Аналитический обзор коронарных стентов с лекарственным покрытием 2019

Олег Волков "Ангиолайн"

• Поколения и классификации коронарных стентов с лекарственным покрытием 
• Сравнительная эффективность СЛП с различными препаратами

1. Поколения и классификации коронарных стентов с лекарственным покрытием

Существует условное разделение стентов на поколения по времени их появления на рынке, дизайну и способу выделения лекарственного препарата, но не по препарату, как таковому. В частности, Рабочая Группа по реваскуляризации миокарда Европейского общества кардиологов (ESC) и Европейской ассоциации кардиоторакальных хирургов (EACTS), в своих рекомендациях, опубликованных в Августе 2018г, дает следующее определение «новому» поколению стентов с лекарственным покрытием (СЛП или DES в английском написании): «Раннее поколение DES теперь вытеснено новым поколением DES. Эти стенты представляют собой итеративное развитие технологий раннего поколения, включающее полимеры с повышенной биосовместимостью (постоянный или биорезорбируемый), исключительно аналоги сиролимуса в качестве активных лекарственных субстанций и тонкостенную основу стента (50-100 мкм) из нержавеющей стали, сплавов кобальт-хрома или платины-хрома» [1]. 

В этих же рекомендациях СЛП, одобренные для применения в Европе, разделены на три группы в зависимости от элютинг-системы (используемого носителя для выделения лекарственного препарата)
1) Основанные на постоянном полимерном покрытии;
2) Основанные на биорезорбируемом полимерном покрытии;
3) Бесполимерные (Таблица 1).
При этом из 12 упомянутых стентов «нового поколения»: 4 - с сиролимусом, 3 – с эверолимусом, 3 - с биолимусом А9, 1- с зотаролимусом и 1- с ридафоролимусом

Кроме того, рекомендации предлагают отказаться от использования непокрытых (BMS) стентов в пользу лекарственных (DES) стентов во всех возможных случаях (класс рекомендаций IA) и не рекомендуют какое-либо использование биорезорбируемых стентов (BRS) нынешнего поколения кроме как в рамках научных клинических исследований (класс рекомендаций IIIC).

Таблица 1. Одобренные в Европе СЛП в зависимости от элютинг системы (ESC 2018). 

В обзорной статье Takkar et al. [2] предлагается следующее разделение коронарных стентов с лекарственным покрытием на поколения (Рис.1). 

Рис.1. Первое, второе, третье и четвертое поколения лекарственных стентов по Takkar et al.

В публикации 2017 года Stefanini et al. [3] также отмечается, что развитие технологий лекарственных стентов связано, прежде всего, с использованием новых высокопрочных сплавов (CoCr и др.), более тонкой стенкой новых стентов, биорезорбируемости (рассасываемости) их лекарственного покрытия и способом его нанесения (по всей окружности или только с внешней стороны – аблюминально). При этом четыре из шести стентов нового поколения, упомянутых в обзоре (Orsiro, Combo, MiStent, Ultimaster), в качестве лекарственного препарата используют сиролимус (Рис.2).

  
Рис.2. Прогресс развития металлических стентов по времени их появления (слева-направо). Пунктирныые линии разделяют первое, второе и «новое» поколение СЛП.

2. Сравнительная эффективность СЛП с различными препаратами

В статье Stefanini et al. указывается на то, что «СЛП нового поколения используют сиролимус (или его аналоги такие как эверолимус, зотаролимус, биолимус и новолимус)». Единственное утверждение относительно сравнительной эффективности стентов разных поколений относится к тому, что сиролимус-выделяющие СЛП «систематически показывают большую антирестенотическую эффективность чем паклитаксель-выделяющие СЛП» [3]. 

В  2018г в журнале «Патология кровообращения и кардиохирургия» вышла статья Академика РАН А.М.Дыгая «К вопросу об антипролиферативном покрытии коронарных стентов», в которой он четко указывает на то, что «все препараты из группы лимусов удовлетворяют требуемым фармакодинамическим параметрам для достижения отсроченного клинического эффекта при коронарном стентировании. Классификация коронарных стентов предполагает ранжирование только по платформе и элютинг-системе без учета антипролиферативного лекарственного препарата» [4].

Один из способов непрямого сравнения различных стентов друг с другом это объединение результатов этих исследований в общий массив данных для проведения математического мета-анализа. 

Крупнейшим на сегодняшний день мета-анализом данных исследований с СЛП является мега мета-анализ Bangalore et al. выполненный путем перекрестного сравнения данных 126 рандомизированных исследований большинства лекарственных стентов и включавший 258 544 (!) пациентов (Рис.3) [5]. 
 
Рис.3. Сетевой мета-анализ лекарственных стентов. Непрерывная линия отражает прямое сравнение стентов; пунктирная линия непрямое сравнение между разными типами стентов; цифры указывают на количество исследований прямого сравнения. BMS=bare metal stent (непокрытый металлический стент); BP-DES=biodegradable polymer stent (стент с биорезорбируемым полимером); CoCr=cobalt chromium (кобальт-хром); EES=everolimus eluting stent (эверолимус выделяющий стент); PES=paclitaxel eluting stent (паклитаксель выделяющий стент); PtCr=platinum chromium (платин-хромовый); SES=sirolimus eluting stent (сиролимус выделяющий стент); ZES-E=zotarolimus eluting stent-Endeavor (зотаролимус выделяющий стент Endeavor); ZES-R=zotarolimus eluting stent-Resolute (зотаролимус выделяющий стент Resolute).

В целом, результаты метанализа Bangalore et al. свидетельствуют о том, что
1) Стенты с сиролимусом (SES) не уступают по клинической эффективности (повторные вмешательства TVR) и безопасности (смерть, инфаркт миокарда, тромбоз стента) стентам с эверолимусом и зотаролимусом;
2) По основному критерию эффективности лекарственных стентов (повторные вмешательства TVR) стенты первого поколения с паклитакселем и зотаролимусом (Endeavor ZES) уступают стентам с сиролимусом и эверолимусом (независимо от поколения);
3) Разные стенты, использующие один и тот же препарат могут отличаться по эффективности и безопасности (Endevor и Resolute ZES).

Наиболее ценными в плане выводов об относительной эффективности различных СЛП являются данные рандомизированных клинических исследований (РКИ). В 2017-2018гг были опубликованы результаты нескольких крупных РКИ, сравнивавших сиролимус-выделяющие стены нового поколения с другими современными СЛП.

Результаты, опубликованного в Декабре 2017г., крупного (605 пациентов) российского многоцентрового рандомизированного клинического исследования ПАТРИОТ, показали, что сиролимус-выделяющийкоронарный стент с биорезорбируемым полимером обладает не меньшей клинической эффективностью и безопасностью по сравнению с эверолимус-выделяющим стентом с постоянным полимером [6].

Рис. 4. Исследование ПАТРИОТ: частота несостоятельности целевого поражения (TLF) за 1 год.

 В Мае 2018г на конгрессе EuroPCR в Париже были представлены 2х летние результаты крупного многоцентровое рандомизированное исследование BIO-RESORT (3514 пациентов), которое показало, что эверолимус-выделяющий и сиролимус-выделяющий стенты с рассасывающимся полимером не уступают зотаролимус-выделяющему стенту с постоянным полимером [7] (Рис.5). 

Рис.5. Исследование BIO-RESORT: частота несостоятельности целевого поражения (TLF) за 2 года (чем меньше - тем лучше!). Orsiro – покрытие Сиролимус; Resolute Integrity – покрытие Зотаролимус; Synergy – покрытие Эверолимус.

В Августе 2018г в авторитетном журнале The Lancet были опубликованы долгосрочные 5ти летние результаты крупного (2119 пациентов) многоцентрового рандомизированного исследования BIOSCIENCE в котором сиролимус-выделяющий стент с рассасывающимся полимером продемонстрировал результат не хуже эверолимус-выделяющего стента с постоянным полимером [8] (Рис.6).

Рис.6. Исследование BIOSCIENCE: частота несостоятельности целевого поражения (TLF) за 5 лет.

Наконец в сентябре 2018г на крупнейшем международном конгрессе TCT2018 в Сан-Диего (США) были опубликованы сенсационные результаты еще двух исследований с сиролимус-выделяющими стентами:
По результатам большого (2488 пациентов) многоцентрового рандомизированного исследования BIONYX сиролимус-выделяющий стент с рассасывающимся полимером продемонстрировал результат не хуже новейшего ультра-тонкого зотаролимус-выделяющего стента c постоянным полимером [9] (Рис.7).

Рис.7. Исследование BIONYX: частота несостоятельности целевого сосуда (TVF) за 1 год.

А многоцентровое рандомизированное исследование BIOFLOW V (1334 пациентa) [10] показало превосходство (!) сиролимус-выделяющего стент с рассасывающимся полимером по сравнению с лидером рынка эверолимус-выделяющим стентом c постоянным полимером за 2 года наблюдения (Рис.8).

Рис.8. Исследование BIOFLOW V: частота несостоятельности целевого поражения (TLF) за 2 года.

Выводы

• В качестве СЛП, необходимо использовать стенты, покрытые антипролиферативными препаратами из группы «-лимусов», поскольку они систематически демонстрируют большую эффективность по сравнению с паклитаксель-выделяющими СЛП. 
• Предпочтительно использование «нового» поколения «лимус-выделяющих» СЛП, которые обладают превосходящими предыдущие поколения СЛП техническими характеристиками за счет более тонкой стенки и меньшей тромбогенностью вследствие лучшей биосовместимости постоянного или биорезорбируемого полимерного покрытия. Сам по себе лекарственный препарат не является единственным критерием отнесения стента к «новому» или «старому» поколению.
• Свежие данные нескольких рандомизированных клинических исследований за 2018г показывают, что сиролимус-выделяющие стенты с биорезорбируемым покрытием не уступают или превосходят эверолимус и зотаролимус выделяющие стенты, в том числе, и в долгосрочном (до 5 лет) периоде.

---

Литература:

1. 2018 ESC/EACTS Guidelines onmyocardial revascularization. European Heart Journal (2018) 00, 1–96 doi:10.1093/eurheartj/ehy394 https://academic.oup.com/eurheartj/advance-article/doi/10.1093/eurheartj/ehy394/5079120 
2. Ashok S. Thakkar et al. Revolution of drug-eluting coronary stents: an analysis of market leaders. European Medical Journal. 2016;4[1]:114-125.        
3. Stefanini GG, Byrne RA, Windecker S. State of the art: coronary artery stent– past, present and future. 2017:706–716
4. Патология кровообращения и кардиохирургия. 2018;22(2):22-29 DOI: 10.21688-1681-3472-2018-2-22-29 https://journalmeshalkin.ru/index.php/heartjournal/article/view/528
5. Bangalore et al. Bare metal stents, durable polymer drug eluting stents, and biodegradable polymer drug eluting stents for coronary artery disease: mixed treatment comparison meta-analysis. BMJ 2013;347:f6625 doi: 10.1136/bmj.f6625
6. Прохорихин А.А., Байструков В.И., Гражданкин И.О., Пономарев Д.Н., Верин В.В., Осиев А.Г., Ганюков В.И., Протопопов А.В., Демин В.В., Абугов С.А., Бойков А.А., Малаев Д.У., Караськов А.М., Покушалов Е.А., Кретов Е.И. Простое слепое проспективное рАндомизированное мультиценТровое исследование эффективности и безопасности сиролимус-доставляющего коРонарного стента «КалИпсО» и эверолимус-доставляющего коронарного сТента XiencePrime: результаты исследования «ПАТРИОТ». Патология кровообращения и кардиохирургия. 2017;21(3):76-85. http://dx.doi.org/10.21688/1681-3472-2017-3-76-85
7. Kok M et al. 2-year outcome of the 3-arm BIO-RESORT randomized trial in all-comer patients treated with contemporary DES. Presented at: EuroPCR; May 23, 2018; Paris, France.
8. Pilgrim T. et al. 5-year outcomes of the BIOSCIENCE randomised trial. Supplementary appendix; Lancet 2018; published online Aug 28. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(18)31715-X.
9. Von Birgelen C. et al. A Randomized Trial Evaluating a Thin Composite Wire Strut Durable Polymer-Based DES Compared with an Ultra-Thin Strut Bioresorbable Polymer-Based DES in All-Comers Patient Population. PPT presentation at TCT2018, September 2018.
10. David E. Kandzari et al. Ultrathin Bioresorbable Polymer Sirolimus-Eluting Stents versus Thin Durable Polymer Everolimus-Eluting Stents in Patients Undergoing Coronary RevascularizationTwo-year Outcomes from the Randomized BIOFLOW V Trial. PPT presentation at TCT2018, September 2018.