DOI: http://dx.doi.org/10.21518/1561-5936-2017-3-6-11
Ю.В. Олефир1, В.А. Меркулов1, Б.К. Романов1, В.В. Дудченко1, П.И. Попов2, Д.В. Бутнару3, Е.В. Мельникова1, О.В. Меркулова1, А.А. Чапленко1 , А.Н. Яворский1
1 Научный центр экспертизы средств медицинского применения Минздрава России
2 Российский университет дружбы народов Минобрнауки России
3 Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России
В связи с вступлением в действие с 1 января 2017 г. Федерального закона №180-ФЗ «О биомедицинских клеточных продуктах» актуален вопрос о формировании национальной номенклатуры данных средств медицинского применения. В статье сделана попытка обобщить имеющийся международный опыт разработки номенклатуры препаратов клеточной терапии, а также сформулировать национальные подходы к номенклатуре БМКП. Проведенный анализ свидетельствует о целесообразности гармонизации национальной номенклатуры БМКП со схемой наименования продуктов клеточной терапии, разработанной ВОЗ.
Biomedical cell products nomenclature
Y.V. Olefir1, V.A. Merkulov1, B.K. Romanov1, V.V. Dudchenko1, P.I. Popov2, D.V. Butnaru3, E.V. Melnikova1, O.V. MErkulova1, A.A. Chaplenko1, A.N. Yavorsky1
1 Scientific centre for expertise of medicinal products, Russia’s Ministry of Health
2 People's Friendship University of Russia, Moscow
3 First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov, Russia’s Ministry of Health
Due to the entry into force of Federal Law №180-FZ "On biomedical cell products", creation of a system is becoming a challenge. This paper is an attempt to summarize the international experience of cell therapy products naming and to develop national approaches for biomedical cell products nomenclature. Based on results of the analysis, it seems appropriate to harmonize the national system of biomedical cell products naming with the scheme developed by the World Health Organization.
В начале XX столетия мировая общественность стала свидетелем всплеска ярких достижений в таких направлениях фундаментальной науки, как молекулярная биология и генетика, на основе которых стало возможным создание гибридомных и клеточных технологий с формированием новых отраслей высокотехнологичного производства, - биотехнологии и генной инженерии.
Накопленный к настоящему времени научно-методический и технологический потенциал в сфере клеточной и молекулярной биологии позволил начать разработку инновационных средств профилактики, диагностики и лечения широкого спектра заболеваний человека, осуществлять регенерацию поврежденных тканей и органов с помощью клеточной терапии. В результате этого в мире начали быстрыми темпами развиваться такие принципиально новые направления медицинской науки и практики, как биомедицина и регенеративная медицина.
В соответствии со Стратегией развития медицинской науки Минздравом России сформировано 14 медицинских научных платформ, в рамках которых реализуется более 110 актуальных научных проектов по основным приоритетным направлениям. Проекты в рамках медицинских научных платформ соответствуют мировым приоритетам развития биомедицины, среди которых персонализированная и регенеративная медицина, клеточная и тканевая инженерия занимают значительное место [1].
Так, в рамках Федеральной целевой программы «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2014--2020 годы» выполняется комплексный проект «Разработка технологической платформы и методических рекомендаций по проведению доклинических исследований биомедицинских клеточных продуктов», участие в котором принимают ведущие медицинские научные и образовательные центры [2]. Созданы специализированные научные подразделения -- Институты регенеративной медицины - в Московском государственном университете им. М.В. Ломоносова (http://irm.msu.ru/) и Первом Московском государственном медицинском университете им. И.М. Сеченова (http://www.mma.ru/mgmu/5top100/mezhdunarodnaya-shko/instituta-regenerati/).
Уже первые итоги развития этих направлений науки в нашей стране показали, что в рамках биомедицины появилась возможность эффективно переносить наиболее перспективные результаты фундаментальных исследований в сферу реальных научно-технических разработок, целью которых является создание востребованных медицинской практикой инновационных средств медицинского применения. На этой основе формируется новое интегральное направление медицинской науки и практики - трансляционная медицина.
Одним из перспективных инновационных направлений биомедицины, способных привести к прорыву в терапии многих заболеваний, для которых в настоящее время не существует эффективных методов лечения, является клеточная терапия. Разработка и применение препаратов, содержащих жизнеспособные клетки человека, активно осуществляются в странах Западной Европы, США, Японии и некоторых других.
В Европе на базе EMA создан Комитет по передовой терапии (Committee for Advanced Therapies - САТ) [3]. Лекарственные препараты, содержащие жизнеспособные клетки человека, относятся к препаратам передовой терапии (ППТ, англ. ATMP).
В США подобная группа препаратов называется «клетки и ткани человека, а также препараты, основанные на клетках и тканях» («Human cells, tissues, or cellular and tissue based products», HCT/P) [4]. Наиболее перспективной считается группа терапевтических вакцин от онкологических заболеваний и терапия с применением стволовых клеток. Регулирование обращения препаратов на основе клеток и тканей осуществляет Отдел по препаратам клеточной, тканевой и генной терапии CBER -- Центр оценки и изучения биологических препаратов.
Поскольку такие инновационные средства по технологии производства, составу и механизму действия принципиально отличаются от ранее известных лекарственных препаратов, в Российской Федерации они заняли особое место в классификации средств медицинского применения и получили родовое обозначение «Биомедицинские клеточные продукты» (БМКП).
Появление этой принципиально новой группы средств медицинского применения потребовало разработки соответствующей законодательной и нормативно-правовой базы, регулирующей их обращение. В результате был принят новый Федеральный закон от 23 июня 2016 г. №180-ФЗ «О биомедицинских клеточных продуктах», вступивший в действие с 1 января 2017 г. В связи с этим приобрел актуальность вопрос о формировании национальной номенклатуры данных инновационных средств медицинского применения. Важность проблемы рационального выбора и присвоения наименований БМКП обусловлена отсутствием в отечественной литературе публикаций, посвященных этой проблеме, и рекомендаций, позволяющих разработчикам БМКП осуществлять выбор надлежащих наименований, с одной стороны, а регуляторному органу проводить экспертизу и контроль соблюдения установленных требований, с другой стороны.
В данной статье сделана попытка обобщить имеющийся международный опыт разработки номенклатуры препаратов клеточной терапии, аналогов биомедицинских клеточных продуктов, а также сформулировать национальные подходы к номенклатуре БМКП.
Проблема номенклатуры клеточных препаратов (относящихся к ППТ - в Европейском союзе, к препаратам на основе клеток и тканей человека - в США, к БМКП, регулируемым Федеральным законом 180-ФЗ, - в России) активно обсуждается во всем мире, и в каждой стране предлагаются свои подходы к их наименованию.
В ЕС процедура одобрения и контроля препаратов генной терапии, клеточной терапии и продуктов тканевой инженерии регулируется Регламентом по передовым видам терапии «The Advanced Therapies Regulation EC (No) 1394/2007», разработанным Комитетом САТ [5].
Изначально в ЕС для продуктов клеточной терапии было предложено использование общих наименований, являющихся описательными. При этом эксперты полагали, что, несмотря на преимущества коротких названий, разработка схемы наименования при помощи МНН для этого быстроразвивающегося класса медицинских продуктов является преждевременной. Было предложено стандартизировать атрибуты, используемые в общих наименованиях, такие как источник клеток, их анатомическое происхождение, статус дифференцировки, тип клеток, класс продукции и производственная информация. Позднее этот подход был пересмотрен в пользу использования МНН.
Существенный вклад в развитие научных подходов к рациональному выбору названий препаратов на основе клеток и тканей человека вносит рабочая группа по клеточной терапии Совета по принятым наименованиям США (Working group for cell therapies US Adopted Names Council, USAN), в которую входит представитель американского регулятора U.S. Food and Drug Administration (FDA) [6].
В США в 2005 г. Рабочая группа по клеточной терапии USAN и CBER FDA разработала номенклатурную схему наименования, которая применяется ко всем продуктам клеточной терапии, за исключением минимально обработанных гемопоэтических клеток, комбинированных продуктов и профилактических вакцин. Схема также охватывает нерекомбинантные пептиды и белковые препараты из клеток/тканей, используемые в иммунотерапии, однако она не применяется к химически синтезированным пептидам или рекомбинантным белкам. Так как большинство продуктов клеточной терапии подвергается какой-либо обработке или модификации, то обработка/модификация рассматривается как часть продукта и, следовательно, является частью наименования. Обработка/модификация включает трансдукцию клеток векторами или вирусами, слияние клеток с опухолевыми клеточными линиями (например, при получении моноклональных антител), инкубирование клеток с пептидами, клеточными лизатами или другими веществами.
В соответствии с номенклатурной схемой, разработанной рабочей группой по клеточной терапии USAN, частью наименования препаратов клеточной терапии являются тип/источник клеток и вид обработки/модификации продукта, представленные в виде инфиксов (табл. 1).
В названии может быть несколько инфиксов, например инфикс 1, определяющий вид обработки/модификации (таких инфиксов может быть более одного), и инфикс 2, характеризующий тип/источник клеток. Стоит отметить, что информация об обработке и/или модификациях клеток указывается также и в инструкции по применению.
Инфиксы, определяющие обработку/модификацию продукта, всегда предшествуют инфиксу, характеризующему тип/категорию клеток. В случае такой обработки продукта, как слияние с опухолевой клеткой (что также указывается в инструкции по применению), частью наименования будет являться инфикс –фус/‑fus. Например, продукт дендритных клеток, слияние которых было выполнено с различными опухолевыми клетками, будет иметь окончание наименования –фусденцел/‑fusdencel.
Для того чтобы дифференцировать различные типы стволовых клеток, используется инфикс для типа клеток, стоящий перед инфиксом для клеток-предшественников ‑тем‑/‑tem‑. Например, нейрональные стволовые клетки будут обозначены инфиксом –нейротемцел/‑neurotemcel.
Если исходные клетки были трансдуцированы вектором или вирусом, то в этом случае используется инфикс –ген‑/‑gen‑. Например, наименование продукта эпителиальных клеток сетчатки глаза, трансдуцированных плазмидной ДНК, будет иметь инфикс –генретцел/‑genretcel.
Для опухолевых/раковых клеточных линий, используемых при подготовке терапевтических иммуномодуляторов (онковакцин), инфикс для типа/источника опухолевых клеток не включается в наименование.
Для всех продуктов клеточной терапии применяется суффикс -цел/-cel.
Уникальность наименований различных препаратов на основе клеток и тканей человека в одной категории достигается с помощью применения различных префиксов (приставок).
Производители предлагают/заявляют префиксы наименований, а их экспертизу осуществляет Совет USAN.
При создании наименований препаратов на основе клеток и тканей человека также используются квалификаторы в виде букв после дефиса в конце наименования. Применяются следующие квалификаторы: T = аутологичный; L = аллогенный; X = ксеногенный.
Таким образом, в соответствии с номенклатурной схемой USAN наименования препаратов на основе клеток и тканей человека (аналогов российских биомедицинских клеточных продуктов) конструируются следующим образом:
Наименование продукта = префикс + инфикс 1 + инфикс 2 + ‑стем‑квалификатор
Тип исходных клеток в продукте всегда предшествует суффиксу –цел/‑cel. Остаточные или примесные клетки не являются частью наименования. Информация о примесях (клетках и реагентах) указывается в инструкции по применению продукта. Например, в случае аутологичного продукта фибробластных клеток частью наименования будет –фиброцел‑T/–fibrocel‑T или –фицел‑T/‑ficel‑T.
Профилактическим вакцинам присваиваются описательные наименования (например, вакцина против гепатита В). В этом заключается отличие от терапевтических иммуномодуляторов, которые часто упоминаются как онковакцины. Терапевтические иммуномодуляторы, полученные с использованием неклеточных агентов, таких как нерекомбинантные белки и пептиды, выделенные из клеток/тканей или клеточных лизатов, должны иметь в своем названии суффиксы, которые отличают их от клеточных иммунных модуляторов (клеточных онко- или опухолевых вакцин). Например, предложен суффикс ‑имут/‑imut (иммунотерапевтический). Инфиксы –лиз/‑lis (клеточный лизат), ‑пеп/‑pep (пептид), ‑про(т)/‑pro(t) (белок) используются перед стем –имут/‑imut для формирования под-стем для различных неклеточных вакцин: ‑лизимут/‑lisimut (клеточные лизаты), ‑пепимут/‑pepimut (пептид) и –протимут/‑protimut (белок).
Термин «иммунная клетка» или «лейкоцит» (инфикс –лей‑/–leu‑) используется для описания гемопоэтических клеточных препаратов, которые не соответствуют определенному или специфичному типу клеток. Такие препараты клеток могут состоять из смеси различных клеточных элементов крови, нескольких элементов крови, таких как T-, B- или NK-клетки, или антиген-представляющих клеток (АРС), которые не подпадают под определение дендритных клеток, все они будут включены в категорию гемопоэтических клеточных препаратов. Такая обработка продукта, как активация (с помощью цитокинов/лекарственных препаратов и т.д.), не включается в наименование.
При разработке номенклатурной схемы препаратов на основе клеток и тканей человека эксперты Совета USAN учитывали тот факт, что наименование должно быть достаточно коротким, чтобы поместиться на криопробирках или других небольших контейнерах.
Примеры названий зарегистрированных в США препаратов для клеточной терапии приведены в таблице 2.
В отличие от номенклатурной схемы ЕС, предусматривающей учет -6-7 и более параметров, номенклатурная схема USAN позволяет создавать наименования на основании 5 параметров. При этом остается вопрос о возможности использования в схеме USAN большего количества параметров. Наименование препаратов стволовых клеток в схеме USAN базируется на клетках или ткани, из которых получен продукт, а не на дифференцировании клеток. Тем не менее потенциально возможно добавление нового классификатора типа клеток. Кроме того, схема USAN позволяет создавать уникальные наименования, в то время как описательная схема ЕС этого не предусматривает. Эти различия затрудняют гармонизацию национальных схем.
Большое внимание медицинским продуктам, полученным с помощью новых технологий, уделяется и в Китае. Так, в 2012 г. Министерство здравоохранения Китая и Государственное управление по качеству пищевых продуктов и лекарственных средств Китая (SFDA) разработали строгие требования в отношении клинических испытаний продуктов стволовых клеток. Сфера действия документа распространяется на аутологичные и аллогенные стволовые клетки, клетки-предшественники или ткани, полученные из стволовых клеток. В документе также устанавливаются требования к обработке и контролю качества стволовых клеток в соответствии с надлежащей производственной практикой (GMP), к проведению доклинических и клинических исследований, приводятся стандарты качества и спецификации.
Несмотря на то что в настоящее время Фармакопейная комиссия Китая (ChPC) не регулирует номенклатуру продуктов клеточной терапии (в отличие от номенклатуры фармацевтических веществ) и не присваивает им одобренные китайские наименования, новые принципы и подходы к решению этого вопроса находятся в стадии разработки.
В Японии номенклатуру продуктов клеточной терапии регулирует Комитет по японским одобренным наименованиям (Japanese Accepted Name Committee) Национального института медицинских наук (National Institute of Health Sciences, NIHS). Японские наименования медицинским изделиям (JMDN) присваивает Группа по медицинским изделиям Агентства по фармацевтическим препаратам и медицинским изделиям Японии (Pharmaceuticals and Medical Devices Agency, PMDA).
По состоянию на 2014 год в Японии были зарегистрированы 2 медицинских изделия - «эпидермальные клетки (аутологичные) для тяжелых ожогов» и «хондроциты (аутологичные) для хрящевых дефектов». Обоим изделиям было присвоено наименование «аутологичная ткань трансплантата человека». Продукты клеточной терапии в Японии зарегистрированы не были, и не было подано заявлений на присвоение наименований таким продуктам. Несмотря на это, Комитет по японским одобренным наименованиям активно разрабатывает принципы присвоения наименований и стремится гармонизировать национальные принципы с принципами ВОЗ относительно МНН для продуктов клеточной терапии.
В Австралии вопросы, касающиеся продуктов клеточной терапии, регулирует Администрация по изделиям медицинского назначения (Therapeutic Goods Administration, TGA). В соответствии с принятой в Австралии классификацией, продукты клеточной терапии делят на четыре категории риска. К классу 1 относятся продукты, не подвергающиеся обработке каким-либо образом, например некоторые аутологичные клетки. К классу 2 относятся продукты, подвергнутые минимальной обработке, такой как накопление или очистка. В класс 3 включены продукты, которые подвергаются обработке, отличающейся от указанной для класса 2, но не изменяющей фенотип клеток. В класс 4 включают те продукты, в которых были изменены биохимические, физиологические или иммунологические свойства клеток. Только классы 3 и 4 подлежат регистрации в Администрации по изделиям медицинского назначения Австралии, их обращение регулируется, для них необходимо присвоение наименований. Однако по состоянию на 2014 г. в Австралии продукты клеточной терапии класса 3 и 4 зарегистрированы не были, а номенклатурная схема находилась на стадии обсуждения.
В международном сообществе лидирующую роль в изучении, классификации и стандартизации международных наименований лекарственных средств играет Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ), разрабатывающая стандарты номенклатуры и руководящие документы [7].
В 1953 г. ВОЗ была создана программа международных непатентованных наименований (МНН) для использования при идентификации лекарственных веществ любым заинтересованным лицом в любой стране мира [8]. На сегодняшний день ВОЗ присвоила лекарственным веществам около 9 000 МНН. При выборе МНН ВОЗ руководствуется принципом использования в качестве названия одного слова, переводимого на разные языки. При этом ВОЗ избегает прямого указания на терапевтическое действие лекарственного вещества и использования отдельных букв и цифр. При создании МНН лекарственные вещества объединяются в группы, исходя из аналогичного терапевтического действия или структуры, и им присваиваются наименования, состоящие из произвольного префикса и общей основы, указывающей на принадлежность к определенной группе фармакологически активных веществ (стем) и, возможно, инфикса (или субстем). В отличие от торговых наименований лекарственных препаратов, являющихся, как правило, объектом интеллектуальной собственности правообладателя, представленного в виде идентичного товарного знака, МНН могут свободно использоваться всеми, поскольку являются общественным достоянием.
Биологическим продуктам ВОЗ присваивает МНН с самого начала программы МНН. С того времени, когда рекомбинантный человеческий инсулин стал первым рекомендованным МНН (рМНН), перечень биологических/биотехнологических продуктов заметно увеличился.
В октябре 2015 г. ВОЗ была представлена гармонизированная схема USAN-МНН для номенклатуры продуктов клеточной терапии (табл. 3*).
* МНН, присвоенные до утверждения данной схемы, могут быть основаны на иных принципах.
Препараты, которые могут состоять из смеси различных клеточных элементов крови, подмножества элементов крови, таких как T-, B- или NK-клетки, или антиген-представляющих клеток, которые не подпадают под определение «дендритные клетки», включены в эту категорию.
Примечание:
Информацию об обработке и/или модификации и типе продукта клеточной терапии (т.е. аллогенный, аутологичный и ксеногенный) указывают в описании продукта.
1) В одном МНН допускается более одного инфикса, описывающего обработку.
2) В случае такой обработки, как культивирование клеток или активация клеток (цитокинами/препаратом, и т.д.), нет необходимости в инфиксе, но этот вид обработки указывают в описании.
3) Наименования не присваивают остаточным, контаминационным клеткам.
4) Инфикс типа клеток ‑лей‑/‑leu‑ используется для описания препаратов гемопоэтических клеток, которые не соответствуют определенному или специфичному типу клеток.
Заключение
Таким образом, проведенный анализ свидетельствует о целесообразности гармонизации национальной номенклатуры БМКП со схемой наименования продуктов клеточной терапии, разработанной ВОЗ. Унифицированный подход к выбору наименований облегчит вывод продукции отечественных производителей на зарубежные рынки, а также упростит экспертизу и контроль зарубежных биомедицинских клеточных продуктов, осуществляемые российскими регуляторными органами.
Список литературы
1. Report of Ministry of healthcare V.I. Skvortsova, Novosibirsk, 20-21 July 2015. URL: Ссылка
2. Постановление Правительства России от 21 мая 2013 г. №426 «О федеральной целевой программе «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2014-2020 годы».
3. Committee for Advanced Therapies (CAT) [Электронный ресурс]: URL: Ссылка (дата обращения: 19.01.2017).
4. Human cells, tissues, and cellular and tissue-based products [Электронный ресурс]: 21CFR1271. URL: Ссылка (дата обращения: 19.01.2017).
5. World Health Organization. Discussion on Nomenclature for Cell Therapy Products and Proposal for Biosimilars, 15 October 2012. Ссылка
6. American Medical Association. Cellular & Non-Cellular Therapies. Cellular therapy naming scheme. Ссылка
7. World Health Organization. Essential medicines and health products. Nomenclature for Cell Therapy Products. Ссылка
8. World Health Organization. INN Nomenclature Scheme For Cell Therapy Products (CTP), 2015. http://www.who.int/medicines/services/inn/INN_CTS_2015.pdf.
