Неизмененные остатки лекарственных средств попадают в больших количествах в окружающую среду вследствие физиологической экскреции людей, животных и в составе бытового фармацевтического мусора. Лекарственные вещества были обнаружены в сточных, природных водах и в питьевой воде в США, Европе и многих других странах. В России данная проблема остается недостаточно изученной. Статья посвящена введению в данную проблему, характеристике источников и присутствия остатков лекарств в окружающей среде.
Настоящая статья открывает серию публикаций, посвященных проблеме растущего неконтролируемого присутствия остатков лекарственных средств (далее – ЛС) и их метаболитов в окружающей среде. В течение последнего десятилетия данная тема привлекает внимание многих исследователей во всем мире, однако остается крайне малоисследованной в России.
Самые первые публикации в этой теме относятся к 90-м годам ХХ в. (Aherne, 1989 [1]; Purdom, 1994 [2]; Buser, 1999 [3]). В 1999 г. C. Daughton (США) и T. Ternes (Германия) опубликовали первый научный обзор [4], в котором были систематизированы накопленные к тому времени исследовательские данные. Авторы впервые сформулировали вопрос о потенциальной опасности, которую могут представлять собой ЛС, обращающиеся в окружающей среде, для человеческого организма и других биологических видов.
Создаются ЛС с целью оказания воздействия на организм человека, но в связи с близостью физиологических механизмов у разных биологических видов лекарства могут оказывать изменяющее влияние и на другие организмы, представляющие собой экосистемы на индивидуальном, видовом и межвидовом уровнях. Это понимание позволяет отнести направление исследований, связанное с изучением жизненного цикла ЛС в окружающей среде и воздействия остатков лекарств на разнообразные живые организмы, к разделу экологической токсикологии, а именно к экологической токсикологии ЛС.
К настоящему времени библиография этого направления исследований включает в себя сотни публикаций, посвященных изучению присутствия, состава, распределения, методов обнаружения, биодеградации, способов предупреждения загрязнения и способов удаления из окружающей среды остатков разнообразных ЛС, а также их влиянию на различные биологические виды, и в первую очередь на человека.
Исследования в области экологической токсикологии ЛС активно и систематически проводятся в США, Европе, а также в некоторых развитых государствах Австралии. Начиная с 2011 г. научно-исследовательские проекты в области экологической токсикологии ЛС начали реализовываться в ГБОУ ВПО Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия Минздравсоцразвития России.
Источники ЛС в окружающей среде
На первый взгляд, одним из наиболее очевидных источников неуправляемого попадания ЛС в окружающую среду могут являться стоки и выбросы в атмосферу предприятий, производящих готовые ЛС и фармацевтические субстанции. Этому вопросу посвящены многочисленные исследования в России и за рубежом, а экологическая безопасность таких производств обычно регулируется законодательством. Однако случайные или нарушающие существующие нормы и правила выбросы ЛС в окружающую среду, имеющие место в промышленности, тем не менее, не носят систематического характера. Более того, наблюдается общая тенденция к снижению экологической нагрузки со стороны фармацевтических производств, в первую очередь в развитых странах мира, вследствие последовательного повышения технологичности и организованности производственного процесса, внедрения повышающих стандартов качества и экологической безопасности, контроля со стороны уполномоченных государственных органов. Также необходимо принять во внимание, что фармацевтическое производство локализовано географически, и если на предприятии происходит авария или имеют место нарушения экологического законодательства, то такие выбросы носят исключительно местный характер и представляют собой опасность только для конкретных регионов. По всем перечисленным выше причинам такие источники не являются объектом анализа в настоящем обзоре, хотя и вносят свой вклад в загрязнение окружающей среды.
Большую опасность для окружающей среды представляют другие источники ЛС, которые практически не поддаются контролю и которые формируются в основном людьми, применяющими ЛС в медицинских целях, а также у животных.
По большей части ЛС являются ксенобиотиками, и многие из них подвергаются метаболизму в организме человека. Задача метаболизма, как правило, заключается в придании полярности липофильным веществам с целью облегчения последующей экскреции. Параметры метаболизма индивидуальны для каждого вещества и зависят от пола, расы, возраста и физиологического состояния организма человека. Различают две фазы метаболизма, нумерация которых не обязательно отражает их фактическую последовательность.
На первой фазе метаболизма происходит окислительно-восстановительное или гидролитическое превращение молекулы, повышающее ее полярность. На второй фазе метаболизма происходит конъюгация ксенобиотика с эндогенными молекулами, улучшающими транспортные свойства метаболита. В ходе метаболизма часто происходит инактивация действующего вещества, которая может приводить к его неспособности далее оказывать биологическое действие.
Тем не менее многие ЛС либо не подвергаются метаболизму, либо подвергаются ему лишь в некоторой степени. И это приводит к тому, что активная молекула действующего вещества выделяется в неизменном виде либо с мочой, либо в составе каловых масс и способна дальше оказывать биологическое воздействие (показатели экскреции с мочой некоторых ЛС представлены в таблице 1). Кроме того, как показывают результаты исследований (Heberer, 2002 [5]), глюкуронидные транспортные комплексы активных молекул некоторых ЛС, образующиеся во время второй фазы метаболизма, легко разрушаются в ходе процессов очистки канализационных стоков и выделяют неизмененное действующее вещество в водную фазу или в канализационный ил.
Можно также упомянуть путь выделения ЛС в водные среды вследствие их транспорта через кожу или вымывания ЛС для наружного применения во время купания в открытых водоемах. Но с точки зрения количественных показателей этот путь является малозначимым.
Для того чтобы оценить масштаб проблемы, рассмотрим пример. Во Франции в среднем антибиотик амоксициллин потребляется в количестве 385,6 тонн в год (среднее значение за период 1999–2006 гг.) (Besse, 2008 [7]). При уровне его экскреции в 60% в канализационные сети Франции ежегодно попадает более 230 тонн этого антибиотика в пересчете на чистое активное вещество. Настолько крупные выбросы в окружающую среду, конечно, не могут остаться незамеченными для экосистем или случиться в условиях промышленного производства. А если принять во внимание, что общее потребление фармацевтических субстанций в мире превышает 3 млн. тонн в год (http://en.apichina.com.cn [8]), то допустимо предположить, что количество действующих веществ разнообразных ЛС, попадающих в окружающую среду вследствие физиологической экскреции, составляет сотни тысяч тонн ежегодно.
Другим важнейшим источником попадания лекарств в окружающую среду являются неиспользованные ЛС, фармацевтический мусор. В домашних аптечках жителей развитых стран мира накапливается большое количество лекарств, остающихся невостребованными после завершения курса лечения или купленных без прямой нужды, впрок. Так, в исследовании, проведенном в США, было обнаружено, что лишь 2% амбулаторных пациентов полностью завершают курсы лечения без остатка (Glassmeyer, 2009 [9]). Правда, в другом опросе, проведенном в Великобритании, было показано, что завершают прописанные курсы лечения 52,8% всех респондентов. В т.ч. 79,2% респондентов полностью используют обезболивающие средства, 17,6% опрошенных до конца используют прописанные антибиотики, а 46,8% без остатка заканчивают курсы лечения бета-блокаторами, антидепрессантами – 53,7% (Bound и Voulvoulis, 2005 [10]).
Основными причинами, приводящими к накоплению фармацевтического бытового мусора, являются:
- доступность ЛС, в т.ч. полная или частичная компенсация затрат на приобретение лекарств в некоторых странах;
- активная реклама фармацевтических компаний, направленная на повышение потребления лекарств;
- полипрагмазия (в т.ч. под действием фармацевтической рекламы);
- самолечение, самодиагностика;
- пожилой возраст и/или наличие хронических заболеваний у лиц, проживающих в доме;
- наличие в семье маленьких детей.
Скопившиеся ЛС приходят в негодность вследствие нарушения первичной упаковки, воздействия неблагоприятных условий хранения или после окончания срока годности. После этого их либо смывают в канализацию, либо выбрасывают в составе бытового мусора.
В научной литературе недостаточно публикаций, посвященных исследованию фармацевтического мусора. Но масштабе этого явления могут свидетельствовать следующие данные. Начиная с 2008 г. в Австралии действует единственная в мире непрерывная общественная кампания по сбору подлежащих утилизации медикаментов у пациентов – программа RUM (ReturningUnwantedMedicine), сопровождаемая активной информационной поддержкой среди населения. В рамках этой кампании ежегодно собирается около 500 тонн ненужных или пришедших в негодность лекарств (http://www.returnmed.com.au/collections [11]). Программа действует по всей стране, и в каждой аптеке есть пункт приема ставших ненужными лекарств. При этом в Австралии имеется 7,6 млн. домовладений (http://www.aifs.gov.au [12]), т.е. собираемость лекарственного мусора в среднем составляет 0,07 кг на одно домовладение в год. В то же время, по данным исследования путей утилизации бытового фармацевтического мусора (Bound и Voulvoulis, 2005), только 21,8% граждан сдают ненужные лекарства в рамках специальных программ сбора и утилизации пришедших в негодность медикаментов в Великобритании. Интерполяция этих данных, предполагающая равномерность распределения, позволяет допустить, что фактический объем накапливающегося лекарственного мусора может составлять около 0,3 кг на одно домовладение в год, что вполне логично, если рассматривать это явление с позиции личного жизненного опыта. Примем подобный расчет за основу и для других развитых стран. Тогда можно предположить, что объем накапливающегося бытового фармацевтического мусора в США может составлять более 35 000 тонн в год (Donn, 2010 [13]) (117,2 млн. домовладений в 2010 г.), а в государствах Евросоюза, располагавших 208,3 млн. домовладений в 2009 г., более 62 000 тонн бытовых фармацевтических отходов в год.
В уже упомянутом исследовании (Bound и Voulvoulis, 2005) приводятся сведения о том, что в Великобритании 63,2% респондентов выбрасывают ненужные медикаменты в составе бытового мусора, а 21,8% респондентов смывают их в раковину или в туалет. Это согласуется с данными, приведенными в другой публикации (Kümmerer, 2004 [14]), свидетельствующими о том, что 25% жителей Германии и 33% жителей Австрии смывают ненужные лекарства в канализацию. Таким образом, в окружающую среду ежегодно дополнительно попадают еще тысячи тонн остатков ЛС.
Частный случай, связанный с утилизацией фармацевтического мусора, описывается в исследовании, проведенном на основании отчетов коронеров США и опубликованном Ruhoy и Daughton в 2007 г. Авторы сообщают, что 92% найденных на месте смерти лекарств были смыты в канализацию, 7% помещены в бытовой мусор и только 1% лекарств был уничтожен сжиганием в соответствии с правилами (Ruhoy, 2007 [15]). Экстраполяция данных, проведенная авторами, позволила предположить, что ежегодно около 18 тонн чистых фармацевтических субстанций попадают в канализационные сети США только вследствие действий коронеров.
Физиологические выделения животных представляют собой еще один важнейший источник неуправляемого попадания ЛС в окружающую среду. Так, в исследовании, проведенном в 2000 г. (Mellon, 2001 [16]), было показано, что в США около 10 000 тонн антибиотиков (22,4 млн. фунтов) применялись ежегодно у крупного рогатого скота, свиней и птицы в качестве добавки к питанию. С тех пор, вследствие государственного регулирования, в США количество используемых антибиотиков в качестве пищевых добавок для сельскохозяйственных животных значительно уменьшилось, а в Евросоюзе использование антибиотиков, стимулирующих рост скота, запрещено полностью. Это снизило масштаб проблемы, но не исключило ее полностью.
Присутствие ЛС в окружающей среде
Упрощенно жизненный цикл ЛС после их предназначенного (медицинского или ветеринарного) использования представлен на рисунке 1.
Первично основная масса ЛС, которые впоследствии загрязняют окружающую среду, попадает в хозяйственно-бытовые сточные воды в результате физиологической экскреции и (или) смыва в канализацию ненужных ЛС. Особое место занимает хозяйственно-бытовая канализация стационарных медицинских организаций и организаций социального обеспечения, в которых объем, частота использования и перечень используемых ЛС в расчете на одного человека значительно превышают аналогичные показатели в частных домовладениях, а правила утилизации лекарств, утвержденные для медицинских учреждений, чаще всего нарушаются. В обзоре источников поступления ЛС в канализационные стоки в штате Вашингтон было отмечено, что примерно 65% лекарств поступает из домовладений, а 35% из различных медицинских учреждений (Oliver, 2003 [17]).
По мере перемещения по канализационным сетям к очистным сооружениям концентрация присутствующих ЛС может незначительно изменяться вследствие биологической, химической или физико-химической деградации веществ. В зависимости от принципа и качества организации канализования, в результате протечек и инфильтрации в почву может попадать определенное количество ЛС (Gomes, 2003 [18]).
Очистка сточных вод оказывает наибольшее влияние на показатели дальнейшего присутствия лекарств в окружающей среде. Различные методы очистки обладают разной эффективностью в отношении удаления ЛС в целом и отдельных наименований ЛС в частности. Сгущенные иловые отложения, остающиеся после очистки хозяйственно-бытовых сточных вод, часто используются в сельском хозяйстве в качестве удобрений, открывая путь проникновения в почву остаткам ЛС, абсорбированных илом. Так, по данным Департамента окружающей среды, продовольствия и сельского хозяйства (Departmentfor Environment, Foodand RuralAffairs – DEFRA) Великобритании, в 2005 г. из 1,369,000 тонн канализационного ила, произведенного очистными сооружениями Англии и Уэльса, 72,7% было использовано в качестве удобрений (DEFRA, 2006 [19]).
Очищенные стоки сливаются в поверхностные воды и приносят с собой остатки ЛС, не удаленных системой очистки и процессами естественной деградации фармацевтических субстанций. Так, в ходе обследования 139 проб, взятых из поверхностных вод в 30 штатах США (Barber, 2006 [20]), было подтверждено наличие остатков антибиотиков, антигипертензивных средств, статинов, антидепрессантов, анальгетиков, стероидов, кофеина и половых гормонов в 80% исследуемых водных источников. Поверхностные воды несут ЛС к морским берегам и пополняют водоносные слои грунтовых вод.
Почва, удобренная канализационным илом или навозом сельскохозяйственных животных, к которым применялись ЛС, либо взаимодействующая с поверхностными пресными водами, содержащими остатки ЛС, или фармацевтическим мусором, является средой, по которой фармацевтические субстанции инфильтруются в грунтовые воды (Langdon, 2010 [21]. Способность веществ к инфильтрации определяется их физико-химическими свойствами (Chefetz, 2008 [22]).
Грунтовые и поверхностные пресные воды являются источниками питьевой воды. Несмотря на качественную очистку природных вод, осуществляемую в развитых странах мира, остатки ЛС в определяемых количествах поступают в водопроводную сеть и далее вновь употребляются людьми уже в составе питьевой воды. Так, в марте 2008 г. агентство Associated Press представило общественности информацию, свидетельствующую о том, что остатки ЛС, включая антибиотики, противосудорожные и психотропные вещества, были найдены в питьевой воде 24 основных городских территорий США, в которых проживают более 41 млн. человек (Donn, 2008 [23]).
Со времени начала активных исследований в области экологической токсикологии ЛС в конце 90-х годов ХХ века до настоящего времени в разных странах мира были взяты десятки тысяч проб воды с целью изучения присутствия остатков лекарств в окружающей среде. В итоговом отчете проекта KNAPPE , который выполнялся в соответствии с планом 6-й Рамочной программы Евросоюза в области развития технологий и инноваций, группой авторов были изучены и обобщены данные о 58 400 измерениях наличия 178 ЛС в различных водных средах в 22 странах мира (табл. 2 и 3) (Sadezky, 2008 [24]).
Здесь и далее в настоящей статье для обозначения категории вод, в которых могут присутствовать остатки ЛС, нами будут использоваться следующие сокращения: СВ1 – сточные воды до очистки, СВ2 – сточные воды после очистки, ПовВ – поверхностные воды, БИ – береговой инфильтрат, ГрВ – грунтовые воды, ПитВ – питьевая вода, МВ – морские воды.
Далее в таблице 3 нами приводятся экспериментальные данные об обнаруженном разными исследователями содержании ЛС в разнообразных водных средах. Несмотря на высокий авторитет авторов обзора, большинство данных было сверено нами с другими источниками. И в тех случаях, когда абсолютные максимальные значения концентраций ЛС превышали соответствующие показатели, приведенные в цитируемом труде, в таблицу 3 включались обновленные данные. Кроме того, таблица дополнена нами сведениями о концентрациях гормонов и цефалоспориновых антибиотиков, которые не содержались в первоисточнике. Все дополняющие или изменяющие материалы обзора данные сопровождаются ссылками на соответствующие литературные источники.
Во внимание нами принимались только информация, касающаяся неизмененных ЛС (без учета метаболитов), которые используются в медицинской или ветеринарной практике в Российской Федерации. Международные непатентованные наименования ЛС изложены нами в алфавитном порядке русского языка. Приведенные концентрации включают в себя минимальные средние и максимальные абсолютные значения с указанием страны, в которой были проведены исследования. Последовательность изложения в таблице для каждого наименования ЛС соответствует примерной последовательности поступления ЛС в природные воды: неочищенные сточные воды – очищенные сточные воды – поверхностные воды – береговой инфильтрат – подземные воды – питьевая вода. Дополнительно в таблице представлены сведения о содержании ЛС в прибрежных морских водах.
Как следует из таблицы 3, концентрации ЛС, содержащихся в природных водах, варьируют в широких пределах – от неопределяемых величин (отмеченных как 0) до максимального значения в размере 1,16 мг/л для сульфатиазола, определенного в неочищенных сточных водах в КНР.
Здесь необходимо подчеркнуть, что приведенные данные не могут однозначно характеризовать чистоту вод в той или иной стране. Очевидно, что проведенные анализы в большинстве случаев не носили постоянного во времени характера, образцы воды брались исследователями из разных источников, включающих как городские, так и сельские регионы, которые apriori не обладают равными условиями и технологиями канализования или очистки стоков. Далее на определимость ЛС оказывали влияние и другие важнейшие факторы, такие как общее население страны, доступность медицинской помощи, особенности применения различных ЛС в медицине разных государств, общее количество вод в исследуемом регионе, количество проведенных экспериментов (например, в Германии остатки ЛС определялись чаще всего потому, что среди прочих причин Федеральным институтом гидрологии ФРГ, расположенном в г. Кобленц, и другими германскими исследователями было проведено больше экспериментов, чем в какой-либо другой стране мира (табл. 2).
Заключение
В результате повышения доступности ЛС, общего развития систем здравоохранения, растет потребление лекарств в медицинских целях и, как следствие, увеличивается их содержание в окружающей среде. Этот процесс является малоуправляемым и обладает потенциальной опасностью для здоровья людей и других биологических организмов.
Загрязнение окружающей среды остатками ЛС носит глобальный характер и активно изучается в развитых странах мира. Однако в России данная проблема пока остается недостаточно изученной. Мы надеемся, что данная публикация привлечет внимание российских исследователей в сфере обращения ЛС, а обзор фактических концентраций некоторых ЛС, обнаруженных в водных средах различных стран, станет основанием для сравнительного анализа.
Полный список литературы и таблицу 3 вы можете запросить в редакции
Рисунки - в приложении
