Фармакологические свойства снотворного мака (Papaver somniferum), в первую очередь обезболивание и седация, были известны по меньшей мере с эпохи неолита. Таким образом, препараты этого растения являются одними из самых старых веществ, непрерывно используемых в медицинских целях.
Культивирование мака в Шумере началось не позднее 3400 года до н.э.
Растворы и отвары мака и его загустевшего сока (опия) использовали по широчайшему кругу показаний шумеры, вавилоняне, индийцы, древние египтяне, греки и римляне. Однако отдельные алкалоиды научились выделять из растения только современные европейцы, и произошло это в начале XIX века. Несколько десятилетий спустя начали получать полусинтетические, а затем и синтетические аналоги этих веществ.
Как это работает
Опиоидные рецепторы, на которые воздействуют растительные и синтетические опиоиды, имеются в центральной и периферической нервной системе, а также желудочно-кишечном тракте. В настоящее время известны 4 типа таких рецепторов, каждый из них имеет несколько подтипов, свойства которых по-прежнему остаются дискуссионным вопросом.
Первое дошедшее до нас описание свойств опия принадлежит греческому ученому Теофрасту, жившему в III веке до н.э.
- Mю-рецепторы – с ними связаны основные клинически значимые эффекты опиоидов, они же отвечают за формирование пристрастия и зависимости. Их возбуждение прямыми агонистами (морфином, метадоном, фентанилом, тримеперидином и т.п.) вызывает анальгезию, эйфорию, физическую зависимость, сужение зрачков (миоз), угнетение дыхания, ригидность скелетных мышц, снижение моторики и секреции желудочно-кишечного тракта, задержку мочи, а также тошноту и рвоту центрального происхождения.
- Дельта-рецепторы также отвечают за анальгезию и зависимость, кроме того, они производят определенный антидепрессивный эффект.
- Стимуляция каппа-рецепторов имеет обезболивающее и седативное действие, а также может сужать зрачок, однако способен вызывать дисфорию и оказывать психотомиметический эффект.
- «Неклассический» ноцицептиновый рецептор был открыт совсем недавно. Он принимает участие в регуляции аппетита, а также развитии тревожности, депрессии и толерантности к стимуляторам мю-рецепторов.
Пионером медицинского применения опия в Европе был знаменитый алхимик Парацельс. Приготовленная им стандартизированная спиртовая настойка опия – лауданум – оставалась основным опиоидным средством на протяжении нескольких сотен лет.
Лекарство или яд?
Уникальность опиоидов и как следствие их незаменимость в клинической практике связаны с тем, что они действуют непосредственно на систему восприятия боли (ноцицепции), практически не затрагивая остальные виды чувствительности. Опиоидные рецепторы блокируют болевые стимулы на всех уровнях: в периферических нервах, спинном и головном мозге.
При этом не только подавляется нейрофизиологический механизм передачи болевых импульсов, но и облегчается субъективная составляющая этого процесса – страдание и эмоциональная реакция на него. Опиоиды эффективны при любых видах боли: хроническая боль устраняется ими лучше, но повышенные дозы могут избавить и от сильной острой боли, например при почечной колике, травме или инфаркте миокарда.
Всего несколько стран с развитой медициной потребляют до 90% опиоидных анальгетиков, производимых мировой фармпромышленностью.
К опосредованным эффектам опиоидных препаратов можно отнести ортостатическую гипотонию из-за снижения тонуса сосудов, а также покраснение и зуд кожи, по крайней мере отчасти обусловленные выделением гистамина при стимуляции мю- и дельта-рецепторов. Подавление кашлевого рефлекса, напротив, вызывается прямым действием опиоидов на соответствующий центр мозга.
Однако у этих лекарств есть и обратная сторона: способность вызывать эйфорию, пристрастие и зависимость делает их одними из опаснейших наркотических веществ. По числу жертв и летальных исходов опиоидная наркомания уступает лишь алкоголю. Кроме того, она крайне плохо поддается лечению. В ряде стран Восточной Европы, включая Россию, использование нестерильных шприцев наркоманами является главной движущей силой эпидемии ВИЧ и вирусных гепатитов.
Пионером медицинского применения опия в Европе был знаменитый алхимик Парацельс. Приготовленная им стандартизированная спиртовая настойка опия – лауданум – оставалась основным опиоидным средством на протяжении нескольких сотен лет.
Непосредственной причиной смерти от передозировки наркотических анальгетиков оказывается угнетение дыхательного центра, которое вкупе с седацией и ригидностью дыхательной мускулатуры приводит к остановке дыхания. Сама же передозировка в подавляющем большинстве случаев возникает из-за непредсказуемости состава «уличных» наркотиков, а также из-за их сочетанного применения с другими наркотическими веществами – в первую очередь с алкоголем.
Натуральные и синтетические
Существующие лекарства класса опиоидных анальгетиков по-разному действуют на определенные типы рецепторов, в силу чего различается и их клинический эффект. Дополнительная специфика их использования связана с различиями фармакокинетических характеристик.
«Классические» опиоиды – морфин и кодеин – сильные агонисты мю-рецепторов. Они также слабо стимулируют каппа-рецепторы, но в терапевтических дозах это взаимодействие незначимо. Эти препараты приходится вводить парентерально, поскольку они быстро разрушаются при прохождении через печень.
Особенность героина (диацетилморфина), синтезированного в конце XIX века, заключается в быстром проникновении через гематоэнцефалический барьер. В мозге он гидролизуется до моноацетилморфина и морфина, которые действуют на мю-рецепторы. Довольно быстро выяснилось, что столь стремительный эффект более интересен наркоманам, чем пациентам, и в 1950-х годах героин был исключен из большинства мировых фармакопей.
В 1804 году немецкий фармаколог Фридрих Сертюрнер выделил из опия его основной алкалоид (это был первый в истории случай выделения алкалоида из растительного экстракта в чистом виде). Новое вещество он назвал морфином в честь древнегреческого бога сновидений Морфея. Вскоре были открыты другие основные составляющие опия – кодеин, или метилморфин (Робике – в 1832 году), и ненаркотический спазмолитик папаверин (Мерк – в 1848 году). С изобретением инъекционной иглы в 1857 году растворы чистых алкалоидов стали быстро вытеснять препараты цельного опия.
Полусинтетические и синтетические аналоги опиатов первоначально создавались в связи с недостатком природного сырья. Так, метадон впервые синтезировали в 1937 году в нацистской Германии, испытывавшей перебои с поставками опия. Ряд полученных искусственным путем молекул обладает новыми, важными для врачей и фармацевтов свойствами. Например, фентанил и его производные действуют быстро и кратковременно, что ценно при оперативных вмешательствах, а леворфанол - длительно, что находит применение в терапии хронической боли; гидрокодон и оксикодон эффективны при приеме внутрь, что позволяет назначать их амбулаторно.
Обезболивание без зависимости
Можно ли создать эффективные обезболивающие препараты, лишенные нежелательных свойств морфина и его аналогов, в первую очередь способности вызывать эйфорию и наркозависимость? Долгое время поиск в этом направлении велся по пути создания ЛС, избирательно связывающихся с определенными опиоидными рецепторами либо стимулирующих одни их подвиды и угнетающих другие.
Так, например, налбуфин и буторфанол блокируют мю-рецепторы, не вызывая эйфории, и обеспечивают обезболивание стимуляцией каппа-рецепторов. Пентазоцин также является агонистом каппа-рецепторов, но не блокирует мю-рецепторы. Бупренорфин стимулирует мю-рецепторы лишь частично. Однако почти все эти препараты в настоящее время имеют ограниченное применение или не используются совсем из-за слабого действия и большого количества побочных эффектов.
Особняком стоят анальгетик трамадол и аналог его активного метаболита – тапентадол. Это высокоселективные, но очень слабые агонисты мю-рецепторов, однако их обезболивающее действие реализуется также за счет повышенного высвобождения серотонина и подавления обратного нейронального захвата норадреналина – процессов, влияющих на субъективное восприятие боли. В целом они значительно слабее морфина и обладают собственным «букетом» побочных реакций, но находят достаточно широкое применение в терапии хронического болевого синдрома.
Кроме того, в процессе поиска новых опиоидов были синтезированы такие препараты, как налоксон и налтрексон (мощные антагонисты опиоидных рецепторов, использующиеся в качестве антидотов при передозировке наркотических анальгетиков и при терапии алкогольной зависимости), лоперамид (синтетический аналог морфина, плохо проникающий в ЦНС, но крайне эффективный при диарее), декстраметорфан (практически не действует на опиоидные рецепторы, но хорошо подавляет кашлевой рефлекс) и т.д. В последнее время ученые активно ведут поиск селективных агонистов дельта-рецепторов в надежде на то, что они окажутся сильными анальгетиками с небольшими побочными эффектами.
Олег Лищук
