Н.Ю. ФРОЛОВА, А.В. БУРЯКИНА, Т.И. МЕЛЬНИКОВА,
Лаборатория фармакологических исследований,
Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия
В статье рассматриваются особенности применения нейропротекторных препаратов в педиатрической практике, а также вопросы несоответствия между официальными показаниями к использованию нейропротекторов и нормативной базой для их применения. Показано, что для ряда нейропротекторов нет достаточных обоснований для их эффективного и безопасного использования у детей с точки зрения доказательной медицины. Представлены данные по препаратам, зарегистрированным в Государственном реестре лекарственных средств, для лечения детей. В статье приводятся ссылки на существующие нормативные документы - методические рекомендации Союза педиатров России и стандарты лечения заболеваний, при которых назначаются ноотропные и нейропротекторные препараты. Обсуждаются вопросы назначения нейропротекторов «вне инструкции» и компетенции врача в контексте правовой базы.
В настоящее время не существует общепринятого определения термина «нейропротектор». Анализируя предлагаемые разными авторами варианты, можно принять следующее рабочее определение: нейропротекторы - лекарственные средства, защищающие нервные клетки от повреждения различными эндо- и экзогенными факторами и стимулирующие деятельность нервной системы. Группа данных препаратов очень разнородна и трудно поддается классифицированию. Чаще всего их подразделяют на прямые и непрямые средства (прямые нейропротекторы непосредственно защищают нейроны, а непрямые улучшают их функционирование опосредованно), однако нередко разные исследователи относят одни и те же препараты к разным группам нейропротекторов. Да и в самом деле, какой механизм действия можно в данном случае считать прямым? Пожалуй, только факторы роста можно с полной уверенностью отнести к нейропротекторам прямого действия [20]. Другой подход к классификации (он предложен Т.А. Ворониной и С.Б. Середениным) [4], учитывает прежде всего то обстоятельство, что нейропротекторы обладают ноотропным действием, опосредованно способствуя улучшению мнестических функций головного мозга. Согласно ей, ноотропы делят на препараты с доминирующим мнестическим эффектом (классические ноотропы — рацетамы, агонисты холинорецепторов, ингибиторы холинэстеразы, нейропептиды и их аналоги, вещества, влияющие на систему возбуждающих аминокислот) и нейропротекторы (активаторы метаболизма, вазодилататоры, антиоксиданты, антагонисты кальция, вещества, влияющие на систему ГАМК, и др.).
Нередко нейропротекторы различают в соответствии с механизмом действия [7, 13, 30]:
- блокаторы кальциевых каналов;
- модуляторы NMDA- и AMPA-рецепторов;
- ингибиторы высвобождения глутамата;
- агонисты GABA-рецепторов;
- агонисты аденозиновых рецепторов;
- антиоксиданты;
- факторы роста;
- мембраностабилизирующие препараты;
- ингибиторы оксида азота;
- противовоспалительные средства;
- нейрометаболики;
- холинергические вещества;
- церебральные вазодилататоры;
- другие препараты.
Параллельно с широким использованием этих препаратов в неврологической практике идет дискуссия относительно целесообразности нейропротективной терапии [1, 13]. Несколько десятков субстанций в экспериментальных исследованиях продемонстрировали специфический нейропротекторный эффект [19, 32, 41], но очень немногие из них подтвердили свою эффективность и безопасность в клинических рандомизированных контролируемых исследованиях, что связано с целым рядом факторов, в т. ч. с огромными затратами на их проведение и некорректным дизайном многих из них [13, 31-34, 38-40].
Тем не менее многие нейропротекторы активно применяются в педиатрии. Рассмотрим более подробно, какие из них и по каким показаниям назначаются детям. В таблице 1 приведены нейропротекторы, разрешенные к использованию в педиатрии, и их лекарственные формы (согласно Государственному реестру лекарственных средств по состоянию на май 2015 г. [43]); в таблице 2 - показания к применению нейропротекторов у детей.
Таблица 1. Нейропротекторные препараты для педиатрической практики (по материалам Государственного реестра лекарственных средств)
| Препарат | Лекарственные формы | ||||
| МНН/группировочное наименование |
торговые наименования |
перо- ральные |
парентеральные | ||
|
иньек-ционные |
инфу-зионные | интрана-зальные | |||
|
Атомоксетин |
Страттера | Капс. | - | - | - |
| Аминофенилмасляная кислота | Анвифен (с 3 лет), Фенибут (с 8 лет), Ноофен | Табл., капс | - | - | - |
| Антитела к мозгоспецифическому белку S-100 |
Тенотен детский |
Табл. для рассасывания |
|||
| Ацетиламиноянтарная кислота | Когитум | Р-р для приема внутрь | - | - | - |
| Гамма-аминомасляная кислота | Аминалон | Табл. п.о | - | - | - |
| Глицин | Глицин | Табл. сублингв., табл. защечные | - | - | - |
| Гопантеновая кислота | Пантогам, Гопантам, Кальция гопантенат, Пантокальцин, Пантогам актив | Капс., табл., сироп | - | - | - |
| Диметилоксобутил-фосфонилдиметилат |
Димефосфон |
Р-р для приема внутрь | - | - | - |
| Деанола ацеглумат | Нооклерин |
Р-р для приема внутрь |
|||
| Левокарнитин |
Элькар, Карнитен |
Табл. жеват., р-р |
Р-р |
||
| Метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил–пролин | Минисем, Семакс |
- |
- | - | Капли |
| Никотиноил-гамма-аминомасляная кислота | Пикамилон, Амилоносар, Пиканоил, Пикогам Пикамилон |
Табл. |
Р-р | - | - |
| Церебролизин | Церебролизин | - |
Р-р |
Р-р тот же | - |
| Полипептиды коры головного мозга скота | Кортексин | - | Лиофилизат | - | - |
| Пирацетам |
Ноотропил, Мемотропил, Эскотропил, Пирацетам Авексима, Пирацетам буфус, Пирацетам-Эском, Луцетам, Пирацетам-Виал и др. |
Табл. п.о., капс. |
Р-р |
Р-р |
- |
| Пирацетам + циннаризин | Комбитропил, Омарон, Пирацезин, Фезам | Капс. | - | - | - |
|
Пиритинол |
Энцефабол, Пиридитол | Табл. п.о., суспензия | - | - | - |
| Пиридоксин + Тиамин + Цианокобаламин |
Нейробион |
Табл. п.о. |
|||
| Треонин + вит. В6 |
Биотредин |
Табл. сублингв | - | - | - |
| Убидекаренон | Кудесан для детей |
Табл. жеват., капли для приема внутрь |
|||
|
Циннаризин |
Циннаризин, Циннаризин Авексима, Циннаризин Софарма | Табл., капс. | - | - | - |
Как следует из материалов таблицы 1, в детской практике используется достаточно много нейропротекторов с разными механизмами действия. Это и типичные ноотропы-рацетамы (пирацетам, фенилоксопирролидинилацетамид), и витамины (Нейробион), и вещества, влияющие на систему ГАМК (ГАМК, никотиноил-ГАМК, гопантеновая кислота), и нейропептиды (Кортексин, Семакс, Церебролизин), и комбинированные препараты (Биотредин, Фезам), и многие др. Основная масса нейропротекторов представлена пероральными твердыми лекарственными формами. Существенно меньше выбор препаратов для инъекций и инфузий, применяемых в основном в остром периоде заболевания. И лишь немногие средства выпускаются в специальных детских формах (сиропы, суспензии, гранулы для их приготовления и т. п.), наиболее удобных для использования у детей младшего возраста. Интраназальная форма представлена препаратом Семакс.
* В жидкой пероральной форме выпускается ноотропный препарат Пантокальцин. Особенность и преимущество данного средства заключается в доступности к назначению детям с рождения. Основное действующее вещество препарата – гопантеновая кислота (кальция гопантенат). Для новорожденных и детей до 3-х лет Пантокальцинвыпускают в виде раствора, обладающего приятным клубничным вкусом, при этом в его составе отсутствует сахар. Препарат легко дозировать – в комплект входит специальный мерный шприц. Флакон с раствором выполнен из прочного пластика и имеет крышку с защитой от вскрытия детьми. Детям с 3-х лет Пантокальцин может быть назначен в таблетированной форме.
Стоит отметить, что препарат действует очень мягко. При этом он способствует улучшению обменных процессов в тканях головного мозга, оказывая обширное терапевтическое действие. Эффективность применения Пантокальцина обусловлена комплексным воздействием на организм и проявляется в нейрометаболическом, нейротрофическом, нейропротекторном и противосудорожном направлениях.
Сведения о показаниях к использованию нейропротекторов в педиатрии представлены в таблице 2.
Таблица 2. Показания к применению нейропротекторов в педиатрической практике (по материалам Государственного реестра лекарственных средств)
| Показания к применению |
Соответствующая формулировка МКБ-10 |
Препарат (международное непатентованное название) |
| 1 |
2 |
3 |
| Перинатальные поражения нервной системы и их последствия, церебральная ишемия новорожденных | G93.4. Энцефалопатия неуточненная |
Глицин, полипептиды коры головного мозга скота (Кортексин), Пиритинол, Гопантеновая кислота Гамма-аминомасляная кислота |
| P20. Внутриутробная гипоксия | Глицин, Левокарнитин | |
| Задержка психомоторного и речевого развития | R62.0. Задержка этапов развития | Полипептиды коры головного мозга скота |
| R62. Отсутствие ожидаемого нормального физиологического развития | Полипептиды коры головного мозга скота Гопантеновая кислота, Левокарнитин, Пиритинол | |
| F91. Расстройства поведения | Глицин, Пирацетам | |
| F80. Специфические расстройства развития речи и языка | Полипептиды коры головного мозга скота, Пирацетам, Гопантеновая кислота | |
| F79. Умственная отсталость неуточненная | Гамма-аминомасляная кислота, Глицин, полипептиды коры головного мозга скота, Пирацетам, Гопантеновая кислота, Церебролизин, Пиритинол, Деанола ацеглумат | |
| R47. Нарушения речи, не классифицированные в других рубриках | Пирацетам | |
|
Сниженная способность к обучению |
F06.7. Легкое когнитивное расстройство | Пирацетам |
| R41.8.0. Расстройства интеллектуально-мнестические | Гамма-аминомасляная кислота, Деанола ацеглумат, Биотредин, полипептиды коры головного мозга скота, Пирацетам, Гопантеновая кислота, Пирацетам с циннаризином | |
| R41.3.0. Снижение памяти | Пирацетам, Пиритинол | |
| F81. Специфические расстройства развития учебных навыков | Глицин, полипептиды коры головного мозга скота Пирацетам, Гопантеновая кислота | |
| Z55. Проблемы, связанные с обучением и грамотностью | Пирацетам | |
|
R41. Другие симптомы и признаки, относящиеся к познавательной способности и осознанию |
Гамма-аминомасляная кислота, Биотредин, полипептиды коры головного мозга скота, Деанола ацеглумат, Пирацетам, Никотиноил-гамма-аминомасляная кислота, Пиритинол, Циннаризин | |
| Расстройства, связанные с дефицитом внимания у детей | F90.0. Нарушение активности и внимания | Атомоксетин, Церебролизин, Пирацетам с циннаризином, Циннаризин |
| R41.3.0. Снижение памяти | Пирацетам с циннаризином, Пирацетам, Тенотен, Циннаризин | |
| R46.3. Чрезмерная активность | Церебролизин | |
|
Другие |
Биотредин, полипептиды коры головного мозга скота, Метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил–пролин, Пирацетам с циннаризином | |
| Детский церебральный паралич | G80. Детский церебральный паралич | Гамма-аминомасляная кислота, полипептиды коры головного мозга скота, Гопантеновая кислота |
|
Черепно-мозговая травма и ее последствия |
S06. Внутричерепная травма | Гамма-аминомасляная кислота, полипептиды коры головного мозга скота, Пирацетам, Никотиноил-ГАМК, Пирацетам с циннаризином, Церебролизин, Левокарнитин |
| T90.5. Последствия внутричерепной травмы | Глицин, Пирацетам, Гопантеновая кислота, Пиритинол, Деанола ацеглумат | |
| S06.0. Сотрясение головного мозга | Церебролизин | |
| S09. Другие и неуточненные травмы головы | Гопантеновая кислота | |
| Другие | Метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил–пролин, Аминофенилмасляная кислота, Циннаризин | |
|
Эпилепсия |
G40; G40.1.;G40.2; G40.4; G40.6; G40.8; G40.9; G41.0G41.9. Симптоматические эпилепсии и эпилептические синдромы раннего детского возраста | Полипептиды коры головного мозга скота, гопантеновая кислота |
|
Другие состояния, ассоциирующиеся с неврологическими расстройствами |
G09. Последствия воспалительных болезней ЦНС |
Гопантеновая кислота |
|
G92. Токсическая энцефалопатия |
Пиритинол, Никотиноил-ГАМК | |
|
R25. Анормальные непроизвольные движения |
Гопантеновая кислота | |
| R32. Недержание мочи неуточненное | Гопантеновая кислота, Аминофенилмасляная кислота, Никотиноил-ГАМК | |
|
G47. Расстройства сна |
Глицин | |
| R53. Недомогание и утомляемость | Глицин, полипептиды коры головного мозга скота, Деанола ацеглумат, Гопантеновая кислота, Никотиноил-ГАМК, Аминофенилмасляная кислота, Левокарнитин, Пиритинол, Тенотен, Ацетиламиноянтарная кислота |
17-й съезд союза педиатров России в 2013 г. утвердил ряд федеральных клинических рекомендаций по оказанию медицинской помощи детям с различными последствиями перинатального поражения ЦНС, которые требуют назначения нейропротекторных и ноотропных препаратов (в составе патогенетической и симптоматической терапии) [44]. Доказательной базой для рекомендаций послужили публикации последних 5-10 лет, вошедшие в Кохрейновскую библиотеку и базы данных EMBASE, MEDLINE, PubMed, также использовались существующие протоколы лечения заболеваний [35]. Рекомендации разработаны для следующих нозологических форм: мукополисахаридоз, различные последствия перинатального поражения ЦНС (с атонически-астатическим синдромом, эпилепсией, гидроцефальным и гипертензионным синдромами, диффузной мышечной гипотонией), рассеянный склероз, детский церебральный паралич).
В упомянутых клинических рекомендациях использование нейропротекторов для медикаментозного лечения указывается как в виде конкретных лекарственных препаратов с диапазоном дозирования, так и в виде группы (например, ноотропы).
Так, оказание лекарственной помощи детям с последствиями перинатального поражения ЦНС с атонически-астатическим синдромом предусматривает назначение следующих нейропротекторных препаратов:
-Холина альфосцерат (Глиатилин®) в/м 1-2 мг 1 раз в сут. до №16, затем per os до 200 мг в сут. курсом до 2-3 месяцев.
-Гопантеновая кислота (Пантогам®) до 12,5 мг/сут курсом не менее 2 мес. (наращивание дозы в течение 7-12 дней, прием в максимальной дозе на протяжении 15-40 дней и постепенное снижение дозы до отмены препарата в течение 7-8 дней).
-Ацетиламиноянтарная кислота (Когитум®) до 5 мл 1 раз в день по трапецивидной схеме (постепенное увеличение дозы от 1 до 5 мл, далее длительный прием по 5 мл, далее постепенное снижение дозы от 5 до 1 мл) не менее 8 нед.
-Семакс (Семакс) эндоназально или внутрь по 2 кап 2 раза в день 10 дней, затем 20 дней перерыв, продолжать в течение 3 мес.
* В педиатрии Пантокальцин назначают детям при задержке речевого развития, гиперактивности, синдроме дефицита внимания. Также препарат является частью терапевтической схемы при судорожных состояниях, заикании, энурезе, детском церебральном параличе, перинатальной энцефалопатии и гиперкинетических расстройствах. Пантокальцин в таблетированной форме для детей старше 3-х лет рекомендуют при психоэмоциональной перегрузке и в качестве средства, улучшающего когнитивные функции мозга. Также показаниями к назначению являются черепно-мозговая травма и перенесенная нейроинфекция.
Обращает на себя внимание включение в федеральные рекомендации препарата Глиатилин, который, согласно данным Государственного реестра лекарственных средств, не предназначен для использования у детей. Для гопантеновой кислоты указывается лишь одно из 5 торговых названий.
Клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с последствиями перинатального поражения ЦНС с эпилепсией указывают Винпоцетин и Циннаризин для сосудистой терапии с целью улучшения мозгового кровообращения и мозгового метаболизма, а в качестве ноотропного средства Гопантеновую кислоту до 12,5 мг/сут курсом не менее 2 мес. (наращивание дозы в течение 7-12 дней, прием в максимальной дозе на протяжении 15-40 дней и постепенное снижение дозы до отмены препарата в течение 7-8 дней).
Заметим, что в инструкции по медицинскому применению Винпоцетина отсутствуют показания для лечения детей.
Тем не менее педиатры рекомендуют препарат также пациентам с гидроцефальным и гипертензионным синдромами, синдромом мышечного гипертонуса, детям с последствиями перинатального поражения ЦНС инфекционного генеза.
Среди препаратов для улучшения мозгового кровообращения у детей с диффузной мышечной гипотонией вследствие перинатального поражения ЦНС рекомендуется Гинкго билоба листьев экстракт, также не зарегистрированный в качестве педиатрического средства. К этой же категории относятся таблетки Цитофлавина, в инструкции по применению которых прямо указано возрастное ограничение -18 лет.
Ноотропы и нейропротекторы как фармакотерапевтическая группа рекомендована Союзом педиатров России для лечения детей с детским церебральным параличом. Другой документ, регламентирующий терапию у этой группы пациентов - Стандарт специализированной медицинской помощи при детском церебральном параличе в условиях психоневрологического отделения конкретизирует назначаемые препараты и их дозирование. Среди них: Левокарнитин, Актовегин, Пиритинол, Пирацетам, Никотиноил гамма-аминомасляная кислота, Глицин, полипептиды коры головного мозга скота, Церебролизин, Циннаризин.
Разработанный стандарт является приложением к проекту приказа Минзрава России от 16 января 2015 г. «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при детском церебральном параличе».
Проект приказа также включает Стандарт первичной медико-санитарной помощи детям с общими расстройствами психологического развития (аутистического спектра), в котором для данной категории пациентов предусмотрено назначение следующих нейропротекторов: Левокарнитин, Кортексин, Гопантеновая кислота, Глицин. Проектируемый Стандарт специализированной медицинской помощи больным с органическими, включая симптоматические, психическими расстройствами, депрессивные и тревожные расстройства в связи с эпилепсией в стационарных условиях предлагает к использованию более широкий список препаратов:
Ацетиламиноянтарную кислоту, Ацетилкарнитин, Глицин, Гопантеновую кислоту, Деанола ацеглумат, Никотиноил гамма-аминомасляную кислоту, Пирацетам, Пирацетам + Циннаризин, полипептиды коры головного мозга скота и даже снятый с регистрации Фенотропил, а также препараты экстракта Гинкго двулопастного листьев, Идебенон и Винпоцетин. Последние три препарата не имеют официальных рекомендаций к применению в педиатрической практике, а в инструкции по использованию Идебенона прямо указано возрастное ограничение к использованию - 18 лет. При синдроме зависимости, вызванном злоупотреблением психоактивных веществ список рекомендуемых препаратов аналогичен.
Таким образом, несоответствия между практикой использования нейропротекторов и нормативной базой для их применения очевидны [9, 22]. Следует отметить, что не все применяемые в практической педиатрии нейротропные препараты имеют конкретные указания по дозированию у детей разного возраста. Для многих лекарственных средств нет удобных для применения в детской практике жидких пероральных форм, что приводит к необходимости родителям самостоятельно делить таблетки, чтобы сделать дозировку пригодной для детского возраста. При этом нарушается точность дозирования. А между тем, дозирование относится к базовым вопросам фармакотерапии в педиатрической практике.
Ярким примером этого положения являются результаты клинического исследования, проведенного на базе Психоневрологического института им. В.М. Бехтерева (Санкт-Петербург) по сравнительному изучению эффективности Глиатилина (холиномиметика с преимущественным действием на холинорецепторы в ЦНС) и ряда других препаратов (ноотропов, нейролептиков) в отношении коррекции дефицита внимания, гиперактивности, агрессивности и импульсивности у 53 детей 4-12 лет с синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), в т. ч. на фоне эпилепсии. Одним из важнейших выводов этой работы является то, что эффективность терапии СДВГ, в частности Глиатилином, существеннейшим образом зависит от формы синдрома и сопутствующих заболеваний (в данной случае - эпилепсии) и колеблется в пределах от практически неэффективной до весьма выраженной [5]. В другом клиническом исследовании было показано, что введение Актовегина, для которого также в инструкции нет рекомендаций по применению в педиатрической практике, в остром периоде черепно-мозговой травмы детям в дозе 4 мг/кг/сут в течение 10 дней с дальнейшим переходом на прием драже в течение 20 дней улучшает сосудистый тонуса артериол и венул и увеличивает количество микрососудов. При этом отмечается также нормализация внутрисосудистого тока, наблюдается улучшение общего состояния, минимизируется неврологическая симптоматика [14].
Методические рекомендации «Особенности нейротрофической терапии в детском и подростковом возрасте», разработанные в 2013 г. Департаментом здравоохранения г. Москвы для педиатров, неонатологов, неврологов педиатрического профиля, уделяют значительное внимание тактике назначения препаратов нейротрофического действия [42]. В документе также отмечается, что 70-80% лекарств, применяемых в педиатрии, не проходили клинические исследования у детей и с точки зрения доказательной медицины их безопасность и эффективность не подтверждены. Авторы приводят список нейропротекторов используемых «вне инструкции». При этом в пределах одного МНН могут фигурировать разрешенные и неразрешенные в педиатрии торговые наименования.
Анализ представленных материалов по использованию нейропротекторов в детской практике вскрывает характерную для педиатрии проблему назначения препаратов вне инструкции. В статье [3] специалисты Научного центра экспертизы средств медицинского применения Минздрава отмечают, что вопросы назначения препаратов вне утвержденных показаний являются предметом активного обсуждения профессиональным сообществом. Агентством по контролю за продуктами и лекарствами США принят специальный термин «off-labell use» для случаев применения препаратов не указанных в утвержденной инструкции. Считается, что назначение препаратов «вне инструкции» имеет 3 причины: неосведомленность врачей, продвижение препарата на фармацевтическом рынке производителем и вынужденное использование по жизненным показаниям. Использование в педиатрической практике нейропротекторов, не имеющих в инструкциях соответствующих показаний, связано еще и с тем, что на фармацевтическом рынке недостаточно представлены детские лекарственные формы нейропротекторов. Известно, что проведение клинических исследований является высоко затратным процессом и связано с прохождением целого ряда разрешительных процедур, особенно это относится к исследованиям с участием детей. Так, по данным обзора [45] клинических исследований лекарственных препаратов, одобренных МЗ РФ, в 2014 г. в исследования было запланировано включить 67 122 участника, из которых 4 398 субъектов младше 18 лет, что составляет 7 % от всех участников клинических исследований. Участие детей предполагалось в 29 исследованиях, из которых 5 в неврологии. По данным этих же авторов, в период с января по апрель 2015 г. было одобрено 4 клинических исследования с участием детей, главным образом в области разработки вакцин.
Очевидно, что продвижение препаратов «вне инструкции», основанное на праве врача назначать препараты вне утвержденных показаний, является привлекательным для производителей лекарств и позволяет последним избежать проведения официальных клинических исследований. Подобная практика приобретает характер устойчивой тенденции. Так, эксперты Научного центра экспертизы средств медицинского применения Минздрава России отмечают, что значительное число лекарственных препаратов, используемых в педиатрической практике, не разрешены к применению у детей или назначаются по незарегистрированным показаниям. Анализ данных по использованию нейропротекторов в педиатрии подтверждает выводы авторов упомянутой статьи, которые отмечают необходимость научного обоснования использования препаратов в педиатрической практике, т. к. «фармакодинамику и фармакокинетику лекарственных средств во взрослом организме нельзя полностью переносить на детей, просто уменьшая дозировку». При этом профиль безопасности также требует специального изучения [15].
Что касается системы контроля применения препаратов по неутвержденным показаниям, следует отметить недостаточность правовой базы в этом секторе обращения лекарственных средств [23].
Федеральный законы «Об обращении лекарственных средств» и «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» [25, 26] не содержат четких норм права, регулирующих данный вопрос. Российское законодательство требует от медицинских организаций «…обеспечивать применение разрешенных к применению в Российской Федерации лекарственных препаратов…». Назначение лекарственных средств, не входящих в стандарты лечения возможно по решению врачебной комиссии. Считается, что кроме протокола врачебной комиссии целесообразно предоставлять пациенту (его законным представителям), письменное разъяснение в доступной форме (Добровольное информированное согласие) о причинах проведения off-label терапии, ее возможных последствиях, а также научных основаниях для такого лечения [21].
Несмотря на перечисленные проблемы, практика назначения лекарственных препаратов вне инструкции широко распространена [6, 16, 18]. Согласно результатам исследования Европейского агентства по лекарственным средствам [37] по использованию лекарственных средств в педиатрической практике, назначение «вне инструкции» наиболее часто встречается к возрастной группе 0-28 дней и у детей до 2 лет.
Очевидно, что проблема использования в педиатрии «off-label» препаратов, в т. ч. нейропротекторов, требует своего разрешения. В 2014 г. Американская педиатрическая академия опубликовала программное заявление о политике применения этой группы препаратов [36]. В нем предлагается не рассматривать нерегламентированное применение утвержденного для использования препарата как экспериментальное. Подобное назначение не требует специального рассмотрения, если предполагается, что препарат принесет пользу конкретному пациенту.
Однако off-label-назначения должны осуществляться в контексте хорошо продуманных клинических исследований: пациенты должны быть информированы надлежащим образом и врачи должны получать документальное согласие для off-label-применения препарата.
Однако Заявление проводит различие между индивидуальным принятием клинического решения для конкретного пациента и активным продвижением off-label-применения.
В то же время существует оппозитное мнение, согласно которому «в повседневной рутинной практике не должно быть экспериментов, а изучение новых дозовых режимов, длительности курсов терапии, путей введения - удел клинических испытаний» [10].
Характерной особенностью группы нейропротекторов является длительность их применения. Однако для ряда нейропротекторов, как было показано выше, нет достаточных обоснований для их эффективного и безопасного применения у детей с точки зрения доказательной медицины. При этом ранний возраст рассматривается как фактор риска развития нежелательных побочных реакций вследствие физиологических особенностей, в частности незрелости метаболизма, низкой активности ферментов биотрансформации 1-й и 2-й фаз у новорожденных [12].
Таким образом, существует множество несоответствий между официальными показаниями к применению нейропротекторов и их практическим использованием в педиатрии. Отдельной проблемой стоит ограниченное число детских лекарственных форм. И терапевтическое решение, которое принимает практикующий врач при назначении нейропротекторов, ноотропов может вызывать ряд затруднений.
В целом для ряда препаратов из группы нейропротекторов, ноотропов широко назначаемых в педиатрии, в том числе неонатологической практике существует настоятельная необходимость в проведении исследований, основанных на принципах доказательной медицины, с целью выработки рекомендаций по их использованию.
______________
* В статье использована рекламная интеграция с препаратом "Пантокальцин"
Литература
1. Афанасьев В. В. Нейропротекторы в медицине критических состояний. Вопросы к эксперту. Медицинский совет, 2007.1.
2. Бадалян О. Л., Бурд С. Г., Савенков А. А., Тертышник О. Ю., Юцкова Е. В. Возможности применения Пантогама® в практике невролога. Фарматека, 2006. 0(2).Спецвыпуск: Психиатрия, неврология: 52 56.
3.Бунятян Н.Д., Коробов Н.В., Утешев Д.Б., Яворский А.Н. Некоторые аспекты назначения и продвижения лекарственных препаратов «вне инструкции». Медицинские технологии. Оценка и выбор. 2010 2: 49- 54.
4. Воронина Т.А., Середенин С.Б. Ноотропные препараты, достижения и новые проблемы. Экспериментальная и клиническая фармакология, 1998, 61, 4, 3–9.
5. Гасанов Р.Ф. Изучение синдрома дефицита внимания и гиперактивности у детей, страдающих эпилепсией в сравнении с проявлением данного синдрома у детей без эпилепсии. Бехтеревские чтения. Сборник научных трудов.СПб, 2003: 138–142.
6. Грацианская А.Н., Бологов А.А., Костылева М.Н., Постников С.С. Проблема «off-label» назначений в педиатрическом стационаре: опыт РДКБ. Детскаябольница . 2012, 4: 42-45.
7. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга.М.: Медицина, 2001. 327.
8. Евтушенко И.С. Ноотропы и нейропротекторы в современной клинической нейрофармакологии.Международный неврологический журнал, 2013, 3(57).
9. Заваденко Н.Н., Суворинова Н.Ю., Овчинникова А.А., Румянцева М.В. Лечение минимальных мозговых дисфункций у детей: терапевтические возможности Инстенона. РМЖ, 2005. 13, 12: 828–835.
10. Зырянов С.К., Белоусов Ю.Б. Использование лекарств в педиатрии: есть ли проблемы? Медицинские технологии. Оценка и выбор. 2011, 2: 37-41.
11. Клигуненко Е.Н., Дзяк Л.А., Площенко Ю.А. и др. Нейропротекция в анестезиологии и интенсивной терапии. Международный неврологический журнал, 2008. 2(18).
12. Костылева М.Н., Белоусов Ю.Б., Грацианская А.Н., Постников С.С. Оценка безопасности лекарственной терапии в клинической практике. Фармакоэкономика, 2014.Pharmacoeconomics.ru.
13. Кузнецов А.Н. Следует ли использовать нейропротективные препараты в клинической практике? Неврологический журнал. 2005. 5: 50–52.
14. Куликова М.А., Степанова Н.А. Применение актовегина при остром периоде черепно-мозговой травмы у детей. Мультимедиабиблиотека Никомед http://www.medlibrary.ru/library/?rubric_id=14&item_id=4674&level_=.
15. Кутехова Г.В. , Лепахин В.К., Романов Б.К. Выявление назначения лекарственных средств с нарушениями предписаний инструкции (off-label) в педиатрической практике. Ведомости научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2012, 3.
16. Лапочкин О.Л. Экспертиза лекарственного обеспечения в детской психоневрологической больнице. Медицинские технологии. Оценка и выбор. 2010, 2: 28-31.
17. Маслова О.И., Студеникин В.М., Балканская С.В., Кузенкова Л.М. Эффективность применения препарата Пантогам® сироп 10% (гопантеновая кислота) в коррекции когнитивных расстройств у детей. Вопросы современной педиатрии, 2004.3. 4: 2–6.
18. Меньшикова С. В. Клинико-экономическое обоснование лекарственного обеспечения многопрофильного педиатрического стационара: дисс. … канд. мед. наук. М., 2010.
19. Мирзоян Р.С., Ганьшина Т.С., Гнездилова А.В. Гамкергический/Компонент в механизме цереброваскулярного противоишемического эффекта докозагексаеновой кислоты.Экспериментальная и клиническая фармакология. 2015, 1,78: 16-20.
20. Мурешану Д.Ф. Нейропротекция и нейропластичность при черепно-мозговой и спинальной травме (лекция). Международный неврологический журнал, 2007. 6(16).
21. Мустафина-Бредихина Д.М. Применение лекарственных препаратов off-label: международный опыт и перспективы в России. Неонатология, 2015, 1.
22. Пальчик А.Б., Шабалов Н.П. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия новорожденных: руководство для врачей. – СПб.: Питер.2000. 224 с.
23. Переверзев А.П.,Лепахин В.К. Современный взгляд на проблему применения лекарственных средств с нарушением предписаний инструкции. www. Impharma.ru.
24. Студеникин В.М., Пак Л.А., Шелковский В.И., Балканская С.В. Об опыте и перспективах применения отечественного нейропептидного препарата в детской неврологии. Лечащий врач, 2009. 5: 42–45.
25. Федеральный закон №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010.
26. Федеральный закон «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» №323-ФЗ от 21.11.2011.
27. Шабалов Н.П., Скоромец А.П., Платонова Т.Н. Многолетнее использование кортексина в детской неврологической практике Terra Medica, 2004.1: 2–4.
28. Шабалов Н.П., Платонова Т.Н., Скоромец А.П. Кортексин в нейропедиатрии. Метод. рекомендации. СПб, 2006. 63 с.
29. Щекина Е.Г. Особенности ноотропной терапии. Провизор, 2008.2.
30.Adams H, del Zoppo G, von Kummer R. Management of stroke: A practical guide for the prevention, evaluation, and treatment of acute stroke. Professional Communications Inc., 2002. 303 p.
31.Calhoun D, Murthy S, Bryant B. Recent Advances in Neonatal Pharmacotherapy. Ann Pharmacother, April 2006;40, 4:710-719.
32.Charriaut-Marlangue C, Nguyen T, Bonnin P. Sildenafil Mediates Blood-Flow Redistribution and Neuroprotection After Neonatal Hypoxia-Ischemia. Stroke 2014, 45: 850-856.
33.Grotta J. Neuroprotection is unlikely to be effective in humans using current trial designs. Stroke. 2002. 33: 306-307.
34. Lees K. Neuroprotection is unlikely to be effective in humans using current trial designs: An opposing view. Stroke. 2002. 33: 308-309.
35. Neudecker C, Mewes N, Reimers А. Exercise Interventions in Children and Adolescents With ADHD. A Systematic Review.Journal of Attention Disorders May 11, 2015.
36. Martins AM, Dualibi AP, Norato D. Guidelines for the management of mucopolysaccharidosis type I. et al. J.Pediatr. 155,4, 2, October 2009.
37. Off-Label Use of Drugs in Children (From the American Academy of Pediatrics)Pediatrics, 133,3 March 1, 2014: 563 -567.
38. Report on the survey of all paediatric uses of medicinal products in Europe. Europeen Medicines Agency. 2010. www. ema.europa.eu.
39. Robertson CL,Fidan E,Stanley RM. Progesterone for neuroprotection in pediatric traumatic brain injury. Pediatr Crit Care Med, 2015 Mar; 16(3): 236-44.
40. Sharma A,Couture J. A Review of the Pathophysiology, Etiology, and Treatment of Attention-Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD). Ann Pharmacother February 2014, 48, 2: 209-225.
41. Tolias C, Bullock R. Critical appraisal of neuroprotection trials in head injury: What have we learned? The Journal of the American Society for Experimental neurotherapeutics. 2004. 1: 71-79.
42. Zhou H, Wang J, Jiang J. N-Acetyl-Serotonin Offers Neuroprotection through Inhibiting Mitochondrial Death Pathways and Autophagic Activation in Experimental Models of Ischemic Injury.The Journal of Neuroscience, 19 February 2014, 34(8): 2967-2978.
43. www. Association-dcp.ru
44. www.grls.ru
45. www.pediatr-russia.ru
46. www.sciencefiles.ru
Журнал "Ремедиум №3 2015 г"
