гипертензией

С.Н. АВДЕЕВ, д.м.н., профессор, НИИ пульмонологии ФМБА России


Легочная гипертензия -- группа заболеваний, характеризующихся прогрессивным повышением легочного сосудистого сопротивления, что ведет к правожелудочковой недостаточности и преждевременной смерти. По разным данным, распространенность легочной гипертензии может достигать 50 : 1 000 000 населения. Наиболее подвержены развитию идиопатической легочной гипертензии молодые женщины в возрасте от 20 до 40 лет. У мужчин это заболевание встречается реже. В последние годы изучению этого вопроса уделяется значительное внимание, и проблема своевременной и эффективной диагностики и лечения легочной гипертензии является весьма актуальной.

Определение и классификация легочной гипертензии

Легочная гипертензия (ЛГ) определяется как среднее давление в легочной артерии (PAPm) >25 мм рт. ст. в условиях покоя [1--5]. Таким образом, ЛГ является клиническим синдромом (гемодинамическое и патофизиологическое состояние) и не может рассматриваться как специфическое заболевание.

Кроме PAPm, очень важным гемодинамическим параметром, использующимся для определения ЛГ, является давление заклинивания легочной артерии (PAWP). Таким образом, на основе различных сочетаний значений показателей PAWP, легочного сосудистого сопротивления (PVR) и сердечного выброса можно описать несколько гемодинамически различных типов ЛГ (табл. 1) [6]. Различие между прекапиллярной ЛГ (нормальное PAWP) и посткапиллярной ЛГ (повышенное PAWP) [7] очень важно, потому что стратегии терапии двух этих состояний имеют огромные различия, и терапия, эффективная при прекапиллярной ЛГ может приводить к неблагоприятным эффектам при посткапиллярной ЛГ, и наоборот.

Число клинических состояний, ассоциированных с развитием ЛГ, значительно превосходит число гемодинамических типов ЛГ (табл. 1). В новой, переработанной клинической классификации ЛГ (см. ниже) [8], представлено 37 клинических синдромов, которые собраны в 6 групп в соответствии с морфологическими, патофизиологическими и терапевтическими характеристиками ЛГ: легочная артериальная гипертензия (группа 1); легочная вено-окклюзионная болезнь (группа 1′); ЛГ, обусловленная заболеваниями левых отделов сердца (группа 2); ЛГ, ассоциированная с заболеваниями легких и/или гипоксемией (группа 3); хроническая тромбоэмболическая ЛГ (группа 4) и ЛГ с неясными и/или мультифакторными механизмами (группа 5). Несмотря на сходное повышение PAPm и PVR в различных клинических группах ЛГ, механизмы развития ЛГ, диагностические подходы и терапевтические алгоритмы могут быть совершенно разными.

Термины «легочная гипертензия» и «легочная артериальная гипертензия» очень близки по своему смыслу, что в настоящее время довольно часто приводит к их некоторой путанице как в клинической практике, так и в медицинской литературе [6]. Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) -- клиническая группа редких заболеваний, характеризующихся наличием прекапиллярной ЛГ (табл. 1), при условии отсутствия других причин для развития прекапиллярной ЛГ, таких как ЛГ вследствие респираторных причин (группа 3), ХТЭЛГ (группа 4) или другие редкие заболевания (группа 5) [1, 8]. ЛАГ включает в себя различные заболевания, которые имеют сходную клиническую картину и идентичные морфологические изменения в дистальных легочных артериях.

Пациенты ЛАГ характеризуются наличием прекапиллярной ЛГ:

•    PAPm ≥25 мм рт. ст.,
•    PAWP ≤15 мм рт. ст.,
•    PVR >3 единиц Вуда (WU)

В последние 50 лет в научных и клинических исследованиях широко использовался термин первичная легочная гипертензия. Однако слово «первичная» подразумевает использование термина «вторичная», от которого на Симпозиуме в Эвиане было решено отказаться из-за того, что он объединял очень разную группу патологий. Поэтому сегодня предпочтение отдается термину идиопатическая легочная артериальная гипертензия (ИЛАГ), т. е. ЛАГ без выявленной причины.

ЛАГ включает ИЛАГ, семейную легочную артериальную гипертензию -- СЛАГ и легочную артериальную гипертензию, связанную с факторами риска или другими состояниями (ассоциированная легочная артериальная гипертензия -- АЛАГ), такими как заболевания соединительной ткани (СЗСТ), врожденные шунты между системными и легочными сосудами, портальная гипертензия и ВИЧ-инфекция [1]. При всех этих состояниях развиваются одинаковые обструктивные изменения в системе легочной микроциркуляции [9, 10], что предполагает равнозначные патобиологические процессы при всех заболеваниях, сопровождаемых ЛАГ [11].

Клиническая классификация легочной гипертензии (Ницца, 2013 г.)

I. Легочная артериальная гипертензия
1.1. Идиопатическая ЛАГ
1.2. Наследственная
1.2.1. BMPR2
1.2.2. ALK1, эндоглин, SMAD9, CAV1, KCNK3
1.2.3. Неизвестные
1.3. Лекарственные и токсин-индуцируемые
1.4. ЛАГ, ассоциированная с:
1.4.1. Системными заболеваниями соединительной ткани
1.4.2. ВИЧ-инфекцией
1.4.3. Портальной гипертензией
1.4.4. ВПС
1.4.5. Шистозоматозом
1' Веноокклюзионная болезнь /гемангиоматоз легочных капилляров
1'' Персистирующая ЛГ новорожденных
II. Легочная гипертензия вследствие заболеваний ЛЖ
2.1. Систолическая дисфункция ЛЖ
2.2. Диастолическая дисфункция ЛЖ
2.3. Клапанная патология
2.4. Врожденные/приобретенные заболевания ЛЖ (обструкция входного/выходного тракта) и врожденные кардиопатии
III. Легочная гипертензия, связанная с заболеваниями легких и/или гипоксемией
3.1. ХОБЛ
3.2. Интерстициальные заболевания легких
3.3. Смешанная рестриктивно-обструктивная патология легких
3.4. Нарушение дыхания во сне
3.5. Заболевания, связанные с альвеолярной гиповентиляцией
3.6. Высокогорная болезнь
3.7. Аномалии развития
IV. Хроническая тромбэмболическая ЛГ (ХТЭЛГ)
V. Легочная гипертензия с неясной многофакторной природой заболевания
5.1. Гематологические заболевания: хроническая гемолитическая анемия, миелопролиферативные заболевания, спленэктомия
5.2. Системные нарушения (саркоидоз, гистиоцитоз, ЛАМ)
5.3. Метаболические нарушения: болезни накопления гликогена, болезнь Гоше, заболевания щитовидной железы
5.4. Другие: фиброзирующий медиастенит, сдавление опухолью, ХПН

Функциональная классификация легочной гипертензии

И клиническая, и гемодинамическая оценка обеспечивают важной прогностической информацией, которая может служить руководством для клинического ведения. Эти данные были получены из когорты пациентов и не могут безошибочно отражать прогноз у индивидуальных лиц. Прогноз в значительной степени зависит от этиологии ЛАГ [12].

Несмотря на значительные различия в слепых измерениях, функциональный класс (ФК) ВОЗ остается мощным прогностическим фактором выживаемости. При отсутствии лечения больных с наследственными ЛАГ или ИЛАГ исторические данные свидетельствуют о средней выживаемости 6 мес. при ВОЗ ФК IV; 2,5 года -- при ВОЗ ФК III и 6 лет при ВОЗ ФК I и II [13].

Функциональная классификация легочной гипертензии после модификации Нью-Йоркской ассоциацией кардиологов функциональной классификации в соответствии с ВОЗ 1998.

Класс I -- пациенты с легочной артериальной гипертензией, не приведшей к ограничению физической активности. Обычная физическая активность не приводит к чрезмерной одышке или усталости, боли в груди или предобморочному состоянию.

Класс II -- пациенты с легочной гипертензией, приводящей к небольшому ограничению физической активности. Они чувствуют себя комфортно в состоянии покоя. Обычная физическая деятельность приводит к выраженной одышке или утомляемости, боли в груди или предобморочному состоянию.

Класс III -- пациенты с легочной гипертензией, приводящей к резкому ограничению физической активности. Они чувствуют себя комфортно в состоянии покоя. Менее чем обычная деятельность приводит к выраженной одышке или утомляемости, боли в груди или предобморочному состоянию.

Класс IV -- пациенты с легочной артериальной гипертензией с невозможностью выполнять любую физическую активность без симптомов. У этих пациентов присутствуют явные признаки правожелудочковой сердечной недостаточности. Одышка и/или утомляемость может быть даже в покое. Дискомфорт увеличивается при любой физической активности.

Патогенез легочной артериальной гипертензии

До настоящего времени точно неизвестны процессы, инициирующие патологические изменения, характерные для ЛАГ, несмотря на то что сегодня мы знаем гораздо больше о механизмах, вовлеченных в этот процесс. Установлено, что ЛАГ имеет многофакторную патофизиологию, включающую различные биохимические реакции и типы клеток. Повышение ЛСС связано с различными механизмами, в т. ч. с вазоконстрикцией, обструктивным ремоделированием стенки легочных сосудов, воспалением и тромбозом.

Легочная вазоконстрикция, вероятно, является ранним компонентом процесса формирования ЛГ [12]. Избыточная вазоконстрикция связана с патологической функцией калиевых каналов в гладкомышечных клетках [13] и с эндотелиальной дисфункцией [14]. У больных с ЛАГ в плазме снижается уровень вазодилатирующего и антипролиферативного вещества, каким является вазоактивный интестинальный пептид [15].

Эндотелиальная дисфункция приводит к хроническому снижению продукции вазодилататоров, таких как оксид азота (NO) и простациклин, наряду с избыточной выработкой вазоконстрикторов, таких как тромбоксан А2 (ТхА2) и эндотелин-1 (ЕТ-1) [14]. Многие из этих нарушений повышают сосудистый тонус и способствуют ремоделированию сосудов.

Процесс ремоделирования легочных сосудов охватывает все слои сосудистой стенки и характеризуется пролиферативными и обструктивными изменениями с участием нескольких типов клеток, включая эндотелиальные, гладкомышечные клетки и фибробласты [9, 11]. Кроме того, в адвентиции повышается продукция экстрацеллюлярного матрикса, в т. ч. коллагена, эластина, фибронектина и тенасцина [16]. По-видимому, при ЛГ в зависимости от тяжести заболевания стимулируется продукция ангиопоэтина-1, ангиогенного фактора, необходимого для развития сосудистой системы легких [17].

Также в развитии ЛАГ играют роль воспалительные клетки и тромбоциты. Фактически воспалительные клетки участвуют во всех патологических изменениях при ЛАГ, и в плазме больных с ЛАГ повышается уровень провоспалительных цитокинов [18]. Также у больных ЛАГ выявляется нарушение метаболизма серотонина, легочного вазоконстрикторного вещества, депонированного в тромбоцитах [19].

У больных ЛАГ выявляются протромботические нарушения [20], и тромбы присутствуют как в микроциркуляторном русле, так и в эластических легочных артериях [9]. Фактически у больных ИЛАГ повышены уровни как фибропептида А, что отражает активность тромбина [21], так и ТхА2 [22].

Несмотря на выявление мутаций в BMPR2 в большинстве случаев СЛАГ [23, 24], патобиологические связи между генетическими нарушениями и развитием легочного сосудистого гипертензивного заболевания не подтверждены. С другой стороны, высокая частота «истинной» спорадической ИЛАГ и снижение распространенности СЛАГ (проявления заболевания развиваются только в 20% случаев мутации гена BMPR2) позволяют предположить, что для развития заболевания требуются дополнительные триггеры. Этими механизмами могут быть вторичные соматические мутации при нестабильном BMPR2 [25], полиморфизм генов, связанных с ЛАГ (ген-транспортер серотонина 5НТТ [20], ген NO-синтазы (ес-NOS) [26] и ген карбамил-фосфатсинтазы (CPS) [27] или любые воздействия, способные нарушать контроль роста клеток легочных сосудов. Кроме того, могут существовать другие, пока неизвестные гены, имеющие отношение к цепочке BMP/TGF-βv. На самом деле, мутации рецепторов TGF-βv, активин-рецептороподобной киназы 1 (ALK-1) и эндоглина выявляются у больных ЛАГ с индивидуальным или семейным анамнезом наследственной геморрагической телеангиоэктазии, или болезни Рендю – Вебера -- Ослера [28, 29].

Эпидемиология легочной гипертензии

В недавно опубликованных национальных регистрах были представлены данные о современной эпидемиологии ЛАГ [30, 31]. Согласно этим исследованиям, минимальная распространенность ЛАГ и идиопатической ЛАГ составляют 15,0 и 5,9 случаев на 1 млн взрослого населения, соответственно. Минимальная заболеваемость ЛАГ составляет 15,0 и 2,4 случаев на 1 млн взрослого населения в год. По совокупным европейским данным (основаны на регистре Шотландии и других стран), распространенность ЛАГ колеблется в диапазоне от 15 до 50 человек на 1 млн общей популяции [31].

В регистре ЛАГ Франции 39,2% больных имеют идиопатическую ЛАГ, 3,9% -- семейную форму ЛАГ. В подгруппе больных с ассоциированными формами ЛАГ 15,3% пациентов страдали системными заболеваниями соединительной ткани (в основном системной склеродермией), 11,3% больных -- врожденными пороками сердца, 10,4% -- портальной гипертензией, 9,5% -- ЛАГ, ассоциированной с приемом анорексигенных препаратов и 6,2% -- ВИЧ-инфекцией [30].

Распространенность ЛГ у больных с хронической сердечной недостаточностью увеличивается с прогрессированием функционального класса нарушений. До 60% больных с тяжелой систолической дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) и до 70% пациентов с изолированной диастолической дисфункцией могут иметь ЛГ [32]. При левосторонней клапанной болезни распространенность ЛГ возрастает с увеличением тяжести дефекта и симптомов. ЛГ можно обнаружить практически у всех пациентов с симптомным острым заболеванием митрального клапана и до 65% из них с симптомным аортальным стенозом [14, 33].

На основании опубликованных серий работ заболеваемость значимой ЛГ у больных ХОБЛ, по крайней мере, с одной предыдущей госпитализацией в связи с обострением дыхательной недостаточности составляет 20% [34]. При выраженной ХОБЛ ЛГ широко распространена (> 50%) [35, 36], хотя в целом она всего лишь легкой степени. При интерстициальных заболеваниях легких распространенность ЛГ составляет от 32 до 39% [37]. Сочетание фиброза легких с эмфиземой связано с более высокой частотой ЛГ [38].

Даже если последние работы показывают, что распространенность ХТЛГ достигает 3,8% у перенесших острую легочную эмболию [39], большинство экспертов считает, что истинная распространенность ХТЛГ после острой легочной эмболии составляет 0,5--2%. ХТЛГ могут быть обнаружены у пациентов без предыдущих клинических эпизодов острой легочной артерии или тромбоза глубоких вен (до 50% в разных сериях) [40].

Пока отсутствуют сравнительные данные эпидемиологических исследований о распространенности различных типов ЛГ. По данным анализа, основанного на работе лаборатории ЭХО-КГ [41], распространенность ЛГ (которую определяли как систолическое PAPm >40 мм рт. ст.) среди 4 579 пациентов составила 10,5%. Среди 483 случаев ЛГ 78,7% составили заболевания левого желудочка (группа 2), 9,7% -- заболевания легких и гипоксемия (группа 3), 4,2% -- ЛАГ (группа 1), 0,6% -- ХТЭЛГ (группа 4) и в 6,8% случаев не удалось установить принадлежность больных к определенной группе ЛГ.

Подходы к терапии легочной гипертензии

Общие мероприятия для больных ЛГ включают ограничение физической активности, вакцинацию против гриппа и кислородотерапию (для больных с гипоксемией). Несмотря на отсутствие строгой доказательной базы, больным с ЛГ также обычно назначают профилактическую терапию непрямыми антикоагулянтами (варфарин), диуретиками (при явлениях венозного застоя) и дигоксин (при развитии тяжелой дисфункции правого желудочка или мерцательной тахиаритмии) [42--45]. Женщинам детородного возраста даются строгие предостережения о недопустимости беременности и рекомендации по контрацепции, т. к. материнская летальность при ЛАГ превышает 50%.

Больным, которые положительно отвечают на вазодилататоры в остром тесте (т. е. «ответчики»), могут быть в дальнейшем назначены препараты из группы антагонистов кальция (дигидропиридины), однако у половины из них эффективность данных препаратов невысока. К сожалению, общее число «ответчиков» среди всех больных ЛАГ составляет лишь около 10%, т. е. только такая доля больных ЛАГ могут получать антагонисты кальция [46]. Эмпирическая терапия антагонистами кальция, что в клинической практике встречается нередко, не должна проводиться у больных ЛАГ без предварительного теста на вазореактивность.

Современная терапия, специально созданная для терапии ЛАГ, включает простаноиды, антагонисты рецепторов эндотелина и ингибиторы фосфодиэстеразы-5. Простаноиды могут быть назначены внутривенно (эпопростенол, трепостинил и илопрост), подкожно (трепостинил), ингаляционно (илопрост) и перорально (берапрост). Антагонисты рецепторов эндотелина могут быть неспецифическими блокаторами рецепторов А и В типов (бозентан) или селективными блокаторами рецептора А типа (амбрисентан). Ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (силденафил и тадалафил) повышают доступность оксида азота путем ингибирования разрушения вторичного месседжера циклического гуанозин монофосфата [42--45]. В нашей стране сегодня зарегистрированы 4 препарата для терапии ЛАГ -- бозентан (Траклир) и амбризентан (Волибрис), ингаляционный илопрост (Вентавис) и силденафил (Ревацио).

Выбор препаратов для терапии ЛГ у больных 2-й и 3-й групп в настоящее время невелик, и, кроме кислорода для больных с гипоксемией, ни один из препаратов не имеет никакой доказательной базы. Больные с выраженными клиническими проявлениями, но рефрактерные к адекватно подобранной медикаментозной терапии, могут быть рассмотрены на предмет проведения хирургических вмешательств: баллонной предсердной септостомии и трансплантации легких. Среди аргументов в пользу перкутанного создания шунта справа налево можно привести факт, что больные с синдромом Эйзенменгера имеют много лучшую выживаемость по сравнению с пациентами всех других субтипов ЛАГ, что можно объяснить возможной разгрузкой правого желудочка и усилением системного кровотока, даже несмотря на то, что при этом снижается оксигенация артериальной крови. Общая летальность больных при проведении баллонной предсердной септостомии варьирует от 5 до 15% [44].

Эффективность трансплантации легких и комплекса сердце -- легкие при ЛАГ изучалась только в проспективных неконтролируемых исследованиях, т. к. проведение рандомизированных контролируемых исследований в подобной ситуации представляется неэтичным. Выживаемость больных ЛАГ через и 3 и 5 лет после трансплантации легких составляет соответственно 55 и 45% [45]. По сравнению с другими больными-кандидатами на трансплантацию легких, пациенты ЛАГ имеют наихудшие результаты по выживаемости [47].

Традиционно решение об эскалации (усилении объема) терапии для больных ЛАГ основывалось на факте ухудшения клинического состояния пациента: снижении его толерантности к нагрузкам, ухудшении гемодинамических параметров и повышении функционального класса ЛГ больного [42, 43]. Кроме того, в некоторых случаях эскалация терапии проводилась и при отсутствии улучшения клинико-функциональных параметров пациента, но не было твердых рекомендаций, которые бы указывали на то, какие параметры являются наиболее важными и к каким значениям этих параметров необходимо стремиться. Относительно недавно усилия экспертов были сфокусированы на разработке подхода терапии ЛАГ, согласно которому эскалация терапии должна проводиться до появления ухудшения клинических и функциональных показателей больного, т. к. их «ожидание» не оправдано при таком быстро прогрессирующем состоянии, как ЛАГ. Данный подход, ориентированный на достижение цели, и был предложен в недавно опубликованном руководстве ESC/ERS [2, 3].

Комбинированная терапия, т. е. использование двух и более препаратов разных классов, является одним из путей эскалации терапии и успешно используется для терапии таких заболеваний, как системная артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность, ХОБЛ и др. [48, 49]. Комбинированная терапия для лечения больных ЛАГ привлекательна и с той стороны, что три известные сигнальные системы, вовлеченные в патогенез ЛАГ («путь» простациклина, «путь» эндотелина и «путь» оксида азота), являются потенциальными мишенями для существующих лекарственных препаратов для терапии ЛАГ.

Рандомизированные клинические исследования, выполненные в последнее десятилетие, продемонстрировали, что монотерапия данными специфическими ЛС приводит к улучшению выживаемости больных [50--52], повышению переносимости физических нагрузок, улучшению параметров гемодинамики [53--59] и удлинению времени до клинического ухудшения пациентов [53--56, 60]. Накопленный опыт в реальной клинической практике также положительно оценивает эффективность новых препаратов для терапии пациентов ЛАГ. Несмотря на то что ранние, небольшие исследования по изучению комбинированной терапии не показали убедительного преимущества комбинированной терапии [61, 62], последующие работы, в т. ч. и более масштабные, позволяют сегодня уверенно говорить о высокой эффективности комбинированной терапии у пациентов ЛАГ [56, 63].

Алгоритм лечения ЛАГ, разработанный на основе классов рекомендаций и уровней доказательности результатов клинических исследований, представлен на рисунке 1 [42].

Рисунок 1. Алгоритм терапии ЛАГ

Заключение

ЛГ -- относительно частое патофизиологическое и гемодинамическое состояние, которое может быть выявлено при многих клинических ситуациях, включающих заболевания легких и сердца. И если наличие ЛГ может быть выявлено с помощью Допплер ЭхоКГ, то адекватный клинический диагноз требует проведения серии диагностических исследований, которые составляют диагностический алгоритм [1--3]. ЛГ -- специфическая клиническая группа тяжелых и редких заболеваний со сходными морфологическими, гемодинамическими и терапевтическими характеристиками. В данных случаях требуется подтверждение диагноза с помощью катетеризации правых отделов сердца, и сегодня существуют специальные лекарственные препараты, созданные для терапии ЛАГ (ЛАГ-направленная терапия). Недостаток знаний и неприменение должного диагностического алгоритма могут привести к смешению больных с легочной гипертензией, частым гемодинамическим состоянием, с легочной артериальной гипертензией, редким клиническим заболеванием.

ЛАГ является прогрессирующим заболеванием, которое требует постоянного мониторинга и эскалации лекарственной терапии, если поставленные цели терапии не были достигнуты с помощью одного препарата. В настоящее время все больше и больше данных о том, что лучшим способом для достижения цели терапии является комбинированная терапия. Наиболее понятная и приемлемая цель сегодня -- достижение улучшения состояния пациента до ФК II NYHA/ВОЗ вместе с улучшением гемодинамики и функциональных параметров. Задачи терапии в последнее десятилетие претерпели огромные изменения, однако стали более ясными, и сегодня требуется более детальная информация для идентификации более подходящих целей терапии.

Литература

1.    Hoeper MM, Bogaard HJ, Condliffe R et al. Definitions and Diagnosis of Pulmonary Hypertension. J Am Coll Cardiol, 2013, 62 (Suppl. 25): D42-50.
2.    Galiè N, Hoeper M, Humbert M et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS). Eur Heart J, 2009, 30: 2493-2537.
3.    Galie N, Hoeper MM, Humbert M, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Respir J, 2009, 34: 1219-1263.
4.    Hatano S, Strasser T. Primary Pulmonary Hypertension: Report of a WHO Meeting. Geneva, WHO, 1975.
5.    D'Alonzo GE, Barst RJ, Ayres SM et al. Survival in patients with primary pulmonary hypertension. Results from a national prospective registry. Ann Intern Med, 1991, 115: 343-349.
6.    Macchia A, Marchioli R, Marfisi R, et al. A meta-analysis of trials of pulmonary hypertension: a clinical condition looking for drugs and research methodology. Am Heart J, 2007, 153: 1037-1047.
7.    Oudiz RJ. Pulmonary hypertension associated with left-sided heart disease. Clin Chest Med, 2007, 28: 233-241.
8.    Simonneau G, Galie N, Rubin L et al. Clinical classification of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol, 2004, 43: S5-12.
9.    Pietra GG, Edwards WD, Kay JM et al. Histopathology of primary pulmonary hypertension. A qualitative and quantitative study of pulmonary blood vessels from 58 patients in the National Heart, Lung, and Blood Institute, Primary Pulmonary Hypertension Registry. Circulation, 1989, 80: 1198-206.
10.    Pietra GG, Capron F, Stewart S et al. Pathologic assessment of vasculopathies in pulmonary hypertension. 2004, S25-32.
11.    Humbert M, Morrell N, Archer S et al. Cellular and molecular pathobiology of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol, 2004, 43: S13-24.
12.    Wood P. Primary pulmonary hypertension, with special reference to the vasoconstrictive factor. Br Heart J, 1958, 20: 557-65.
13.    Yuan JX, Aldinger AM, Juhaszova M et al. Dysfunctional voltage-gated K+ channels in pulmonary artery smooth muscle cells of patients with primary pulmonary hypertension. Circulation, 1998, 98: 1400-6.
14.    Budhiraja R, Tuder RM, Hassoun PM. Endothelial dysfunction in pulmonary hypertension. Circulation, 2004, 109: 159-65.
15.    Petkov V, Mosgoeller W, Ziesche R et al. Vasoactive intestinal peptide as a new drug for treatment of primary pulmonary hypertension. J Clin Invest, 2003, 111: 1339-46.
16.    Hatano S, Strasser T. World Health Organization 1975 primary pulmonary hypertension. Geneva: WHO, 1975.
17.    Du L, Sullivan CC, Chu D et al. Signaling molecules in nonfamilial pulmonary hypertension. N Engl J Med, 2003, 348: 500-9.
18.    Dorfmuller P, Perros F, Balabanian K et al. Inflammation in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J, 2003, 22: 358-63.
19.    Eddahibi S, Humbert M, Fadel E et al. Serotonin transporter overexpression is responsible for pulmonary artery smooth muscle hyperplasia in primary pulmonary hypertension. J Clin Invest, 2001, 108: 1141-50.
20.    Friedman R, Mears JG, Barst RJ. Continuous infusion of prostacyclin normalizes plasma markers of endothelial cell injury and platelet aggregation in primary pulmonary hypertension. Circulation, 1997, 96: 2782-4.
21.    Eisenberg PR, Lucore C, Kaufman L et al. Fibrinopeptide A levels indicative of pulmonary vascular thrombosis in patients with primary pulmonary hypertension Circulation, 1990, 82: 841-847.
22.     Christman BW, McPherson CD, Newman JH et al. An imbalance between the excretion of thromboxane and prostacyclin metabolites in pulmonary hypertension. N Engl J Med, 1992, 327: 70-75.
23.    Lane KB, Machado RD, Pauciulo MW et al. Heterozygous germline mutations in BMPR2, encoding a TGF-beta receptor, cause familial primary pulmonary hypertension. The International PPH Consortium. Nat Genet, 2000, 26: 81-4.
24.    Deng Z, Morse JH, Slager SL et al. Familial primary pulmonary hypertension (gene PPH1) is caused by mutations in the bone morphogenetic protein receptor-II gene. Am J Hum Genetr, 2000, 67: 737-44.
25.    Thomson JR, Trembath RC. Primary pulmonary hypertension: the pressure rises for a gene. J Clin Pathol, 2000, 53: 899-903.
26.    Tsukada T, Yokoyama K, Arai T, et al. Evidence of association of the ecNOS gene polymorphism with plasma NO metabolite levels in humans. Biochem Biophys Res Commun, 1998, 245: 190-193.
27.    Pearson DL, Dawling S, Walsh WF et al. Neonatal pulmonary hypertension — urea-cycle intermediates, nitric oxide production, and carbamoyl-phosphate synthetase function. N Engl J Med, 2001, 344: 1832-1838.
28.    Chaouat A, Coulet F, Favre C et al. Endoglin germline mutation in a patient with hereditary hemorrhagic telangiectasia and dexfenfluramine-associated pulmonary arterial hypertension. Thorax, 2004, 59: 446-448.
29.    Trembath RC, Thomson JR, Machado RD et al. Clinical and molecular genetic features of pulmonary hypertension in patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia. N Engl J Med, 2001, 345: 325-34.
30.    Humbert M, Sitbon O, Chaouat A et al. Pulmonary arterial hypertension in France: results from a national registry. Am J Respir Crit Care Med, 2006, 173: 1023-1030.
31.    Peacock AJ, Murphy NF, McMurray JJV, et al. An epidemiological study of pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J, 2007, 30: 104-109.
32.    Kidd L, Driscoll D, Gersony W et al. Second natural history study of congenital heart defects. Results of treatment of patients with ventricular septal defects. Circulation, 1993, 87: 138-51.
33.    Neumayer U, Stone S, Somerville J. Small ventricular septal defects in adults. Eur Heart J, 1988, 19: 1573-82.
34.    Weitzenblum E. Chronic cor pulmonale. Heart, 2003, 89: 225-230.
35.    Weitzenblum E, Hirth C, Ducolone A, Mirhom R, Rasaholinjanahary J, Ehrhart M. Prognostic value of pulmonary artery pressure in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax, 1981, 36: 752- 758.
36.    MacNee W. Pathophysiology of cor pulmonale in chronic obstructive pulmonary disease, Part One. Am J Respir Crit Care Med, 1994, 150: 833-852 and 1158-1168.
37.    Lettieri CJ, Nathan SD, Barnett S, Ahmad S, Shorr AF. Prevalence and outcomes of pulmonary arterial hypertension in idiopathic pulmonary fibrosis. Chest, 2006, 129: 746-752.
38.    Cottin V, Le Pavec J, Prévot G et al. Pulmonary hypertension in patients with combined pulmonary fibrosis and emphysema syndrome. Eur Respir J, 2010, 35: 105-111.
39.    Beccatini C, Agnelli G, Pesaveno R et al. Incidence of chronic thromboembolic pulmonary hypertension after first episode of pulmonary embolism. Chest, 2006, 130: 172-5.
40.    Pepke-Zaba J, Delcroix M, Lang I et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH): results from an international prospective registry. Circulation, 2011, 124: 1973-81.
41.    Gabbay E, Yeow W, Playford D. Pulmonary arterial hypertension (PAH) is an uncommon cause of pulmonary hypertension (PH) in an unselected population: the Armadale echocardiography study. Am J Respir Crit Care Med, 2007, 175: A713.
42.    Galiè N, Corris PA, Frost A et al. Updated Treatment Algorithm of Pulmonary Arterial Hypertension. J Am Coll Cardiol, 2013, 62: D60-72.
43.    Barst RJ, Gibbs JS, Ghofrani HA et al. Updated evidence-based treatment algorithm in pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol, 2009, 54: Suppl. 1: S78-S84.
44.    Galiè N, Torbicki A, Barst R et al. Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension: The Task Force on Diagnosis and Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension of the European Society of Cardiology. Eur Heart J, 2004, 25: 2243-2278.
45.    McLaughlin VV, Archer SL, Badesch DB et al. ACCF/AHA 2009 expert consensus document on pulmonary hypertension: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents and the American Heart Association: developed in collaboration with the American College of Chest Physicians, American Thoracic Society, Inc., and the Pulmonary Hypertension Association. Circulation, 2009, 119: 2250-2294.
46.    Sitbon O, McLaughlin VV, Badesch DB et al. Survival in patients with class III idiopathic pulmonary arterial hypertension treated with first line oral bosentan compared with an historical cohort of patients started on intravenous epoprostenol. Thorax, 2005, 60: 1025-1030.
47.    Boutet K, Montani D, Jaïs X et al. Therapeutic advances in pulmonary arterial hypertension. Ther Adv Respir Dis, 2008, 2: 249-265.
48.    Frishman WH, Landau A, Cretkovic A. Combination drug therapy with calcium-channel blockers in the treatment of systemic hypertension. J Clin Pharmacol, 1993, 33: 752-755.
49.    Pitt B, Zannad F, Remme WJ et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med, 1999, 341: 709-717.
50.    Barst RJ, Rubin LJ, Long WA et al. A comparison of continuous intravenous epoprostenol (prostacyclin) with conventional therapy for primary pulmonary hypertension. The Primary Pulmonary Hypertension Study Group. N Engl J Med, 1996, 334: 296-302.
51.    McLaughlin VV, Shillington A, Rich S. Survival in primary pulmonary hypertension: the impact of epoprostenol therapy. Circulation, 2002, 106: 1477-1482.
52.    McLaughlin VV. Survival in patients with pulmonary arterial hypertension treated with first-line bosentan. Eur J Clin Invest, 2006, 36 (Suppl. 13): 10-15.
53.    Channick RN, Simonneau G, Sitbon O et al. Effects of the dual endothelin-receptor antagonist bosentan in patients with pulmonary hypertension: a randomised placebo-controlled study. Lancet, 2001, 358: 1119-1123.
54.    Rubin LJ, Badesch DB, Barst RJ et al. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med, 2002, 346: 896-903.
55.    Galiè N, Olschewski H, Oudiz RJ et al. Ambrisentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension: results of the ambrisentan in pulmonary arterial hypertension, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, efficacy (ARIES) study 1 and 2. Circulation, 2008, 117: 3010-3019.
56.    Galiè N, Brundage BH, Ghofrani HA, et al. Tadalafil therapy for pulmonary arterial hypertension. Circulation, 2009, 119: 2894-2903.
57.    Galiè N, Ghofrani HA, Torbicki A, et al. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med, 2005, 353: 2148-2157.
58.    Barst RJ, Langleben D, Frost A et al. Sitaxsentan therapy for pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med, 2004, 169: 441-447.
59.    Barst RJ, Langleben D, Badesch D et al. Treatment of pulmonary arterial hypertension with the selective endothelin-A receptor antagonist sitaxsentan. J Am Coll Cardiol, 2006, 47: 2049-2056.
60.    Galiè N, Rubin LJ, Hoeper MM et al. Treatment of patients with mildly symptomatic pulmonary arterial hypertension with bosentan (EARLY study): a double-blind, randomised controlled trial. Lancet, 2008, 371: 2093-2100.
61.    Humbert M, Barst RJ, Robbins IM et al. Combination of bosentan with epoprostenol in pulmonary arterial hypertension: BREATHE-2. Eur Respir J, 2004, 24: 353-359.
62.    Hoeper MM, Leuchte H, Halank M et al. Combining inhaled iloprost with bosentan in patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J, 2006, 28: 691-694.
63.    Simonneau G, Rubin LJ, Galiè N et al. Addition of sildenafil to long-term intravenous epoprostenol therapy in patients with pulmonary arterial hypertension: a randomized trial. Ann Intern Med, 2008, 149: 521-530.

Источник: Медицинский совет, № 17, 2014