Широкая распространенность сахарного диабета (СД) 2-го типа в мире, его непрерывное прогрессирование, увеличение количества больных, имеющих сердечно-сосудистые осложнения и высокий риск смертности, представляет собой серьезнейшую медико-социальную проблему для всех стран и народов. Хотя наука все глубже проникает в патогенетические механизмы развития этого многофакторного заболевания, а фарминдустрия, следуя за ней, создает новые группы сахароснижающих препаратов, лечение пациентов с СД 2-го типа по-прежнему остается сложной задачей. О мифах и реалиях лечения СД 2-го типа рассказывает Александр Сергеевич Аметов, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой эндокринологии и диабетологии Российской медицинской академии последипломного образования (РМАПО).
- Александр Сергеевич, основной причиной смертности у пациентов с СД 2-го типа являются сердечно-сосудистые заболевания. Почему же специалисты концентрируют свои терапевтические усилия именно на гипергликемии?
- Действительно, в мире в год от осложнений, связанных с СД, в первую очередь от сердечно-сосудистых заболеваний, погибают 5,1 млн пациентов с СД 2-го типа, и 66 тыс. из них -- в России. По прогнозам ВОЗ, в последующие 10 лет общее число случаев смерти от СД увеличится более чем на 50%. В основе этой угрожающей статистики лежат особенности патогенеза СД 2-го типа. Дело в том, что заболевание характеризуется очень высоким риском микро- и макрососудистых осложнений, и, самое главное, последние литературные данные свидетельствуют об одновременном старте диабета (гипергликемии) и поражении сосудов. В дальнейшем эти два процесса развиваются параллельно, зачастую на протяжении 12--15, а иногда и 20 лет, не диагностированными. Поэтому к моменту установления диагноза у пациента, как правило, более чем в 50% случаев уже есть осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы в виде артериальной гипертензии, разнообразных дисфункций сердечной деятельности. Также практически всегда дебюту СД сопутствует и нарушение липидного обмена -- дислипидемия. Характерное для СД усиление продукции глюкозы печенью на фоне избыточного веса, малоподвижного образа жизни и, конечно, генетической предрасположенности сопровождается и усилением синтеза липидов, в первую очередь триглицеридов.
Наша клиника является пионером исследования, которое называется глюкокардиомониторирование. Оно заключается в одновременном, с интервалом в 5 мин исследовании гликемии, измерении артериального давления и фиксировании ЭКГ у пациентов с нарушенным углеводным обменом. Цель исследования изучить, как гликемические изменения влияют на функцию сердца. Мы обнаружили много удивительных находок, которые подтверждают взаимосвязь всех этих параметров и требуют к себе серьезного внимания. Также есть целый ряд исследований, которые показали, что нарушенная толерантность к глюкозе, нарушенная гликемия натощак представляют не меньшую опасность для человека, чем установленный диагноз диабета. При этом у здорового человека контроль над колебаниями глюкозы жесточайший, показатель гликемии удерживается в очень узком коридоре, представляя собой на графике практически ровную линию. Эти данные получены нами в ходе недавнего исследования. Эту стабильность в организме человека, не болеющего диабетом, обеспечивает мощная многоуровневая система. И как только нарушается эта система, нарушается углеводный обмен -- обрушивается целый каскад патогенетических нарушений. Заболевание приобретает характер постоянно прогрессирующего. Почему так происходит, мы пока не понимаем. «Политики» от диабета придумали такое слово -- естественное, натуральное течение болезни. Если говорят «естественное» -- значит, так и должно быть. Но на самом деле так не должно быть.
Все эти факты лежат в основе терапевтической стратегии при СД 2-го типа, которая заключается в максимально раннем выявлении любых нарушений углеводного обмена и максимально раннем начале активных действий. Только в этом случае есть реальная возможность повлиять на заболевание. В этом заключается большая проблема диабетологии. И врачи, и пациенты привыкли при установленном диагнозе СД в значительной степени мыслить лишь в понятиях гипергликемии. Снижение или нормализация уровня сахара дает им основания ожидать немедленный положительный результат со стороны других органов и систем. К сожалению, это не всегда возможно. До сих пор около половины пациентов с СД 2-го типа не достигают целевого уровня гликемического контроля, что обусловлено как прогрессирующим характером самого заболевания, так и зачастую низкой приверженностью пациентов к лечению, которая среди прочего объясняется и такими побочными эффектами некоторых методов терапии, как гипогликемия и увеличение массы тела. Поэтому разработка и внедрение в клиническую практику новых препаратов для лечения СД 2-го типа, не увеличивающих риск сердечно-сосудистых заболеваний, остаются высоко востребованными. Управление этим заболеванием представляет серьезную проблему и для врача, и для пациента.
- Что нужно сделать для того, чтобы пациент максимально рано обратился к врачу? Насколько широко люди осведомлены о проблеме?
- Во-первых, это должно быть национальной политикой. Во-вторых, стоит задача просвещать и обучать пациентов. В ее решении активно участвуют врачи, и хотелось бы большего участия средств массовой информации. Я когда-то для себя придумал фразу: «Люди должны захотеть быть здоровыми». Они должны понимать, в чем смысл ранней диагностики и лечения и в чем опасность опоздания. Например, у Германии есть такой опыт. Каждый гражданин страны в день, когда ему исполнялось 40 лет, получал конверт, в котором была тест-полоска для определения уровня сахара. Это своеобразное напоминание, ведь возраст старше 40 лет -- фактор риска развития СД 2-го типа. А если присутствует избыточный вес, если человек мало двигается или отмечены случаи СД у близких родственников -- риск развития заболевания увеличивается в 2--6 раз.
Во всем мире одним из показателей благополучия систем здравоохранения признано увеличение продолжительности жизни. Однако, стремясь к продлению жизни, нельзя забывать о еще более важном показателе -- ее качестве. Старение организма – это отдельный процесс, требующий изучения и понимания. Старение всегда сопровождается изменением чувствительности к инсулину, снижением функции клеток, другими сдвигами, которыми также надо уметь управлять.
- Александр Сергеевич, некоторые пациенты с СД уверены, что современные препараты полностью обеспечивают поддержание нормогликемии, освобождая их от необходимости придерживаться диеты, снижать вес, менять привычный образ жизни. Действительно ли это так?
- Есть такое важное слово -- мотивация. Для того чтобы у человека была мотивация заниматься спортом и придерживаться диеты, он должен видеть и осознавать опасность. В случае СД она называется глюкозотоксичность. Повышенный уровень глюкозы опасен, и люди должны это понимать. Что такое лишних килограмм 15? Это -- липотоксичность. Она связана с повышением уровня свободных жирных кислот, и это не в меньшей степени опасно для пациентов с СД, поскольку полностью прекращает функцию бета-клеток по секреции инсулина. Игра в «волшебную таблетку» попросту опасна. Переедание вызывает большое напряжение во всех системах, возникает потребность в увеличенных дозах сахароснижающих препаратов. Человек постоянно находится на грани риска. Образуется замкнутый круг: высокий вес -- липотоксичность -- снижение эндокринной функции поджелудочной железы -- ухудшение течения заболевания. Изменение образа жизни, наряду с медикаментозным лечением, играет огромную роль в терапии пациентов с СД 2-го типа. Эффективное управление заболеванием невозможно без правильного рационального питания, физических нагрузок и коррекции других факторов сердечно-сосудистого риска.
Достижению этой цели в максимальной степени отвечает обучение пациентов, которое с 1998 г. официально признано ВОЗ в качестве полноценного метода терапии. Пациент, вооруженный знаниями, может эффективнее управлять заболеванием. Мы первые в стране начали пропагандировать отношение к диабету как к образу жизни и обучать этому пациентов. Считаю, что залог успеха заложен в этом тезисе.
Сейчас, по данным официальной статистики, существует примерно 1 200 школ для обучения пациентов с СД. Преимущественно они ориентируются на пациентов с СД 1-го типа. Мы сфокусировались на пациентах с СД 2-го типа, которые не получают инсулина. А таких пациентов около 90%. И важно научить их жить со своим заболеванием, следуя рекомендациям врача, научить рациональному питанию. В результате человек должен себя чувствовать свободно, без ощущения тяжести ограничений.
Обучение не только пациентов, но и членов их семей должно быть пожизненным и направленным на выработку мотивации. Без мотивации управлять процессом ничего не получится. Мало снизить сахар, нужно его удержать, а сделать это можно, только принимая адекватные препараты и ведя соответствующий образ жизни.
- Считается, что людям с СД 2-го типа сложно похудеть, потому что инсулинорезистентность ведет к усилению аппетита и люди не могут себя контролировать. Это действительно так?
- Инсулинорезистентность -- это результат избыточной массы тела в первую очередь. Хотя она описана и у худых лиц. У человека может быть инсулинорезистентность, но никогда не разовьется диабет. Но в целом инсулинорезистентность служит фундаментом развития любых метаболических нарушений.
В большей степени аппетит при СД 2-го типа зависит от того, какие препараты человек принимает. Некоторые препараты, применяющиеся в диабетологии, обладают побочными явлениями в виде гипогликемий. В таком случае возникает столь сильное чувство голода, удовлетворить которое невозможно, не съев что-то немедленно. В эти моменты люди нередко едят слишком много. Однако за последние десятилетия появились принципиально новые классы препаратов, почти полностью лишенные этих побочных явлений.
- Расскажите, пожалуйста, о новых тенденциях и препаратах для лечения СД 2-го типа.
Я могу выделить три инновационных класса неинсулиновых препаратов для лечения СД 2-го типа: ингибиторы дипептилпептидазы (ДПП-4), агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида (ГПП-1) и ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2).
Важной отличительной особенностью ингибиторов дипептилпептидазы (ДПП-4), относящихся к группе инкретинов, является одновременное воздействие на два патогенетических звена СД 2-го типа. Инкретины не только способствуют увеличению постпрандиальной секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы, но и обусловливают снижение синтеза альфа-клетками контринсулярного гормона глюкагона. Реализуется т. н. глюкозозависимый механизм. Препарат работает до тех пор, пока уровень глюкозы не пришел в норму. Как только снизился до нормы -- прекратилось стимулирование секреции инсулина. А если нет стимулирования секреции инсулина -- нет чувства голода, переедания, увеличения веса. Как только снижается содержание инсулина в крови -- повышается секреция глюкагона, служащего первой линией защиты от гипогликемии. Восстанавливаются отношения между двумя ключевыми гормонами, между двумя типами клеток, которые их производят. Важное преимущество ингибиторов ДПП-4 -- доказанное отсутствие повышения риска нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта и сердечно-сосудистой смерти.
В соответствии с обновленным консенсусом ADA-EASD (2015), российскими рекомендациями класс ингибиторов ДПП-4 является одним из перспективных при выборе терапии первой и второй линии. Многочисленными исследованиями и опытом доказано, что нормализация гликемического контроля у пациентов, получающих ингибиторы ДПП-4, не сопровождается увеличением частоты развития гипогликемических эпизодов. Ингибиторы ДПП-4 в значительной степени позволяют нам успешно добиться основной цели -- управлять хроническим заболеванием.
В связи с управлением СД 2-го типа хочется остановиться на таком классе препаратов, как агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида (ГПП-1), также относящегося к группе инкретинов. Агонисты рецепторов ГПП-1, как и ДПП-4, обеспечивают глюкозозависимое повышение секреции инсулина и подавление секреции глюкагона. Они обладают важным дополнительным преимуществом -- способствуют замедлению опорожнения желудка, т. е. относятся к сахароснижающим препаратам, не приводящим к повышению массы тела. Применение агонистов ГПП-1 позволяет эффективно контролировать постпрандиальную гликемию, поэтому в ряде случае этот класс препаратов может быть альтернативой инсулинам короткого действия, когда речь идет о добавлении их к базальному инсулину. Есть данные, свидетельствующие о том, что добавление агонистов ГПП-1 к базальному инсулину не уступает по эффективности коротким инсулинам, но обладает при этом такими преимуществами, как отсутствие негативного влияния на массу тела и необходимости подбора дозы, низкий риск гипогликемии, более высокая удовлетворенность результатами лечения у пациентов с СД 2-го типа.
И новейшие препараты -- это ингибиторы натрий-глюкозных котранспортеров (SGLT2). Ингибиторы SGLT2 снижают не только показатели гликемии: их применение сопровождается клинически значимым и устойчивым снижением массы тела, что имеет огромное значение при терапии СД 2-го типа, поскольку большинство пациентов с СД 2-го типа имеют либо избыточную массу тела, либо ожирение. Эти препараты убирают излишек глюкозы. Механизм действия игибиторов SGLT2 не зависит от функции бета-клеток и эффектов инсулина, в его основе -- блокада повышенной реабсорбции глюкозы в почках. Ингибиторы SGLT2 способствуют выведению в среднем 70 г глюкозы в сутки, снижая уровень гликемии у пациентов с СД 2-го типа.
В исследованиях при приеме ингибиторов SGLT2 у 66% пациентов были достигнуты две цели -- достижение целевого диапазона гликированного гемоглобина и снижение массы тела. Было показано, что эффект снижения массы тела связан с механизмом действия препарата, а именно потерей калорий и усиленным окислением жировой ткани. В результате 70% снижения веса было обусловлено потерей жира, и преимущественно за счет висцеральной жировой ткани, которая в метаболическом отношении является наиболее опасной. Помимо этих преимуществ, ингибиторы SGLT2 отличаются низким риском развития гипогликемий и определяют тенденцию к умеренному снижению артериального давления. Есть у препаратов и некоторые недостатки: риск урогенитальных инфекций, риск гиповолемии и достаточно высокая стоимость, по крайней мере пока.
Препараты этого класса уже заняли место в российских рекомендациях по лечению СД 2015 г. На этапе интенсификации лечения в случае недостигнутой цели при выборе партнера метформину к 5 агентам, упоминаемым в предыдущей версии рекомендаций, добавлен еще один. Эту позицию занимают ингибиторы SGLT-2 в рамках двойных комбинаций. Также препараты нового класса рассматриваются на третьем этапе, определяющем тройные комбинации сахароснижающих средств.
Представляется, что сочетающиеся механизмы действия могут обеспечить хороший терапевтический эффект при использовании комбинации ингибитора SGLT2 с ингибитором ДПП-4.
- Насколько на Ваш взгляд важна кардиоваскулярная безопасность для пероральных сахароснижающих препаратов? Обладает ли кардиоваскулярной безопасностью новый класс и-ДПП4?
- Риск заболеваний сердца и сосудов при СД в 2--4 раза выше, чем в общей популяции. Макроангиопатия становится причиной смерти более 60% больных СД 2-го типа. Улучшение гликемического контроля способно снижать риски микрососудистых осложнений, при этом однозначных данных о благоприятном влиянии интенсивного гликемического контроля на частоту макрососудистых осложнений нет. Получение новых сведений о влиянии, в частности, росиглитазона на риск развития инфаркта миокарда и смерти от сердечно-сосудистых причин, а также обнародование результатов исследований ACCORD и ADVANCE привело к тому, что кардиологическая безопасность присутствующих на рынке и только разрабатываемых сахароснижающих препаратов стала предметом обеспокоенности экспертного комитета FDA, который с 2008 г. повысил требования к ним. Согласно новым требованиям, препараты должны не только снижать уровень гликемии, но и обладать безопасным кардиологическим профилем. В настоящее время завершено 3 крупных постмаркетинговых исследования по оценке влияния на сердечно-сосудистые исходы ингибиторов ДПП-4 SAVOR, EXAMINE и TECOS. Особый интерес представляет последнее из перечисленных исследований.
- Чем отличается TECOS от других исследований?
- Результаты этого многолетнего исследования по оценке сердечно-сосудистых исходов на терапии ситаглиптином были опубликованы в журнале New England Journal of Medicine и представлены 8 июня на 75-й Ежегодной научной сессии Американской диабетической ассоциации. Исследование TECOS проводилось с декабря 2008 г. по декабрь 2014 г. В нем приняли участие более 14 тыс. пациентов старше 50 лет из 38 стран, в т. ч. из России. Средняя продолжительность наблюдения пациентов в исследовании составила три года. Основной целью исследования была оценка сердечно-сосудистой безопасности применения перорального сахароснижающего препарата ситаглиптин при длительном лечении СД 2-го типа по сравнению с обычным лечением без использования препарата ситаглиптин.
Ситаглиптин показал отсутствие статистически достоверных различий по показателю частоты совокупных кардиоваскулярных событий (смерти от сердечно-сосудистого заболевания, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта, нестабильной стенокардии, требующей госпитализации) по сравнению с обычным лечением без использования препарата (первичная конечная точка). Также было продемонстрировано отсутствие увеличения числа госпитализаций по поводу сердечной недостаточности в группе пациентов, получавших ситаглиптин, по сравнению с контрольной группой, получавшей плацебо (вторичная конечная точка).
Стоит отметить, что в России препарат ситаглиптин (Янувия) включен в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП), а также в Перечень лекарственных препаратов, отпускаемых в рамках программы обеспечения необходимыми лекарственными средствами (ОНЛС).
- Мы поговорили о правилах управления СД 2-го типа, но ведь люди продолжают умирать. Что-то новое ожидает нас в ближайшее время в терапии СД 2-го типа?
- В арсенале эндокринологов сегодня большое количество эффективных безопасных препаратов. И при этом множество нереализованных терапевтических возможностей. Как только мы осознаем, что надо не просто снижать сахар крови, а жестко контролировать и удерживать его в узком диапазоне, т. е. начнем управлять заболеванием, никто не будет умирать. И мы действительно можем этого добиться.
Беседовала Ирина ФИЛИППОВА, «Ремедиум»
