Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) – прогрессирующее заболевание с не полностью обратимой бронхиальной обструкцией, возникающее под воздействием различных факторов (главным из которых является курение) [1, 2]. По данным ряда недавно выполненных исследований, распространенность ХОБЛ в мире у людей старше 40 лет составляет 10,1% (11,8% у мужчин и 8,5% у женщин) [3]. В РФ ХОБЛ страдают около 16 млн человек [4]. ХОБЛ является одной из наиболее актуальных медико-социальных проблем, это обусловлено не только широкой распространенностью заболевания, но и высоким риском серьезных осложнений, которые приводят к инвалидизации и смертности, в т. ч., среди трудоспособного населения [1, 2].
К числу наиболее эффективных лекарственных средств (ЛС), использующихся для терапии стабильного периода ХОБЛ, относятся длительно действующие бронходилататоры (ДДБД). Согласно руководству GOLD, ДДБД более эффективны и удобны, чем коротко действующие бронходилататоры (уровень доказательности А) [1]. Наиболее изученным на сегодня бронходилататором длительного действия у пациентов ХОБЛ является антихолинергический препарат (АХП) тиотропия бромид (Спирива) [5, 6]. Препарат обеспечивает бронходилатацию и протекцию против холинергических бронхоконстрикторных стимулов в течение 24 часов, что делает возможным его назначение один раз в сутки. Многочисленные, хорошо спланированные рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) подтвердили, что длительная поддерживающая терапия тиотропием у больных ХОБЛ приводит к улучшению функциональных легочных показателей, уменьшению легочной гиперинфляции, уменьшению одышки, повышению переносимости физических нагрузок, улучшению качества жизни больных, снижению числа обострений и госпитализаций пациентов ХОБЛ, снижению летальности, а также замедлению прогрессирования заболевания (в некоторых группах пациентов) [5–9].
Достоинством тиотропия бромида является его селективность по отношению к М1- и М3-холинорецепторам; препарат относится к четвертичным аммониевым соединениям и, как следствие, не абсорбируется со слизистых дыхательных путей, поэтому практически не вызывает системных (атропиноподобных) побочных эффектов [5]. Безопасность тиотропия, как и всего класса АХП, обычно упоминается как важное преимущество препарата [5–9].
Несмотря на это, в течение последних лет стали активно обсуждаться вопросы сердечно-сосудистой безопасности терапии АХП, в т. ч. и тиотропием [10]. На чем основаны эти дискуссии? И так ли это на самом деле? В данной статье мы проанализируем данные о сердечно-сосудистых рисках (и безопасности) длительной поддерживающей терапии тиотропием (в виде препарата Спирива Хандихалер).
Данные о том, что АХП повышают риск развития сердечно-сосудистых событий
Все сомнения о возможных сердечно-сосудистых рисках при приеме тиотропия были индуцированы в основном двумя работами, опубликованными в 2008 г.: метаанализом Singh и кол. [11] и ретроспективным исследованием «случай – контроль» Lee и кол. [12].
Метаанализ Singh и кол. был специально посвящен риску развития сердечно-сосудистых событий (ССС) у больных ХОБЛ, принимающих АХП [11]. В метаанализ были включены только РКИ, в которых пациенты принимали АХП (тиотропий или ипратропий) не менее 30 дней. Контрольная группа включала больных ХОБЛ, которые принимали либо плацебо, либо препараты сравнения (ингаляционные β2-агонисты или комбинации с β2-агонистами). Кроме того, во всех исследованиях должны были быть представлены данные о развитии таких ССС, как острый инфаркт миокарда (ОИМ), инсульт или сердечно-сосудистая смерть больных. Всего в конечный анализ было включено 17 РКИ (12 с тиотропием и 5 с ипратропием), которые удовлетворяли всем требуемым критериям, в общей сложности в метаанализ было включено 14 783 пациентов, из которых 7 472 принимали АХП, а 7 311 - плацебо (8 исследований) или препараты сравнения (салметерол - 6 исследований, салметерол/флутиказон - 1 исследование и сальбутамол - 1 исследование). Пять исследований были долгосрочными (от 6 месяцев до 5 лет) и 12 исследований были краткосрочными (от 6 недель до 6 месяцев). Средний ОФВ1 у пациентов во всех исследованиях составлял < 50% (лишь в одном РКИ ОФВ1 был равен 75%).
По данным авторов, ингаляционные АХП значительно повышали риск наступления комбинированного события, включавшего ОИМ, инсульт или сердечно-сосудистую смерть (1,8 vs 1,2% для контроля; относительный риск [ОР] 1,58 [95%-ный доверительный интервал (ДИ) 1,21–2,06], р < 0.001). Ингаляционные АХП также повышали риск развития ОИМ (1,2 vs 0,8% для контроля; ОР 1,53 [95% ДИ 1,05–2,23], р = 0,03) и риск развития сердечно-сосудистых смертей (0,9 vs 0,5% для контроля; ОР 1,80 [95% ДИ 1,17–2,77], р = 0,008), но не приводили к достоверному повышению риска развития инсульта (0,5 vs 0,4% для контроля; ОР 1,4 [95% ДИ 0,81–2,62], р = 0.20) или риска летальности от всех причин (2,0 vs 1,6% для контроля; ОР 1,26 [95% ДИ 0,99–1,61], р = 0,06). Неблагоприятные сердечно-сосудистые эффекты АХП были отмечены только в долгосрочных исследованиях (ОР 1,73; р < 0,001), но не в краткосрочных (ОР 1,16; р = 0,60).
Как оказалось, при выполнении метаанализа Singh и кол. был допущен ряд серьезных нарушений, что поставило под сомнение обоснованность его выводов [13]. Так, данный метаанализ объединил как плацебо-контролируемые исследования, так и исследования с активным контролем. В двух из включенных исследований были допущены ошибки по числу включенных пациентов и числу развившихся побочных эффектов. Одно из исследований было включено в метаанализ дважды, что привело к двойному учету около 1 000 пациентов. Кроме того, метаанализ также не учел различий по экспозиции пациентов к терапии и по числу пациентов, выбывших из исследований досрочно. В большинстве исследований больные, досрочно выбывшие из протокола, чаще всего принимали плацебо. И наконец, значительная когорта больных (около 6 000) данного метаанализа была привнесена всего одним исследованием - Lung Health Study (LHS) [14]. Действительно, в LHS число сердечно-сосудистых смертей было выше у пациентов, бросивших курить и принимавших ингаляционный АХП ипратропий (р = 0,027). Однако исследователи LHS не смогли продемонстрировать убедительную взаимосвязь между приемом ипратропия и неблагоприятными ССС. Ретроспективный анализ показал, что большинство сердечно-сосудистых смертей в LHS было отмечено у пациентов с плохим комплаенсом к ингаляционному ипратропию. Авторы исследования LHS сделали заключение, что, несмотря на более высокий риск коронарных и ССС и смертей на фоне приема ипратропия, невозможно было доказать или опровергнуть взаимосвязь этих событий с приемом ипратропия, кроме того, авторы предложили провести более детальное изучение механизмов такой взаимосвязи.
Еще одной обсуждаемой работой является исследование «случай – контроль» Lee и кол., основанное на когорте пациентов ХОБЛ из базы администрации ветеранов США (US Veterans Administration) [12]. Задачей данного исследования являлось изучение ассоциации между приемом респираторных лекарственных препаратов и риском смерти (сердечно-сосудистой и респираторной) в большой популяции больных с известным диагнозом ХОБЛ. К «случаям» были отнесены все смерти пациентов от сердечно-сосудистых, респираторных и смешанных причин, а к «контролю» - живущих пациентов (в соотношении 10:1), соответствующих «случаям» по полу, возрасту, региону и времени диагноза ХОБЛ. Респираторные препараты включали ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), ипратропий, длительно действующие β2-агонисты (ДДБА), теофиллины и коротко действующие β2-агонисты (КДБА). В исследование были включены 32 130 пациентов, умерших от перечисленных причин и 320 501 пациент как «контроль».
Согласно результатам данного исследования прием ИГКС и ДДБА, по сравнению с КДБА или отсутствием терапии был ассоциирован со снижением летальности от всех причин, прием ипратропия - с повышением летальности от всех причин, а прием теофиллинов не оказывал существенного эффекта на летальность. После внесения поправок отношения шансов (ОШ) для летальности от всех причин были 0,80 [95% ДИ 0,78–0,83] для ИГКС, 0,92 [95% ДИ 0,88–0,96] для ДДБА, 1,05 [95% ДИ 0,99–1,10] для теофиллина и 1,11 [95% ДИ 1,08–1,15] для ипратропия.
Риск летальности от сердечно-сосудистых причин достоверно снижался при приеме ИГКС (ОШ 0,80 [95% ДИ 0,72–0,88]), и не менялся при приеме ДДБА (ОШ 0,97 [95% ДИ 0,84–1,11]) и теофиллинов (ОШ 1,16 [95% ДИ 0,99–1,37]). Терапия ипратропием повышала риск сердечно-сосудистых смертей (ОШ 1,34 [95% ДИ 1,22–1,47]). Кроме того, анализ показал, что прием теофиллинов (ОШ 1,40 [95% ДИ 1,25–1,57]) и ипратропия (ОШ 1,27 [95% ДИ 1,19–1,36]) значительно повышал комбинированный риск от респираторных и сердечно-сосудистых причин.
Полученные данные касались только АХП короткого действия - ипратропия, а не тиотропия. Кроме того, их очень сложно трактовать, т. к. ретроспективный дизайн исследования не может учитывать, например, такие факторы, как тяжесть заболевания, сопутствующие заболевания и др., которые могли повлиять на полученные результаты (повышение летальности могло быть связано не с назначением препаратов, а с более тяжелым течением заболевания) [10]. О качестве выводов исследования Lee и кол. может судить и такой факт. Буквально через год после обсуждаемого исследования эта же группа авторов на основе той же когорты пациентов получила прямо противоположные результаты: добавление АХП (на этот раз тиотропия) к терапии ИГКС/ДДБА приводило к снижению риска летального исхода пациентов ХОБЛ (ОШ 0,60, [95% ДИ 0,45–0,79]) [15].
Данные о том, что тиотропий не повышает или снижает риск развития сердечно-сосудистых событий
Примечательно, что в большинстве доступных в настоящее время работ было показано, что у больных ХОБЛ прием тиотропия бромида не повышает риск ССС, или даже наоборот - снижает риск ССС, сердечно-сосудистую и общую летальность.
В популяционном когортном исследовании de Luise и кол., основанном на базе данных здравоохранения Дании и включавшем 2 870 больных ХОБЛ, принимавших тиотропий, и 7 773 больных ХОБЛ группы контроля, были проанализированы все причины смерти больных за 6 лет наблюдения [16]. Оказалось, что прием тиотропия был ассоциирован с достоверным снижением риска смерти больных ХОБЛ от всех причин (ОР 0,77 [ 95% ДИ 0,65–0,91]), при этом не было отмечено повышения риска смерти больных от сердечной недостаточности (ОР 0,84 [95% ДИ 0,41–1,75]) или ОИМ (ОР 1,25 [95% ДИ 0,49–3,17]).
Влиянию тиотропия на летальность больных ХОБЛ от всех причин было посвящено популяционное когортное исследование Gershon и кол., проведенное в Канаде [17]. В исследование были включены 7 218 больных ХОБЛ старше 65 лет, длительность наблюдения составляла 180 дней после выписки больных из стационара. За период наблюдения умерло 1 046 (14,5%) больных ХОБЛ. Риск развития летальных исходов у больных, получавших тиотропий, был на 20% меньше, чем у больных, принимавших ДДБА (ОР 0,80 [95% ДИ 0,70–0,93]).
Метаанализ Salpeter и кол., объединивший результаты 22 РКИ с участием больных ХОБЛ (n = 16 276), показал, что АХП (ипратропий и тиотропий) уменьшают частоту тяжелых обострений ХОБЛ на 33%, а респираторную смертность на 73% по сравнению с плацебо [18]. Абсолютное снижение риска респираторной смерти при применении АХП составило 0,36% в год.
Метаанализ Kesten и кол., выполненный на основе 26 РКИ, в которых изучалась эффективность тиотропия в виде порошкового ингалятора Хандихалер (17 014 пациентов ХОБЛ), был посвящен оценке безопасности терапии тиотропием [19]. Терапия тиотропием была ассоциирована с пониженным риском развития всех побочных эффектов (данные представлены в виде различия доли осложнений на 100 пациентов-лет): -17,5 [-22,9, -12,2], серьезных побочных эффектов: - 1,41 [-2,81, -0,00], и фатальных событий: -0,63 [-1,14, -0,12]. Примечательно, что терапия тиотропием приводила также и к снижению риска ССС: -0.79 [-1.48, -0.09].
Наиболее надежными данными о связи между приемом тиотропия и ССС являются результаты крупнейшего на сегодня исследования, посвященного эффективности медикаментозной терапии у больных ХОБЛ, - исследования UPLIFT (Understanding Potential Long-term impacts on Function with Tiotropium – Понимание потенциального долговременного воздействия на функцию тиотропия) [20]. Исследование имело рандомизированный контролируемый двойной слепой дизайн, продолжалось 4 года, в нем участвовали 490 исследовательских центров из 37 стран мира, и в общей сложности в него было включено 5 993 больных ХОБЛ. Все пациенты ХОБЛ в течение 4 лет получали либо тиотропий 18 мкг 1 раз в сутки (2 986 больных), либо плацебо (3 006 больных). Дизайн исследования был максимально приближен к условиям «реальной жизни», т. е. пациентам, участвовавшим в исследовании, разрешался прием любых препаратов (включая ИГКС, ДДБА и теофиллины, за исключением АХП).
В исследовании UPLIFT было отмечено достоверное уменьшение риска развития ССС во время терапии тиотропием (табл. 1). Общее число серьезных сердечно-сосудистых нежелательных явлений было достоверно меньше на фоне приема тиотропия – ОР 0.84 [95% ДИ 0,73–0,98]. ОИМ развился у 67 больных, принимавших тиотропий, и у 85 пациентов, принимавших плацебо (ОР 0,73 [95% ДИ 0,53–1,00]), инсульт был отмечен у 82 больных группы тиотропия и у 80 пациентов группы плацебо (ОР 0,95 [95% ДИ 0,70–1,29]). Необходимо также отметить, что прием тиотропия позволил достоверно снизить число эпизодов дыхательной недостаточности (ОР 0,69 [95% ДИ 0,52–0,92]).
Исследование UPLIFT продемонстрировало, что длительная терапия тиотропием не только не повышала риск летальности от сердечно-сосудистых событий, а даже уменьшала этот риск (ОР 0,73 [95% ДИ 0,56–0,95]). Во время исследования фатальные эпизоды были отмечены у 381 пациента (12,8%) в группе тиотропия и у 411 больных (13,7%) – в группе плацебо (снижение риска летальности на 16%, ОР 0,84 [95% ДИ 0,73–0,97], p < 0,05). При изучении всех включенных в исследование пациентов (intent-to-treat analysis), т. е. получивших хотя бы одну дозу препарата, вне зависимости от выбывания из исследования, во время периода исследования (на 1 440 день) ОР летального исхода составило 0,87 [95% ДИ 0,72–0,99], p < 0,05).
Oba и кол. провели повторный анализ исследований, включенных в метаанализ Singh и кол., с учетом результатов исследования UPLIFT [13]. В новом метаанализе Oba и кол. устранили все ошибки и недостатки предыдущего (т. е. написанного Singh и кол.). В переработанном анализе комбинированный риск событий (включающий ОИМ, инсульт или сердечно-сосудистую смерть) у пациентов, принимающих тиотропий, не отличался от такового у пациентов контрольной группы (ОР 1,00 [95% ДИ 0,88–1,13], р = 0,97). Кроме того, при анализе долгосрочных исследований, Oba и кол. также показали, что прием тиотропия не повышает комбинированный риск событий (ОР 1,00 [95% ДИ 0,88–1,10], р = 0,96).
Относительно недавно эксперты FDA опубликовали заключение, основанное на комплексном анализе всех исследований, изучавших эффективность тиотропия у больных ХОБЛ. Согласно данному заключению в настоящее время нет оснований считать, что терапия тиотропием в виде ингалятора Хандихалер приводит к повышенному риску инсульта, сердечных событий или летального исхода [21].
Самым полным на сегодня является недавно выполненный метаанализ Celli и кол., основанный на всех РКИ (n = 30), посвященных применению тиотропия у больных ХОБЛ (n = 19 545) [22]. Частота развития всех летальных случаев для терапии тиотропием составила 3,44, для плацебо – 4,10 на 100 пациентов-лет (ОР 0,88 [95% ДИ 0,77–0,999]). У больных, принимавших тиотропий, достоверно реже развивались CCC: 2,15 против 2,67 (плацебо) на 100 пациентов-лет (ОР 0,83 [95% ДИ 0,71–0,98]) и фатальные CCC: 0,91 против 1,24 (плацебо) на 100 пациентов-лет (ОР 0,77 [95% ДИ 0,60–0,98]). Для всех случаев ОИМ, сердечной недостаточности и инсульта ОР были 0,78 [95% ДИ 0,59–1,02], 0,82 [95% ДИ 0,69–0,98] и 1,03 [95% ДИ 0,79–1,35] соответственно.
Недавно Short и кол. были представлены данные о влиянии терапии тиотропием на выживаемость пациентов ХОБЛ, полученные в ретроспективном анализе базы данных Национальной службы здоровья Шотландии [23]. Авторы сравнивали исходы больных получавших терапию ИГКС/ДДБА (n = 996) и терапию тиотропием и ИГКС/ДДБА (n = 1 857), средний период наблюдения составил 4,65 года. Оказалось, что добавление тиотропия к терапии ИГКС/ДДБА сопровождалось снижением летальности пациентов ХОБЛ на 35% (ОР 0,65 [95% ДИ 0,57–0,75], р < 0,001). Кроме того, субгрупповой анализ, учитывавший причины летальности пациентов, показал, что терапия тиотропием приводила к снижению летальности от респираторных причин на 30% (ОР 0,70 [95% ДИ 0,57–0,84]) и от сердечно-сосудистых причин на 51% (ОР 0,49 [95% ДИ 0,33–0,73]).
Потенциальные механизмы снижения риска сердечно-сосудистых событий при приеме тиотропия
Каким образом прием длительно действующих бронхолитиков, например тиотропия, может снизить риск сердечно-сосудистых событий? В настоящее время получены надежные доказательства о взаимосвязи между уровнем легочной гиперинфляции и дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) у больных ХОБЛ. Так, Watz и кол. показали, что по мере утяжеления ХОБЛ наблюдается уменьшение размеров камер сердца [24]. В целом были выявлены умеренные корреляционные связи между размерами камер сердца и функциональными легочными показателями, однако наиболее сильные корреляционные связи были обнаружены между индексами легочной гиперинфляции и размерами камер ЛЖ. Так, коэффициент корреляции между одним из наиболее значимых параметров легочной гиперинфляции отношением емкости вдоха к общей емкости легких (ЕВД/ОЕЛ) и конечно-дистолическим диаметром ЛЖ составил 0,56 (р < 0,001) (рис. 1). ЕВД/ОЕЛ являлся независимым предиктором размеров камер сердца после поправок на площадь поверхности тела. У больных с ЕВД/ОЕЛ ≤ 0,25 (т. е. с более выраженной легочной гиперинфляцией) наблюдалось значительное нарушение диастолического наполнения ЛЖ и выраженное нарушение индекса Tei по сравнению с пациентами с ЕВД/ОЕЛ > 0,25. Кроме того, авторы показали, что нарушение диастолической функции ЛЖ являлось независимым предиктором физической выносливости больных (по результатам шагового теста).
Vassaux и кол. продемонстрировали у пациентов ХОБЛ значительную корреляцию между ЕВД/ОЕЛ и кислородным пульсом в покое (r = 0,46; p < 0,001) (кислородный пульс является неинвазивным и надежным методом оценки ударного объема и функции ЛЖ) [25]. У больных ХОБЛ с ЕВД/ОЕЛ ≤ 0.25 было отмечено значительное уменьшение кислородного пульса и снижение переносимости физических нагрузок по сравнению с пациентами с ЕВД/ОЕЛ > 0,25 или со здоровыми добровольцами, т. е. легочная гиперинфляция приводит к ухудшению функции ЛЖ.
В то же время в нескольких работах продемонстрировано, что уменьшение легочной гиперинфляции, например в результате хирургической редукции легочного объема, позволяет уменьшить повышенное диастолическое давление в полости ЛЖ и давление заклинивания легочной артерии, т. е. улучшить диастолическую функцию ЛЖ [26, 27]. Терапия эффективными длительно действующими бронхолитиками (тиотропием), приводя к уменьшению легочной гиперинфляции [28], т.е. к фармакологической редукции легочного объема, также позволяет улучшить диастолическую функцию ЛЖ и, таким образом, уменьшить риск развития ССС.
Кроме того, возможно и непрямое влияние терапии тиотропием на сердечно-сосудистые осложнения. Например, хорошо известно, что обострения ХОБЛ приводят к декомпенсации сопутствующих хронических заболеваний, а также повышают риск ССС (ОИМ и инсульт) более чем в 2 раза, особенно в первые 5 дней обострения [29]. Так как длительная поддерживающая терапия тиотропием приводит к достоверному снижению числа обострений ХОБЛ (на 14–52%) [20, 30–32], то, соответственно, может привести и к уменьшению риска ССС.
Заключение
Таким образом, в настоящее время есть все основания полагать, что длительная терапия АХП, в частности тиотропием, у больных ХОБЛ не только не повышает риск развития ССС, но и приводит к снижению этого риска, общей летальности и сердечно-сосудистой летальности. Потенциальные механизмы снижения риска ССС на фоне терапии тиотропием могут быть связаны с уменьшением легочной гиперинфляции, что в свою очередь приводит к улучшению диастолической функции ЛЖ, а также со снижением риска развития обострений ХОБЛ, что также опосредованно может вести к снижению сердечно-сосудистой летальности больных ХОБЛ.
Литература
1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global strategy for diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO workshop report. Last updated 2011. www.goldcopd.org/.
2. Celli B.R., MacNee W. ATS/ERS Task Force. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper. Eur Respir J 2004; 23: 932–946.
3. Buist A.S., McBurnie M.A., Vollmer W.M. et al. International variation in the prevalence of COPD (the BOLD Study): a population-based prevalence study. Lancet 2007; 370: 741-50.
4. Чучалин А.Г. Клинические рекомендации по хронической обструктивной болезни легких. М.: Медицинская книга, 2001.
5. Panning C.A., DeBisschop M. Tiotropium: an inhaled, long-acting anticholinergic drug for chronic obstructive pulmonary disease. Pharmacotherapy 2003; 23: 183-189.
6. Tashkin D.P. Long-acting anticholinergic use in chronic obstructive pulmonary disease: efficacy and safety. Curr Opin Pulm Med 2010; 16: 97-105.
7. Olin J.L. Tiotropium: An inhaled anticholinergic for chronic obstructive pulmonary disease. Am J Health-Syst Pharm 2005; 62: 1263-9.
8. Gross N.J. Chronic obstructive pulmonary disease: an evidence-based approach to treatment with a focus on anticholinergic bronchodilation. Mayo Clin Proc 2008; 83: 1241-1250.
9. Heredia J.L. Tiotropium bromide: an update. The Open Respiratory Medicine Journal 2009; 3: 43-52.
10. Hilleman D.E., Malesker M.A., Morrow L.E., Schuller D. A systematic review of the cardiovascular risk of inhaled anticholinergics in patients with COPD. Int J COPD 2009; 4: 253-263.
11. Singh S., Loke Y.K., Furberg C.D. Inhaled anticholinergics and risk of major adverse cardiovascular events in patients with chronic obstructive pulmonary disease. A systematic review and meta-analysis. JAMA 2008; 300: 1439–1450.
12. Lee T.A., Pickard A.S., Au D.H., Bartle B., Weiss K. Risk for death associated with medications for recently diagnosed chronic obstructive pulmonary disease. Ann Int Med 2008; 149: 380–389.
13. Oba Y., Zaza T., Thameem D.M. Safety, tolerability, and risk benefit analysis of tiotropium in COPD. Int J COPD 2008; 3: 575–584.
14. Anthonisen M.N.R., Connett J.E., Enright P.F. et al. Hospitalization and mortality in the Lung Health Study. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: 333–339.
15. Lee T.A., Wilke C., Joo M. et al. Outcomes associated with tiotropium use in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Arch Intern Med 2009; 169:1403–1410.
16. de Luise C., Lanes S.F., Jacobsen J., Petersen L., Sorensen H.T. Cardiovascular and respiratory hospitalizations and mortality among users of tiotropium in Denmark. Eur J Epidem 2007; 22: 267–272.
17. Gershon AS, Wang L, To T, et al. Survival with tiotropium compared to long-acting beta-2-agonists in chronic obstructive pulmonary disease. J COPD 2008; 5: 229-234.
18. Salpeter SR, Buckley NS, Salpeter EE. Meta-analysis: anticholinergics, but not beta-agonists, reduce severe exacerbations and respiratory mortality in COPD. J Gen Int Med 2006; 21: 1011–1019.
19. Kesten S, Celli B, Decramer M, Leimer I, Tashkin D. Tiotropium HandiHaler® in the treatment of COPD: A safety review. Int J COPD 2009; 4: 397-409.
20. Tashkin DP, Celli B, Senn SDB, et al. A 4-year trial of tiotropium in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N Engl J Med 2008; 359: 1543–1554.
21. Michele TM, Pinheiro S, Iyasu S. The safety of tiotropium the FDA’s conclusions. N Engl J Med 2010; 363; 1097-1099.
22. Celli B, Decramer M, Leimer I, et al. Cardiovascular safety of tiotropium in patients with COPD. Chest 2010; 137; 20-30.
23. Short PM, Williamson PA, Elder DHJ, et al. The impact of tiotropium on mortality and exacerbations when added to inhaled corticosteroids and long-acting β-agonist therapy in COPD. Chest 2012; 141: 81-86.
24. Watz H, Waschki B, Meyer T, et al. Decreasing cardiac chamber sizes and associated heart dysfunction in COPD. Role of hyperinflation. Chest 2010; 138: 32-8.
25. Vassaux C, Torre-Bouscoulet L, Zeineldine S, et al. Effects of hyperinflation on the oxygen pulse as a marker of cardiac performance in COPD. Eur Respir J 2008; 32: 1275–1282.
26. Criner GJ, Scharf SM, Falk JA, National Emphysema Treatment Trial Research Group, et al. Effect of lung volume reduction surgery on resting pulmonary hemodynamics in severe emphysema. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 253-260.
27. Jörgensen K, Houltz E, Westfelt U, et al. Effects of lung volume reduction surgery on left ventricular diastolic filling and dimensions in patients with severe emphysema. Chest 2003; 124: 1863-1870.
28. O’Donnell DE, Fluge T, Gerken F, et al. Effects of tiotropium on lung hyperinflation, dyspnea and exercise tolerance in COPD. Eur Respir J 2004; 23 :832–40.
29. Donaldson GC, Hurst JR, Smith CJ, et al. Increased risk of myocardial infarction and stroke following exacerbation of COPD. Chest 2010; 137: 1091-7.
30. Dusser D, Bravo M-L, Iacono P. The effect of tiotropium on exacerbations and airflow in patients with COPD. Eur Respir J 2005; 27: 547–555.
31. Niewoehner DE, Rice K, Cote C, et al. Prevention of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease with tiotropium, a once daily inhaled anticholinergic bronchodilator—a randomized trial. Ann Intern Med 2005; 143: 317–26.
32. Powrie D.J., Wilkinson T.M.A., Donaldson G.C.. et al. Effect of tiotropium on sputum and serum inflammatory markers and exacerbations in COPD. Eur Respir J 2007; 30: 472–478.
