ЗГТ имеет более чем 70-летний опыт клинического применения, а первые клинические исследования в этой области проведены более века назад. Эстрогены в клинической практике используют с начала XX в., когда врачи применяли экстракты яичников для лечения дисменореи, аменореи, и с 1920-х гг. – для лечения симптомов менопаузы. В начале 1990-х гг. в нескольких крупных исследованиях продемонстрировано, что ЗГТ (как монотерапия эстрогенами у женщин после гистерэктомии, так и комбинированная ЗГТ), способствует снижению риска остеопоротических переломов и ишемической болезни сердца (ИБС). Причем большинство исследователей полагали, что полезные свойства ЗГТ значительно перевешивали незначительный возможный риск развития РМЖ. В результате с середины 1990-х гг. ЗГТ назначалась во всем мире как для лечения климактерического синдрома, так и для профилактики хронических заболеваний (прежде всего ИБС и остеопороза).
В климактерии выделяют следующие фазы:
1. Фаза менопаузального перехода - от 40–45 лет до менопаузы (около 8–10 лет).
2. Менопауза – последняя самостоятельная менструация и отсутствие менструаций в течение 12 месяцев.
3. Постменопауза - период после менопаузы.
Перименопауза – период непосредственно перед менопаузой, характеризующийся эндокринными, биологическими и клиническими проявлениями и продолжающийся в течение 2 лет после последней самостоятельной менструации. В 75–80% случаев на фоне возрастного снижения и «выключения» функции яичников в климактерии могут наблюдаться симптомы дефицита женских половых гормонов.
Классификация климактерических расстройств
I группа – ранние симптомы:
- вазомоторные – приливы жара, ознобы, повышенная потливость, головные боли, гипотония или гипертензия, учащенное сердцебиение;
- эмоционально-вегетативные – раздражительность, сонливость, слабость, беспокойство, депрессия, забывчивость, невнимательность, снижение либидо.
II группа – средневременные:
- урогенитальные – сухость во влагалище, боль при половом сношении, зуд и жжение, уретральный синдром, цисталгия, недержание мочи;
- кожа и ее придатки – сухость, ломкость ногтей, появление морщин, сухость и выпадение волос;
- сексуальная дисфункция.
III группа – поздние обменные нарушения:
- сердечно-сосудистые заболевания (атеросклероз);
- постменопаузальный остеопороз, остеоартриты;
- болезнь Альцгеймера.
Для фармакологической коррекции симптомов эстроген-дефицита назначают препараты женских половых гормонов или заместительную гормонотерапию (ЗГТ). Цель гормонотерапии в климактерии состоит не в восстановлении физиологических уровней эстрадиола (Е2), характерных для молодых женщин, а в профилактике и терапии климактерических симптомов. Для коррекции эстроген-дефицитных состояний, обусловленных возрастным или хирургическим «выключением» яичников, а также аменорей препараты, содержащие эстрогены, применяют с 40-х гг. прошлого века. Существуют разные точки зрения о показаниях и противопоказаниях к ЗГТ.
Цель гормонотерапии в климактерии состоит не в восстановлении физиологических уровней эстрадиола (Е2), характерных для молодых женщин, а в профилактике и терапии климактерических симптомов.
Некоторые полагают, что возрастное «выключение» яичников является закономерным физиологическим явлением, поэтому не стоит вмешиваться в естественный биологический процесс. Но при этом возникает вопрос, что делать, если это естественное явление сопровождается патологическими симптомами?
Безусловно, можно назначить симптоматическое лечение. Но если симптомов много, то и лекарственных препаратов тоже требуется немало, что приводит к полипрагмазии. Однако множество симптомов можно корригировать одним препаратом для ЗГТ, оказывающим множественные эффекты. Помимо этого, ЗГТ является патогенетической терапией.
В настоящее время бурное развитие генетики, молекулярной биологии, а также изучение локализации эстрогеновых рецепторов позволило рассмотреть влияние половых гормонов на генитальные и экстрагенитальные органы и системы с новых позиций, понять многоликость клинических проявлений эстроген-дефицитных состояний и обосновать их дифференцированную коррекцию.
Эстрогены как компонент ЗГТ
Первоначально эстрогены считали репродуктивными гормонами, но в настоящее время их также рассматривают как гормоны, оказывающие воздействия и на нерепродуктивные органы и ткани. Половые стероиды оказывают биологическое влияние через свои «представительства» - специфические рецепторы. Эстрадиол-17? является наиболее важным эстрогеном, синтезируемым в организме человека. Его основная роль – участие в репродукции, но он также воздействует на весь организм и участвует во многих обменных процессах. Е2 синтезируется в растущих фолликулах яичников; желтом теле, плаценте, надпочечниках, печени, эндометрии, мозге и жировой ткани.
Биологическое влияние эстрогенов:
- репродуктивные эффекты – пролиферация матки, утолщение слизистой оболочки влагалища, регуляция менструального цикла, стимуляция и поддержка беременности, рост протоков в молочной железе;
- сосудистая система – стимуляция синтеза оксида азота (NO), простациклина, торможение кальциевых каналов;
- рост и развитие костно-мышечной системы; типично женское распределение жировой ткани;
- функция кожи и суставных хрящей, снижение секреции сальных желез;
- гемостаз и тромболизис посредством действия на синтез некоторых специфических факторов;
- функция мозга в зависимости от пола, поведенческие и познавательные функции;
- положительное влияние на иммунную систему;
- повышение синтеза глобулина, связывающего половые стероиды, транскортина, тироксинсвязывающего глобулина;
- задержка воды и натрия.
Прогестагены как компонент ЗГТ
К прогестагенам относятся прогестерон, синтезируемый яичниками и плацентой, и синтетические прогестеронподобные стероиды, или прогестины (прогестагены). Основное действие прогестерона и прогестинов – секреторная трансформация эндометрия. Также они способствуют профилактике гиперплазии эндометрия.
Биологические эффекты прогестерона
- секреторная трансформация эндометрия для обеспечения нидации оплодотворенной яйцеклетки;
- антиандрогенный эффект посредством блокады превращения тестостерона в дигидротестостерон;
- поддержка беременности благодаря антиэстрогенному влиянию, предупреждая сокращение миометрия;
- торможение минералокортикоидных эффектов, предупреждение задержки натрия, диуретический эффект.
В фазе менопаузального перехода прогестагены добавляют в циклическом режиме во вторую фазу менструального цикла. В постменопаузе при интактной матке и низких уровнях Е2 прогестины добавляют в непрерывном режиме, что позволяет уменьшить или исключить менструальноподобную реакцию.
Цель ЗГТ в климактерии – частично восполнить сниженную функцию яичников при дефиците половых гормонов, используя минимально-оптимальные дозы гормональных препаратов, которые реально улучшат общее состояние больных, обеспечат профилактику поздних обменных нарушений и не будут сопровождаться побочными эффектами.
Основные принципы ЗГТ
I – типы эстрогенов. Показано использование для ЗГТ в климактерии лишь «натуральных» эстрогенов и их аналогов;
II – дозы эстрогенов низкие, соответствующие уровню в крови молодых женщин в ранней фазе пролиферации;
III – сочетание эстрогенов с прогестагенами позволяет защищать эндометрий от гиперпластических процессов при интактной матке;
IV – женщинам с удаленной маткой (после гистерэктомии) показана монотерапия эстрогенами прерывистыми курсами или в непрерывном режиме. Если показанием к гистерэктомии был эндометриоз, необходимо использовать комбинацию эстрогенов с прогестагенами или с андрогенами;
V - необходимо предоставлять женщинам соответствующую новую объективную информацию, которая позволила бы им принять информированное решение в пользу ЗГТ.
Всех женщин необходимо проинформировать о положительном влиянии ЗГТ на ранние климактерические симптомы, о профилактике остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний, а также о противопоказаниях и побочных эффектах ЗГТ.
Для того чтобы обеспечить оптимальный клинический эффект с минимальными побочными реакциями, крайне важно определить наиболее приемлемые оптимальные дозы, типы и пути введения гормональных препаратов.
Для того чтобы обеспечить оптимальный клинический эффект с минимальными побочными реакциями, крайне важно определить наиболее приемлемые оптимальные дозы, типы и пути введения гормональных препаратов.
Показания для раннего назначения ЗГТ:
- преждевременная и ранняя менопауза (возраст от 38 до 45 лет);
- ранние симптомы климактерического синдрома в период менопаузального перехода;
- искусственная менопауза (хирургическая, после рентгено- и радиотерапии);
- урогенитальные расстройства;
- наличие факторов риска развития остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний, старческой деменции с учетом данных анамнеза.
В период менопаузального перехода (после 45 лет) основными показаниями для назначения ЗГТ чаще всего являются ранние типичные проявления климактерического синдрома, реже – урогенитальные симптомы. В постменопаузе принято выделять кратковременные и долговременные показания.
Кратковременные показания
Наличие симптомов КС:
- нейровегетативные;
- косметические.
Улучшение наступает через 3–6 месяцев.
Долговременные показания
I. Профилактика остеопороза, ишемической болезни сердца, болезни Альцгеймера, депрессии.
II. Лечение урогенитальных и сексуальных расстройств.
III. Улучшение качества жизни.
Длительная ЗГТ (в течение 3–5 лет и более) оказывает не только лечебное, но и профилактическое воздействие.
Существуют следующие основные типы препаратов для ЗГТ:
- препараты, содержащие эстрогены (монотерапия);
- комбинация эстрогенов с прогестагенами в различных режимах (циклическом или непрерывном).
Монотерапия эстрогенами
Синтетические и так называемые натуральные эстрогены относятся к основным типам эстрогенов. В климактерии предпочтение следует отдавать натуральным низкодозированным эстрогенам.
Натуральные эстрогены – препараты, которые по химической структуре идентичны эстрадиолу, синтезируемому в организме женщин.
Благодаря современным технологиям создан синтетический эстрадиол, по химической структуре идентичный натуральному. В настоящее время в клинической практике используют препараты эстрадиола, содержащие эстрадиол-17? или эстрадиола валерат, который в печени превращается в эстрадиол (табл. 1).
Конъюгированные эквин-эстрогены
Конъюгированные эстрогены – так называемые натуральные эстрогены, получаемые из мочи жеребых кобыл. Их состав представлен 10 метаболитами. В США их применяют с 1941 г. В Европе для ЗГТ в основном используют препараты, содержащие эстрадиол-17? и эстрадиола валерат. Также применяют препараты конъюгированных эстрогенов, но не столь широко, как в США.
Наиболее распространенные клинические показания для терапии эстрогенами – это симптомы дефицита эстрогенов:
- приливы жара и повышенная потливость;
- дисфория, депрессия;
- диспареуния – боль при половом контакте;
- атрофический кольпит, уретрит, цистит;
- цисталгии, недержание мочи в постменопаузе;
- «сухой» конъюнктивит, стоматит, ларингит.
Также их назначают для профилактики остеопороза, сердечно-сосудистых заболеваний, деменции. Эстрогены вводят перорально и парентерально. Пероральные эстрогены отличаются простотой и удобством применения. Парентеральный путь используют для того, чтобы быстро и без потерь доставить лекарственные вещества во внутренние среды организма или непосредственно в патологический очаг, избегая первичного прохождения через печень. Эстрогены, обладающие липофильностью, могут проникать через кожу, всасываться в кровь и оказывать системное воздействие, не оказывая влияния на синтез факторов коагуляции.
Показания для парентерального введения эстрогенов для ЗГТ:
- нечувствительность к пероральной ЗГТ;
- расстройства коагуляции, высокий риск развития венозного тромбоза;
- гипертензия – выше 170/100 мм рт.ст.;
- мигренозные головные боли;
- заболевания печени, поджелудочной железы, нарушенная всасываемость в желудочно-кишечном тракте;
- повышенный риск образования камней в желчных путях;
- гипертриглицеридемия до и на фоне приема пероральных эстрогенов;
- гиперинсулинемия; необходимость снижения инсулинорезистентности и улучшения толерантности к глюкозе;
- курение.
Вагинальное применение эстрогенов
Эстрогены вагинально применяют в виде таблеток, мазей, свечей и колец. В России при урогенитальных расстройствах вагинально применяют препарат эстриола – Овестин, обладающий кольпотропным эффектом. Поскольку препарат оказывает слабое пролиферативное влияние на эндометрий, при его применении не требуется дополнительно назначать прогестагены.
Режимы заместительной гормонотерапии
Существует следующие основные режимы приема ЗГТ:
I - монотерапия эстрогенами или прогестагенами;
II - комбинированная терапия (эстрогены с прогестагенами) в циклическом режиме;
III – монофазная комбинированная терапия (эстрогены с прогестагенами) в непрерывном режиме.
I. Монотерапия.
Для проведения монотерапии эстрогенами используют следующие препараты: Прогинова, Эстрофем, Климара, Дивигель, Эстрожель, Овестин (прерывистые курсы или непрерывный режим).
Для монотерапии прогестагенами используют Дюфастон, Утрожестан, низкие дозы производных 19-нортестостерона.
II. Комбинированная терапия в циклическом режиме (табл. 2).
- Двухфазные препараты - прерывистый циклический режим (Дивина, Климен, Климонорм, Циклопрогинова).
- Двухфазные препараты - непрерывный режим (Фемостон).
III. Монофазная комбинированная терапия в непрерывном режиме.
Эстрогены с прогестагенами, низкодозированные (Фемостон 1/5, Анжелик), а также тиболон, который в организме метаболизируется в эстроген, гестаген и андроген.
Обследование перед назначением ЗГТ
При изучении анамнеза особое внимание следует обратить на онкологические заболевания, реакцию на комбинированные гормональные контрацептивы, тромбоэмболии, заболевания печени и др.
Необходимо провести следующие обследования:
- гинекологическое исследование с онкоцитологией;
- пальпацию молочных желез и маммографию;
- УЗИ половых органов с обязательной оценкой толщины эндометрия;
- определение уровня глюкозы, ТТГ;
- измерение АД.
По показаниям проводят дополнительные обследования:
- определение Е2, ФСГ в сыворотке крови;
- ЭКГ, липидограмму;
- консультацию невропатолога, кардиолога, терапевта, уролога, эндокринолога;
- костную денситометрию (DEXA).
В постменопаузе при толщине эндометрия:
- до 5 мм - ЗГТ не противопоказана;
- до 7 мм - можно назначить прогестагены в течение 12–14 дней (Дюфастон – 20 мг/сут, Утрожестан – 200 мг/сут вагинально) и провести повторное УЗИ на 5-й день менструальноподобной реакции;
- более 7 мм - показаны гистероскопия и диагностическое выскабливание матки.
После назначения ЗГТ, особенно в первые 3 месяца, рекомендуется вести индивидуальный «менструальный» календарь и регистрировать в нем менструальноподобные реакции и возможные кровянистые выделения из матки, а также побочные реакции.
Противопоказаниями для ЗГТ являются:
- кровотечение из половых путей неясного генеза;
- острый гепатит;
- нелеченые опухоли половых органов и молочных желез;
- рак молочной железы и эндометрия;
- острая тромбоэмболия;
- острый тромбоз глубоких вен;
- кожная порфирия;
- аллергия к ингредиентам ЗГТ.
Отдельно следует выделить противопоказания к некоторым половым гормонам:
- для эстрогенов:
- рак молочной железы ЭР+, рак эндометрия (в анамнезе);
- тяжелая дисфункция печени;
- порфирия;
- для гестагенов: менингиома.
Относительные противопоказания для ЗГТ
- миома матки, эндометриоз;
- рак яичников (в анамнезе);
- венозный тромбоз и эмболия (в анамнезе);
- мигрень;
- желчно-каменная болезнь;
- семейная гипертриглицеридемия;
- эпилепсия.
Индивидуализация ЗГТ
Индивидуализация ЗГТ – это дифференцированный подбор ЗГТ с учетом состояния здоровья женщины и сопутствующих заболеваний, а также режима ЗГТ (типа, дозы, пути введения и побочных эффектов).
Индивидуализация ЗГТ включает следующие основные факторы:
- возраст женщины и продолжительность постменопаузы (после 65-летнего возраста либо через 9–10 лет постменопаузы начинать ЗГТ нецелесообразно);
- особенности менструального цикла в репродуктивном периоде (олиго- или аменорея, ановуляция, мено-, метроррагии) и тип гормональной коррекции. Периоды длительной аменореи могут способствовать остеопении и изменению липидного спектра крови; периоды мено- и метроррагий чаще бывают при гиперпластических процессах в эндо- и миометрии, поэтому при назначении ЗГТ в перименопаузе по поводу КС необходимо решить вопрос о целесообразности назначения Фемостона 1/10 вместо Фемостона 2/10 или Климонорм;
- фаза климактерия; в период менопаузального перехода при выраженном ухудшении состояния во вторую фазу цикла целесообразнее начать лечение с назначения прогестагенов во вторую фазу цикла (Дюфастон или Утрожестан) или Фемостона 1/10 или низкодозированных КОК. При выраженных проявлениях КС и пролонгированных циклах в перименопаузе предпочтение отдается двухфазной ЗГТ в циклическом режиме; в постменопаузе назначается комбинированная монофазная ЗГТ;
- возраст наступления менопаузы (преждевременная, ранняя, поздняя). При преждевременной и ранней менопаузе целесообразно раннее назначение циклической ЗГТ с профилактической целью. При преждевременной менопаузе (до 40 лет) можно обсудить вопрос о целесообразности применения КОК (Клайра) не только с контрацептивной, но и с лечебно-диагностической, а также психологической целью, т.к. женщинам моложе 40 лет комфортнее принимать таблетки для контрацепции, чем для ЗГТ в климактерии;
- при преобладании в клинической картине остеопороза, сексуальной дисфункции показаны комбинированные препараты с гестагеном – производным 19-норстероидов, а при преобладании симптомов со стороны сердечно-сосудистой системы и метаболическом синдроме – препараты с гестагенами – производными прогестерона или прогестерон;
- естественная или хирургическая менопауза с учетом наличия или отсутствия матки и яичников; при отсутствии матки (гистерэктомия) назначают монотерапию эстрогенами прерывистыми курсами или в непрерывном режиме; после гистерэктомии по поводу генитального эндометриоза предпочтительнее назначить монофазную комбинированную терапию с целью исключения стимуляции возможных эндометриоидных гетеротопий монотерапией эстрогенами;
- ориентация постменопаузальной женщины и мотивация принимать циклическую или непрерывную комбинированную ЗГТ.
При слабости, гипотонии, астенизации, болях в костях и суставах, остеопорозе, снижении libido и других симптомах андроген-дефицита предпочтение следует отдать Ливиалу или двухфазным препаратам с гестагенным компонентом – производным 19-нортестостерона (Климонорм, Циклопрогинова), а также препарату Дивина, т.к. МПА оказывает слабое андрогенное действие.
При урогенитальных расстройствах в перименопаузе предпочтительнее провести местную (вагинальную) монотерапию эстриолом (Овестином) без добавления прогестагенов. При сочетании урогенитальных расстройств с системными обменными нарушениями (остеопорозом, атеросклерозом) можно сочетать местную и системную терапию (двух- или трехфазную).
Помимо улучшения общего состояния, циклическая ЗГТ, назначаемая в перименопаузе, способствует регуляции менструального «цикла», а также профилактике гиперпластических процессов в эндометрии, что обусловлено циклическим добавлением прогестагенов.
Помимо улучшения общего состояния, циклическая ЗГТ, назначаемая в перименопаузе, способствует регуляции менструального «цикла», а также профилактике гиперпластических процессов в эндометрии, что обусловлено циклическим добавлением прогестагенов.
Очень важно информировать пациентку о том, что при проведении ЗГТ двухфазными препаратами в 85–90% случаев наблюдается менструальноподобная реакция. Женщина должна знать, что препараты для ЗГТ не обладают контрацептивным эффектом. Если пациентке назначен Фемостон, то ее следует проинформировать о том, что этот препарат необходимо принимать в непрерывном режиме в отличие от других (Дивина, Климен, Климонорм), принимаемых прерывистыми курсами с 7-дневным перерывом.
В заключение следует подчеркнуть, что для получения максимального профилактического и терапевтического эффекта оптимально назначать ЗГТ в фазе менопаузального перехода и/или в первые 3–5 лет (до 8–10 лет) постменопаузы. Это время рассматривается как «окно терапевтического воздействия», т.к. более позднее назначение ЗГТ малоэффективно в связи с развившимися дегенеративными изменениями в сердечно-сосудистой и костной системах и ЦНС.
Раннее назначение ЗГТ способствует снижению сердечно-сосудистых заболеваний на 35% (1), остеопороза и переломов – на 27% (2), мочеполовых расстройств – на 90%. Один из главных результатов метаанализа 23 исследований с участием 39 049 пациенток свидетельствует о статистически значимом снижении смертности на 30% (3). Комбинированную ЗГТ можно применять в течение 5–7 лет, а монотерапию эстрогенами – до 10 лет и более. При этом необходимо ежегодно проводить исследования, назначаемые перед применением ЗГТ.
Литература
1. Медицина климактерия / под ред. В.П.Сметник. – Ярославль: Литера, 2006. – С. 88–165.
2. Lobo R.A. Treatment of the postmenopausal women/ basic and clinical aspects (III ed., 2007. – 1200p.).
3. Stefanik M.L., et al. JAMA 2006; 295:1647–57.
См. приложение
