С.В. ИЩЕНКО, ФГБОУ ВПО «Кубанский государственный университет», А.В. БЕСПАЛОВ, ФГБОУ ВПО «Кубанский государственный университет»,М.М. ГУБИН, ООО «Фирма «ВИПС-МЕД»
Оценка рынка рентгеноконтрастных веществ
Организация отечественного производства стратегически важных лекарственных средств, к которым относится, в частности, рентгеноконтрастный йодсодержащий препарат йогексол, является в настоящее время актуальной и серьезной задачей отечественной фармацевтической промышленности. Все лекарственные формы этого препарата под торговой маркой Омнипак ранее закупались исключительно по импорту, отечественные предприятия йогексол не выпускали. Необходимо отметить, что рентгеноконтрастные диагностические препараты являются одними из наиболее дорогостоящих ЛС в госпитальном секторе.
По данным IMS Health, общий объем рынка рентгеноконтрастных йодсодержащих веществ в 2013 г. оценивался в 2,866 млрд руб., или 508,446 тыс. упаковок. При этом продажи госпитального сектора в этот же период составили 2,803 млрд руб., или 489,074 тыс. упаковок. Динамика российского рынка продаж рентгеноконтрастных йодсодержащих веществ приведена в таблицах 1--4. За последние годы отмечалась устойчивая тенденция увеличения объема продаж этих препаратов, за исключением 2013 г., когда отмечалось небольшое снижение объема продаж к предыдущему году. Несмотря на это, общий объем рынка рентгеноконтрастных йодсодержащих веществ за 2010--2013 гг. увеличился в 1,26 раза по натуральным показателям (упаковки) и в 1,8 раза -- по стоимостным. За этот же период времени рынок госпитальных продаж увеличился в 1,36 раза по натуральным показателям (упаковки) и 1,87 раза – по стоимостным. При этом удельный вес препарата Омнипак в общем объеме продаж рентгеноконтрастных йодсодержащих веществ снизился с 17,68% в 2010 г. до 9,89% в 2013 г. по натуральным показателям и увеличился с 21,54% в 2010 г. до 23,02% в 2013 г. по стоимостным. Доля препарата Оптирей по натуральным показателям также снизилась с 12,42% в 2010 г. до 4,65% в 2013 г., а по стоимостным -- возросла с 14,48% в 2010 г. до 16,46% в 2013 г. По препарату Ультравист наблюдалась устойчивая тенденция увеличения доли как по натуральным с 9,19% в 2010 г. до 14,19% в 2013 г., так и по стоимостным показателям с 31,25% в 2010 г. до 33,76% в 2013 г.
Союз науки и производства
Федеральной целевой программой «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности до 2020 года» определены основные направления развития отрасли, важнейшим из которых является организация производства стратегически важных лекарственных средств на территории РФ, перечень которых утвержден распоряжением Правительства РФ от 06.07.2010 г. №1141-р. Первый конкурс на право заключения госконтрактов для проведения научно-исследовательских работ по разработке технологии и организации производства таких ЛС, организованный Министрерством промышленности и торговли РФ в 2011 г., выиграла фармкомпания ООО «Фирма «ВИПС-МЕД», которая предложила выполнить НИР по разработке технологии синтеза рентгеноконтрастного средства йогексол ФГБОУ ВПО «Кубанский государственный университет» (КубГУ).
Данный препарат является представителем неионных низко- или изоосмотичных трийодированных рентгеноконтрастных ЛС. В химическом отношении именно трийодированные соединения обладают наибольшей стабильностью в водных растворах при стерилизации. Их действие, как и других рентгеноконтрастных препаратов, основано на том, что при внутрисосудистом введении поток крови, содержащий контрастное вещество, становится непрозрачным для рентгеновского излучения, что обеспечивает визуализацию кровеносной системы органов, пока концентрация контрастного вещества не снизится до прекращения визуализации. Основное достоинство таких соединений – полная фармакологическая инертность при внутрисосудистом введении в большой концентрации, что отличает их от всех других фармацевтических препаратов и накладывает чрезвычайно жесткие требования к качеству субстанций. Согласно Европейской фармакопее к фармсубстанции йогексола предъявляются следующие основные требования:
• содержание действующего вещества 5-[N-(2,3-дигидроксипропил)ацетамидо-N,N-бис(2,3-дигидроксипропил)]-2,4,6-трийодизофталамида не менее 98,0% в пересчете на безводное вещество;
• инфракрасный спектр субстанции по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца йогексола;
• содержание воды не более 4%;
• содержание любой примеси не более 0,2%;
• содержание йодидов не более 10 ррт;
• содержание ионных соединений не более 0,01% в пересчете на хлорид натрия и др.
Образцы отечественного йогексола, синтезированные сотрудниками факультета химии и высоких технологий КубГУ (Краснодар), в полной мере соответствуют этим строгим требованиям.
Отечественная инновационная технология
Преимущество технологии, предложенной университетом, заключается в проведении полного химического синтеза из легкодоступных реактивов. Кроме того, процесс производства осуществляется на сырье, производимом исключительно в России, а сама технология адаптирована к крупномасштабному производству фармсубстанции йогексола. Для выпуска лекарственной формы йогексол в виде раствора для инъекций концентрацией 240 мг йода/мл, 300 мг йода/мл и 350 мг йода/мл фармацевтической фармкомпанией «ВИПС-МЕД» был организован производственный цех, полностью соответствующий требованиям международным требованиям GMP.
Технологическая схема производства препарата включает следующие основные стадии производства (рис. 1):
• подготовку воды очищенной и воды для инъекций;
• санитарную подготовку производства;
• подготовку сырья и материалов;
• подготовку флаконов, пробок, колпачков;
• приготовление раствора йогексол;
• наполнение и укупорку флаконов;
• первичный контроль раствора во флаконах на механические включения;
• финишную стерилизацию флаконов;
• вторичный контроль флаконов с раствором на механические включения;
• упаковку, маркировку продукта и отправку на склад.
При отработке процесса приготовления раствора фармсубстанции определена оптимальная температура растворения всех компонентов – 34--36 0С при перемешивании со скоростью 180 об/мин. Для стерилизующей фильтрации весьма вязкого раствора йогексол использовались мембранные фильтры фирмы 3М (СОКО) с тонкостью фильтрации 0,2 мк, что позволило очистить конечный продукт от эндотоксинов и бактериальных загрязнений. Наполнение раствором йогексол стеклянных флаконов и их укупоривание производили на поршневом полуавтомате розлива ПРП, а стерилизацию флаконов с препаратом -- в автоматическом двудверном автоклаве Systec DX-150 2D. Полученная лекарственная форма раствора йогексол полностью соответствовала требованиям ГФ Xl к инъекционным лекарственным препаратам по основным требованиям стерильности, апирогенности, отсутствию механических включений. В июле 2013 г. получено регистрационное удостоверение на йогексол собственного производства, а растворы йогексол с содержанием йода 240, 300 и 350 мг йода/мл были внесены в список жизненно необходимых и важнейших ЛС.
В итоге…
Внедрение в производство инновационной технологии получения препарата йогексол, включенного в список ЖНВЛС, организация его выпуска в РФ позволят существенно снизить расходы на закупку рентгеноконтрастных веществ по импорту и, таким образом, решить проблему импортозамещения в этом сегменте рынка ЛС.
Литература:
1. Приказ «Об утверждении стратегии развития фармацевтической промышленности на период до 2020 года». Министерство промышленности и торговли Российской Федерации. М., 2009 г. www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/12073234/.
2. Распоряжение правительства Российской Федерации от 06 июля 2010 года №1141-р «Перечень стратегически важных лекарственных средств, производство которых должно быть обеспечено на территории Российской Федерации». www.rg.ru/2010/07/13/perechen-dok.html.
3. ФЦП: Минпромторг объявил первых разработчиков и производителей жизненно важных лекарств. http://www.remedium.ru/news/detail.php?ID=46346.
4. AIPM -- Remedium Market Bulletin. 2011, 8: 10.
5.www.remedium.ru/upload/.../Uvarova_gosp_ris.doc.
6. Европейская фармакопея в 2 томах. Ремедиум. 2012, 7-е изд., йогексол субстанция-порошок методы контроля.
7. Ищенко С.В., Беспалов А.В., Губин М.М. Разработка технологии химического синтеза неионного контрастного средства йогексол. Разработка и регистрация лекарственных средств №2(7). 2014: 24-27.
8. Губин М.М. Разработка технологии производства рентгеноконтрастного препарата «йогексол». Фармация, 2013. 8: 33-36.
Оценка рынка рентгеноконтрастных веществ
Организация отечественного производства стратегически важных лекарственных средств, к которым относится, в частности, рентгеноконтрастный йодсодержащий препарат йогексол, является в настоящее время актуальной и серьезной задачей отечественной фармацевтической промышленности. Все лекарственные формы этого препарата под торговой маркой Омнипак ранее закупались исключительно по импорту, отечественные предприятия йогексол не выпускали. Необходимо отметить, что рентгеноконтрастные диагностические препараты являются одними из наиболее дорогостоящих ЛС в госпитальном секторе.
По данным IMS Health, общий объем рынка рентгеноконтрастных йодсодержащих веществ в 2013 г. оценивался в 2,866 млрд руб., или 508,446 тыс. упаковок. При этом продажи госпитального сектора в этот же период составили 2,803 млрд руб., или 489,074 тыс. упаковок. Динамика российского рынка продаж рентгеноконтрастных йодсодержащих веществ приведена в таблицах 1--4. За последние годы отмечалась устойчивая тенденция увеличения объема продаж этих препаратов, за исключением 2013 г., когда отмечалось небольшое снижение объема продаж к предыдущему году. Несмотря на это, общий объем рынка рентгеноконтрастных йодсодержащих веществ за 2010--2013 гг. увеличился в 1,26 раза по натуральным показателям (упаковки) и в 1,8 раза -- по стоимостным. За этот же период времени рынок госпитальных продаж увеличился в 1,36 раза по натуральным показателям (упаковки) и 1,87 раза – по стоимостным. При этом удельный вес препарата Омнипак в общем объеме продаж рентгеноконтрастных йодсодержащих веществ снизился с 17,68% в 2010 г. до 9,89% в 2013 г. по натуральным показателям и увеличился с 21,54% в 2010 г. до 23,02% в 2013 г. по стоимостным. Доля препарата Оптирей по натуральным показателям также снизилась с 12,42% в 2010 г. до 4,65% в 2013 г., а по стоимостным -- возросла с 14,48% в 2010 г. до 16,46% в 2013 г. По препарату Ультравист наблюдалась устойчивая тенденция увеличения доли как по натуральным с 9,19% в 2010 г. до 14,19% в 2013 г., так и по стоимостным показателям с 31,25% в 2010 г. до 33,76% в 2013 г.
Союз науки и производства
Федеральной целевой программой «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности до 2020 года» определены основные направления развития отрасли, важнейшим из которых является организация производства стратегически важных лекарственных средств на территории РФ, перечень которых утвержден распоряжением Правительства РФ от 06.07.2010 г. №1141-р. Первый конкурс на право заключения госконтрактов для проведения научно-исследовательских работ по разработке технологии и организации производства таких ЛС, организованный Министрерством промышленности и торговли РФ в 2011 г., выиграла фармкомпания ООО «Фирма «ВИПС-МЕД», которая предложила выполнить НИР по разработке технологии синтеза рентгеноконтрастного средства йогексол ФГБОУ ВПО «Кубанский государственный университет» (КубГУ).
Данный препарат является представителем неионных низко- или изоосмотичных трийодированных рентгеноконтрастных ЛС. В химическом отношении именно трийодированные соединения обладают наибольшей стабильностью в водных растворах при стерилизации. Их действие, как и других рентгеноконтрастных препаратов, основано на том, что при внутрисосудистом введении поток крови, содержащий контрастное вещество, становится непрозрачным для рентгеновского излучения, что обеспечивает визуализацию кровеносной системы органов, пока концентрация контрастного вещества не снизится до прекращения визуализации. Основное достоинство таких соединений – полная фармакологическая инертность при внутрисосудистом введении в большой концентрации, что отличает их от всех других фармацевтических препаратов и накладывает чрезвычайно жесткие требования к качеству субстанций. Согласно Европейской фармакопее к фармсубстанции йогексола предъявляются следующие основные требования:
• содержание действующего вещества 5-[N-(2,3-дигидроксипропил)ацетамидо-N,N-бис(2,3-дигидроксипропил)]-2,4,6-трийодизофталамида не менее 98,0% в пересчете на безводное вещество;
• инфракрасный спектр субстанции по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца йогексола;
• содержание воды не более 4%;
• содержание любой примеси не более 0,2%;
• содержание йодидов не более 10 ррт;
• содержание ионных соединений не более 0,01% в пересчете на хлорид натрия и др.
Образцы отечественного йогексола, синтезированные сотрудниками факультета химии и высоких технологий КубГУ (Краснодар), в полной мере соответствуют этим строгим требованиям.
Отечественная инновационная технология
Преимущество технологии, предложенной университетом, заключается в проведении полного химического синтеза из легкодоступных реактивов. Кроме того, процесс производства осуществляется на сырье, производимом исключительно в России, а сама технология адаптирована к крупномасштабному производству фармсубстанции йогексола. Для выпуска лекарственной формы йогексол в виде раствора для инъекций концентрацией 240 мг йода/мл, 300 мг йода/мл и 350 мг йода/мл фармацевтической фармкомпанией «ВИПС-МЕД» был организован производственный цех, полностью соответствующий требованиям международным требованиям GMP.
Технологическая схема производства препарата включает следующие основные стадии производства (рис. 1):
• подготовку воды очищенной и воды для инъекций;
• санитарную подготовку производства;
• подготовку сырья и материалов;
• подготовку флаконов, пробок, колпачков;
• приготовление раствора йогексол;
• наполнение и укупорку флаконов;
• первичный контроль раствора во флаконах на механические включения;
• финишную стерилизацию флаконов;
• вторичный контроль флаконов с раствором на механические включения;
• упаковку, маркировку продукта и отправку на склад.
При отработке процесса приготовления раствора фармсубстанции определена оптимальная температура растворения всех компонентов – 34--36 0С при перемешивании со скоростью 180 об/мин. Для стерилизующей фильтрации весьма вязкого раствора йогексол использовались мембранные фильтры фирмы 3М (СОКО) с тонкостью фильтрации 0,2 мк, что позволило очистить конечный продукт от эндотоксинов и бактериальных загрязнений. Наполнение раствором йогексол стеклянных флаконов и их укупоривание производили на поршневом полуавтомате розлива ПРП, а стерилизацию флаконов с препаратом -- в автоматическом двудверном автоклаве Systec DX-150 2D. Полученная лекарственная форма раствора йогексол полностью соответствовала требованиям ГФ Xl к инъекционным лекарственным препаратам по основным требованиям стерильности, апирогенности, отсутствию механических включений. В июле 2013 г. получено регистрационное удостоверение на йогексол собственного производства, а растворы йогексол с содержанием йода 240, 300 и 350 мг йода/мл были внесены в список жизненно необходимых и важнейших ЛС.
В итоге…
Внедрение в производство инновационной технологии получения препарата йогексол, включенного в список ЖНВЛС, организация его выпуска в РФ позволят существенно снизить расходы на закупку рентгеноконтрастных веществ по импорту и, таким образом, решить проблему импортозамещения в этом сегменте рынка ЛС.
Литература:
1. Приказ «Об утверждении стратегии развития фармацевтической промышленности на период до 2020 года». Министерство промышленности и торговли Российской Федерации. М., 2009 г. www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/12073234/.
2. Распоряжение правительства Российской Федерации от 06 июля 2010 года №1141-р «Перечень стратегически важных лекарственных средств, производство которых должно быть обеспечено на территории Российской Федерации». www.rg.ru/2010/07/13/perechen-dok.html.
3. ФЦП: Минпромторг объявил первых разработчиков и производителей жизненно важных лекарств. http://www.remedium.ru/news/detail.php?ID=46346.
4. AIPM -- Remedium Market Bulletin. 2011, 8: 10.
5.www.remedium.ru/upload/.../Uvarova_gosp_ris.doc.
6. Европейская фармакопея в 2 томах. Ремедиум. 2012, 7-е изд., йогексол субстанция-порошок методы контроля.
7. Ищенко С.В., Беспалов А.В., Губин М.М. Разработка технологии химического синтеза неионного контрастного средства йогексол. Разработка и регистрация лекарственных средств №2(7). 2014: 24-27.
8. Губин М.М. Разработка технологии производства рентгеноконтрастного препарата «йогексол». Фармация, 2013. 8: 33-36.
